托特罗定联合清洁间歇导尿和夜间留置导尿治疗儿童神经源性逼尿肌过度活动疗效分析*

张 艳，文建国，张瑞莉，花朝阳，何翔飞，冯锦锦

托特罗定联合清洁间歇导尿和夜间留置导尿治疗儿童神经源性逼尿肌过度活动疗效分析*

张 艳，文建国#，张瑞莉，花朝阳，何翔飞，冯锦锦

儿童；神经源性逼尿肌过度活动；托特罗定；导尿；尿动力学检查

目的：评估托特罗定联合清洁间歇导尿(CIC)和夜间留置导尿(CDN)治疗儿童神经源性逼尿肌过度活动(NDO)临床疗效。方法选取(7.9±2.5)岁NDO患儿44例，按单盲、随机法分为观察组24例(托特罗定联合CIC和CDN治疗)和对照组20例(安慰剂联合CIC和CDN治疗)，疗程4周。服药前和治疗4周后分别行尿动力学检查和记录3 d排尿日记。结果共41例患儿完成4周治疗。观察组治疗后首次逼尿肌收缩时容量、膀胱安全容量、膀胱顺应性及每次导尿量较治疗前增大，24 h尿失禁次数减少(P<0.05)；对照组治疗后膀胱安全容量、膀胱顺应性较治疗前增大(P<0.05)；治疗后观察组首次逼尿肌收缩时容量、膀胱安全容量、膀胱顺应性、每次导尿量及24 h尿失禁次数的改善情况均好于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。结论托特罗定联合CIC和CDN治疗儿童NDO安全有效，可明显减少患儿尿失禁次数，改善患儿生活质量。

神经源性逼尿肌过度活动(neurogenic detrusor overactivity，NDO)是神经源性膀胱功能障碍患儿经常伴发的症状，常出现在患有脊髓损伤的儿童[1]。频繁的逼尿肌不自主收缩和膀胱低顺应性使膀胱内压力瞬间升高，引起尿失禁和上尿路积水，如果不治疗可引起上尿路功能损伤，最终导致肾功能衰竭。治疗的目的主要是通过降低逼尿肌压力保护肾功能和减少尿失禁次数，改善患儿生活质量[2]。近年来清洁间歇导尿(clean intermittent self-catheterization，CIC)和夜间留置导尿(catheterization during night，CDN)的推广很大程度上降低了NDO患儿膀胱内压力，有效保护了上尿路和肾功能[3-4]。然而这些患儿在接受导尿期间仍存在不同程度的尿频、尿失禁等，极大地影响患儿的生活质量。研究[5]表明抗胆碱药物托特罗定治疗小儿原发性膀胱过度活动症安全有效，然而托特罗定联合CIC和CDN治疗儿童NDO的报道较少。因此该研究采用单盲随机安慰剂对照试验，对托特罗定联合CIC和CDN治疗儿童NDO的疗效和安全性进行了如下研究。

1 对象与方法

1.1临床资料选取郑州大学第一附属医院小儿尿动力学中心和泌尿外科门诊NDO患儿44例，其中男19例，女25例，年龄5～16(7.9±2.5)岁，临床症状主要表现为尿频、尿失禁和排尿困难。患儿经磁共振和尿动力学检查诊断为神经源性逼尿肌无收缩和逼尿肌过度活动，其中先天性脊髓脊膜膨出22例，隐性脊柱裂8例，显性脊柱裂修补术后7例，外伤性脊髓损伤4例，骶骨发育不良3例。按单盲、随机法分为观察组(24例，托特罗定联合CIC和CDN)和对照组(20例，安慰剂联合CIC和CDN)，2组患儿年龄及尿动力参数差异无统计学意义。排除标准：对该研究中所使用的药物过敏；伴有泌尿系感染、器质性尿路梗阻、尿路结石、泌尿系肿瘤；长期留置尿管；伴有膀胱输尿管反流；服用其他抗胆碱药物。

1.2治疗方法和检测项目

1.2.1 服用药物情况 采用单盲原则，患儿在家长或其监护人的帮助下口服酒石酸托特罗定片或安慰剂(0.1 mg/kg，2次/d，最大剂量不超过4 mg/d)，疗程4周[6]。家长或其监护人应严格保证患儿按时服药。患儿及其家长(或监护人)对该研究均知情并同意。

1.2.2 尿动力学检查 2组患儿治疗前和治疗4周后分别行尿动力学检查。使用荷兰MMS尿动力检查仪，采用国际尿控协会尿动力学(ICS)检查标准[7]。测定自由尿流率后经尿道置入F6双腔测压管，抽取残余尿量。以每分钟充盈膀胱容积的10%的速度灌注膀胱，行压力-流率联合测定，记录首次逼尿肌收缩时容量(波幅>10 cmH2O，1 cm H2O=98 Pa)、膀胱安全容量、逼尿肌顺应性等参数。膀胱安全容量定义为逼尿肌压力<40 cmH2O时的膀胱容量。

1.2.3 排尿日记 2组患儿治疗前和治疗结束后连续记录3 d排尿日记。记录内容包括：导尿时间、24 h尿失禁次数、每次导尿量。记录排尿日记期间根据患儿情况制定不同饮水计划。临床医生及护士向患儿及其家长简要讲解正常下尿路解剖知识，按照Senior方法[8]教会其进行正确的CIC、无菌留置导尿管的方法。

1.2.4 安全性评估 记录服药期间所有可能与托特罗定有关的不良反应，如不能耐受者可停药退出研究。开始和结束时分别进行常规实验室检查和心电图检查，服药结束后进行胃肠功能检查。因NDO患儿多伴随有神经源性排便功能障碍，所以2组患者无法评估用药后的便秘情况。

1.3统计学处理采用SPSS 17.0进行分析，应用两独立样本t检验比较2组患儿治疗前后首次逼尿肌收缩时容量、膀胱安全容量、膀胱顺应性及每次导尿量以及24 h尿失禁次数变化幅度的差异，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1尿动力学及排尿日记结果见表1。观察组22例和对照组19例完成4周随访，共3例中途失访。治疗后观察组首次逼尿肌收缩时容量、膀胱安全容量、膀胱顺应性、每次导尿量及24 h尿失禁次数的改善情况均好于对照组。

表1 2组治疗前后各项指标情况比较

2.2药物安全性观察组22例患儿中5例随访出现不良反应：口干1例，头痛1例，尿路感染3例；对照组19例患儿中2例出现尿路感染。治疗结束后未发现常规实验室检查和心电图检查、胃肠功能检查有异常改变。

3 讨论

研究[9]表明，神经源性膀胱患儿使用CIC可以明显降低膀胱输尿管反流和肾积水的发生。然而对于在充盈期伴有逼尿肌过度活动的神经源性膀胱患儿，虽然间歇导尿可使上尿路损害概率降低，但在导尿期间仍存在尿频和尿失禁症状，严重影响患儿的生活质量和心理发育；而且逼尿肌过度活动也是引起膀胱输尿管反流的主要病因[10]，对于有危及上尿路功能因素的神经源性膀胱患儿，尽早给予CIC可预防上尿路的损伤[11]。因此对于NDO患儿治疗的主要措施是将一个过度活动的、不稳定的高压膀胱转变为一个稳定的低压膀胱，使尿失禁得以控制，然后采取CIC等低压排尿的方法排空膀胱。

抗胆碱药托特罗定是膀胱高选择性M受体阻滞剂，同时阻断M2和M3亚型受体；其与膀胱的亲和力要高于唾液腺，因此其引发的口干等不良反应要低于奥昔布宁；其脂溶性较低，因此不易通过血脑屏障，中枢神经系统副作用小，是治疗小儿非NDO的一线药物[12]。但其治疗儿童NDO的疗效国内报道较少，因此该研究采用单盲随机安慰剂试验，选择伴有神经病变并尿动力表现为逼尿肌无收缩和逼尿肌过度活动的患儿，探讨托特罗定联合CIC和CDN治疗NDO的临床疗效。

Goessl等[13]观察发现，服用托特罗定剂量为0.1 mg/(kg·d)的NDO患儿，其最大膀胱测压容量、逼尿肌顺应性及最大逼尿肌收缩压力得到明显改善；对其中疗效不显著的患儿药物剂量增加至0.13 mg/kg(最大剂量不超过4 mg/d)时，随访中未出现相关不良反应。该研究除使用尿动力学检查评估NDO患儿治疗前后的膀胱功能，同时选用排尿日记评估患儿治疗前后临床症状的改善程度，其优点是患儿可以在家里完成，消除他们的紧张情绪，并成为诊断过程的积极参与者。该研究中观察组患儿治疗后与治疗前相比首次逼尿肌收缩时容量、膀胱安全容量、膀胱顺应性和每次导尿量显著增加、24 h尿失禁次数改善情况明显好于对照组，表明托特罗定联合CIC和CDN不仅能改善患儿膀胱功能，而且能有效控制NDO患儿的尿失禁次数，改善患儿生活质量。需要说明的是观察组24 h尿失禁次数的减少并不是因为CIC的次数增加和饮水量的减少，因治疗前后进行定时规律的导尿和相同饮水量。同时，该研究发现治疗后观察组的膀胱顺应性与对照组相比有所增加，表明托特罗定联合CIC和CDN可以更有效地改善NDO患儿的膀胱顺应性，降低膀胱内压力，保护膀胱功能和上尿路安全。

研究[14]表明，CIC的患儿服用托特罗定出现尿路感染的比例和未服用托特罗定相比没有明显差异，而且CDN并未增加尿路感染的机会[4]。作者的研究结果显示2组患儿治疗后出现尿路感染的情况差异也无统计学意义，同上述研究结果相一致。观察组1例口干，1例头痛，与服用抗胆碱药有关，此并发症较少而且较轻微，调整剂量后症状即可得到改善。因此对于NDO患儿，寻找合适的托特罗定剂量联合CIC和CDN可以很好地保护上尿路安全和改善生活质量，而且并发症较少，符合治疗的目的。然而该研究随访时间短，患儿年龄差异大，将来需要纳入更多的患儿，并对其进行更详尽的年龄分组，进一步观察托特罗定联合CIC和CDN治疗NDO患儿的长期疗效。

总之，托特罗定联合CIC和CDN治疗儿童NDO安全有效，可明显改善患儿膀胱功能，减少尿失禁次数，是治疗儿童NDO一种安全有效的措施。

[1] VAN GOOL JD,DIK P,DE JONG TP.Bladder-sphincter dysfunction in myelomeningocele[J].Eur J Pediatr,2001,160(7):414

[2] ASLAN AR,KOGAN BA.Conservative management in neurogenic bladder dysfunction[J].Curr Opin Urol,2002,12(6):473

[3] STURM RM,CHENG EY.The management of the pediatric neurogenic bladder[J].Curr Bladder Dysfunct Rep,2016,11:225

[4] 王俊霞,吕宇涛,张瑞莉,等.清洁间歇导尿联合睡眠时留置导尿对神经源性膀胱患儿上尿路影响的研究[J].中华小儿外科杂志,2012,33(6):455

[5] 邓永继,马耿,郭云飞,等.托特罗定和奥昔布宁治疗原发性儿童膀胱过度活动症的疗效和安全性比较[J].中国当代儿科杂志,2011,13(1):26

[6] 文建国,李云龙,袁继炎,等.小儿神经源性膀胱诊断和治疗指南[J].中华小儿外科杂志,2015,36(3):163

[7] NEVÉUS T,VON GONTARD A,HOEBEKE P,et al.The standardization of terminology of lower urinary tract function in children and adolescents: report from the Standardisation Committee of the International Children's Continence Society[J].J Urol,2006,176(1):314

[8] SENIOR J.Clean intermittent self-catheterisation and children[J].Br J Community Nurs,2001,6(8):381

[9] SAWIN KJ,LIU TB,WARD E,et al.The National Spina Bifida Patient Registry: profile of a large cohort of participants from the first 10 clinics[J].Journal of Pediatrics,2015,166(2):444

[10]吕宇涛,文建国,黄书满,等.影像尿动力学评估先天性膀胱输尿管返流患儿的膀胱功能障碍[J].中华实用儿科临床杂志,2014,29(17):1310

[11]齐艳,刘会范,王庆伟,等.神经源性膀胱患者排尿异常的尿动力学测定[J].郑州大学学报(医学版),2003,38(2):178

[12]MEDHI B,MITTAL N,BANSAL D,et al.Comparison of tolterodine with standard treatment in pediatric patients with non-neurogenic dysfunctional voiding/over active bladder: a systematic review[J].Indian J Physiol Pharmacol,2014,57(4):343

[13]GOESSL C,SAUTER T,MICHAEL T,et al.Efficacy and tolerability of tolterodine in children with detrusor hyperrelexia[J].Urology,2000,55(3):414

[14]SCHLAGER TA,ANDERSON S,TRUDELL J,et al.Nitrofurantoin prophylaxis for bacteriuria and urinary tract infection in children with neurogenic bladder on intermittent catheterization[J].J Pediatr,1998,132(4):704

(2017-05-15收稿 责任编辑赵秋民)

Assessment of tolterodine combined with clean intermittent catheterization and catheterization during night in children with neurogenic detrusor overactivity

ZHANGYan,WENJianguo,ZHANGRuili,HUAChaoyang,HEXiangfei,FENGJinjin

PediatricUrodynamicCenterandDepartmentofUrology,theFirstAffiliatedHospital，ZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052

children；neurogenic detrusor overactivity；tolterodine；catheterization；urodynamic examination

Aim: To investigate the effect of tolterodine combined with clean intermittent catheterization(CIC) and catheterization during night(CDN) in children with neurogenic detrusor overactivity(NDO).MethodsA total of 44 children with NDO were enrolled and randomly allocated into observation group(n=24) and control group(n=20). The observation group underwent tolterodine combined with CIC and CDN while the control group accepted placebo combined with CIC and CDN for 4 weeks. Urodynamic data and 3-day bladder diaries were obtained before and after 4 weeks.ResultsForty-one patients successfully completed this study. The first detrusor contraction capacity, the safety bladder capacity, the detrusor compliance and the per catheterization in volume of the observation group increased significantly after treatment, while the number of incontinence episodes per 24 h decreased(P<0.05). The safety bladder capacity and the bladder compliance of control group increased after treatment(P<0.05). All these parameters in the observation group improved compared with those in control group after treatment(P<0.05).ConclusionTolterodine combined with CIC and CDN is safe and effective in treatment of children with NDO, which can significantly decrease the number of incontinence episodes and improve the quality of life.

10.13705/j.issn.1671-6825.2017.06.018

*国家自然科学基金项目 81670689

郑州大学第一附属医院小儿尿动力学中心和泌尿外科 郑州 450052

#通信作者，男，博士，教授，主任医师，研究方向：尿控学，E-mail：jgwen@zzu.edu.cn

R726.9