BSD2000热疗联合拓扑替康化疗治疗铂类耐药型卵巢上皮癌的临床研究

别俊 何朗 张玉红 文世民★

BSD2000热疗联合拓扑替康化疗治疗铂类耐药型卵巢上皮癌的临床研究

别俊 何朗 张玉红 文世民★

目的观察BSD2000相控阵聚焦热疗联合拓扑替康化疗治疗铂类耐药型卵巢上皮癌的疗效。方法60例患者分成观察组和对照组，观察组给予BSD2000相控阵聚焦联合拓扑替康化疗，对照组单独给予拓扑替康化疗，并评价两组疗效、免疫功能及安全性。结果观察组和对照组RR率为36.7% 和23.3%，两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）；DCR率为70%和 40%，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗结束后观察组CD3+、CD4+、CD8+、CD3+CD56+双阳性细胞的比例均较对照组明显升高（P＜0.05）；两组不良反应相似。结论热疗联合拓扑替康化疗治疗卵巢上皮癌安全有效，值得临床推广应用。

热疗 卵巢上皮癌 铂类耐药 拓扑替康

卵巢癌是妇科三大常见恶性肿瘤之一，其组织学行为复杂，卵巢上皮癌约占90%。晚期患者一线化疗有效率可达70%～80%，但仍有部分患者在化疗后6个月内复发[1]。为探索更好的方法，本科自2014年以来采用BSD2000相控阵聚焦热疗联合拓扑替康化疗治疗铂类耐药性卵巢上皮癌60例，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 2014年1月至2016年1月收治的卵巢癌铂类耐药性患者共60例，均为化疗结束后6个月内复发的卵巢上皮癌，有可测量的肿瘤病灶，有腹水的患者均在腹水中检测到癌细胞。两组患者ECOG评分≤2分，预计生存时间＞3个月，中位年龄56.5岁。

1.2 治疗方法 患者分成观察组及对照组，观察组30例给予BSD2000热疗联合拓扑替康化疗：采用美国BSD公司生产的BSD2000相控阵聚能热疗机热疗，治疗前常规检测血压、心率、呼吸、血氧饱和度，并进行头盔屏蔽保护，根据CT扫描图像确定靶区位置，计算出各通道的振幅、相位，并模拟计算出靶区热场分布图，频率：75～120MHz，功率：450～550W，设置目标温度43℃。化疗药物输注后30min后开始热疗，每周2次，间隔72h，10次为1个疗程；采用拓扑替康单药化疗：1.2mg/m2静脉滴注5d，每3～4周重复；对照组给予单用拓扑替康化疗，化疗≥2周期。

1.3 T细胞亚群测定 每例患者分别于治疗前30min及治疗后第14天取外周血检测，用美国BD公司FACScan型流式细胞仪测定。

1.4 近期疗效评价 按照RECIST标准统一行评价，分为完全缓解（CR），部分缓解（PR），稳定（SD）、进展（PD），以CR+PR计算有效率（RR），以CR+PR+SD计算疾病控制率（DCR）。

1.5 毒副反应评价 采用WHO化疗药物急性与亚急性反应的分级标准，分为I～IV度，每周期评价1次。

1.6 统计学方法 采用SPSS 16.0统计软件。计量资料以（±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 观察组和对照组疗效比较 两组患者均无CR患者。观察组中PR 11例、SD 10例、PD 9例，对照组中PR 7例、SD 5例、PD 18例，两组RR率为36.7%和23.3%，两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）；DCR率为70%和40%，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.2 观察组和对照组治疗后T细胞亚群的变化 T细胞检测方面，两组治疗前T细胞亚群分析差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后观察组CD3+、CD4+、CD8+、CD3+CD56+细胞数较治疗前明显增高，与对照组比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表2 观察组和对照组治疗后T细胞亚群的变化

2.3 不良反应 两组均主要表现为血液学毒性，但无明显差异，其它非血液学毒性轻微。

3 讨论

卵巢上皮癌起病隐匿，具有易早期腹腔播散的特点，70%的患者就诊时已属中晚期，标准治疗为手术及化疗为主的综合治疗。但即使给予规范性卵巢减灭术及化疗，大部分患者仍会在2年内复发[2-3]。

卵巢癌复发又分为铂类敏感复发（化疗结束后＞6个月复发）和铂类耐药复发（化疗结束后6个月内复发），后行者二次减灭术可能性较小，中位生存期极短，是临床上治疗难题，研究显示这类患者即使靶向联合化疗也难以带来无进展生存获益[4]。多采用二线姑息化疗，拓扑替康为S期细胞周期特异性药物，应用后能阻止拓扑异构酶I所诱导DNA单链可逆性断裂后的重新连接，导致细胞死亡。单药拓扑替康是铂类耐药卵巢癌标准二线方案之一，但有效率仅为20%左右。铂类耐药机制较为复杂。已有的研究表明[5-7]，肿瘤DNA修复增强、药物解毒能力加强、减少化疗药物集聚、机体对DNA-铂类络合物的耐受性提高等有关，涉及多个基因、蛋白质和信号通路。

热疗指利用正常组织和肿瘤细胞对温度耐受能力的差异性治疗肿瘤，毒副反应小，又称为“绿色治疗”，已有的研究表明，热疗可逆转铂类耐药，其可能的机制有：改变细胞膜通透性；降低DNA聚合酶的活性、阻止DNA的修复；影响热休克蛋白的表达；诱导肿瘤细胞凋亡；提高机体免疫功能等。且和化疗有协同作用[8-9]。

本研究采用BSD2000相控阵聚焦热疗联合化疗治疗铂类耐药性卵巢上皮癌60例，观察组及对照组客观有效率比较差异无统计学意义（P＜0.05），但有延长趋势；疾病控制率观察组70%，对照组40%，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05），表明热疗能部分逆转铂类耐药，但能否转化为生存优势，尚需扩大样本量继续研究。

宿主抗肿瘤效应主要以T淋巴细胞介导的细胞免疫为主，因此T淋巴细胞检测能有效反应机体的免疫功能状态[10]。本研究治疗前两组患者T淋巴细胞亚型检测无明显差异，但治疗结束后观察组CD3+、CD4+、CD8+、CD3+CD56+双阳性细胞的比例均较对照组明显升高，两组对比差异有统计学意义（P＜0.05），表明热疗能提高机体免疫功能，进一步杀伤肿瘤细胞。

综上所述，BSD2000相控阵聚焦热疗联合拓扑替康化疗治疗铂类耐药性卵巢上皮癌恶安全有效，值得临床推广应用。

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ObjectiveTo observe the efficacy of BSD2000 deep regional hyperthermia combined with Topotecan chemotherapy on epithelial ovarian cancer with platinum-resistance.MethodsTotal of 60 patients were divided into experimental and control groups，experimental group was treated with BSD2000 hyperthermia with Topotecan chemotherapy，and the control group was only treated with Topotecan chemotherapy.ResultsThe RR of observation group and the control group were 36.7% and 23.3%，the two groups had no statistically significant difference（P＞0.05）；DCR were 70% and 40%，there was significant difference between two groups（P＜0.05）；CD3+，CD4+，CD8+，CD3+CD56+double positive cells ratio in the observation group after treatment were higher than the control group（P＜0.05）；two groups of similar adverse reactions.ConclusionsIn this study，Hyperthermia combined with Topotecan chemotherapy on epithelial ovarian cancer with platinum -Resistance is effective and safe，and is worthy of clinical application.

hyperthermia Epithelial ovarian cancer Platinum –Resistance Topotecan

四川省科技厅科研科技支撑计划（2014SZ0020）

637000 四川省南充市中心医院肿瘤科

*通信作者