我国近十年关于2型糖尿病大鼠运动疗法的研究进展①

范克可 杨秀莲 朱琳

(广州体育学院 广东广州 510500)

我国近十年关于2型糖尿病大鼠运动疗法的研究进展①

范克可 杨秀莲 朱琳*

(广州体育学院 广东广州 510500)

运动疗法在2型糖尿病的预防和治疗中发挥着重要作用，运动可通过不同机制改善2型糖尿病患者的血糖水平、瘦素抵抗和胰岛素抵抗。本文将我国近十年关于2型糖尿病大鼠运动疗法的文章从运动对血糖水平、瘦素抵抗和胰岛素抵抗的作用效果和运动对2型糖尿病大鼠干预效果的分子水平的研究进行综述。

2型糖尿病大鼠 运动疗法 血糖 瘦素抵抗 胰岛素抵抗

Abstract: Exercise therapy plays an important role in the prevention and treatment of type 2 diabetes.Exercise can improve the blood glucose level, leptin resistance and insulin resistance in type 2 diabetes through different mechanisms. This paper reviews the effects of exercise on blood glucose levels, leptin resistance and insulin resistance and the molecular effects of exercise on the intervention of type 2 diabetic rats in recent years on exercise therapy in type 2 diabetic rats.

Key Words： Type Ⅱ diabetic rats; Exercise therapy; Blood glucose; Leptin resistance; Insulin resistance

“慢病”指慢性病，全称性非传染性疾病，根据WHO（2012）提出的慢病（NCD）高危密码：“3450”新概念，即3种不良的生活方式（吸烟、不合理膳食和缺乏体力活动），导致4种NCD（心脑血管病、糖尿病、恶性肿瘤和呼吸系统疾病）死亡率增高，最终可使50%的人过早丧命。糖尿病是一种终身性慢性代谢性疾病，其并发症多，致残率和病死率高。随着经济发展和人口老龄化，全球糖尿病患病率呈“井喷”趋势[1]。在“2016联合国糖尿病日主题宣传活动”上，多位专家共同宣读了《中国糖尿病防控专家共识》。《共识》认为，我国糖尿病患病率为9.7%，患者人数近1个亿，呈快速增长趋势，导致糖尿病的危险因素广泛流行，已成为严重的公共卫生问题[2]。关于糖尿病的运动疗法目前国内外已有大量研究，并且若干研究表明运动不足是糖尿病的独立危险因素， 同时又会引发代谢综合征。运动疗法是糖尿病康复治疗中最为基本的治疗方法之一。基础研究是临床研究开展的基础。目前，有大量文献综述了糖尿病运动疗法的研究进展，本文将以糖尿病大鼠运动疗法基础研究作为视角，对近十年来国内有关糖尿病大鼠运动疗法实验研究的文章进行综述。本文通过检索CNKI数据库2007-01/2017-01的相关文献， 现将检索文章综述如下。

1 2型糖尿病大鼠造模

建立一种稳定的2型糖尿病动物模型对于探讨人类糖尿病极为重要，目前国内多采用化学药物损伤法造模，其具有操作简便，成模率高的特点。链脲佐菌素（STZ）损伤较小，为目前国内外制作糖尿病动物模型中较多使用的一种制剂，先高脂高糖6周后加腹腔注射STZ30mg/kg1次，可成功制备空腹和随机血糖均升高，且糖耐量低减、高血脂的类似人类2型糖尿病的大鼠模型；也有报道显示先注射STZ再喂养高脂膳食，成功制备出了类似人类的2型糖尿病大鼠模型[3，4]。2型糖尿病大鼠模型成模与脂质代谢氧化损伤有显著关系，因此在进行2型糖尿病大鼠造模上使用高脂高糖饲料喂养很有必要，同时在喂养一段时间后注射STZ将使造模变得更加容易[5]。有研究显示[6]，由于STZ对雌性与雄性Wistar大鼠胰岛可造成不同程度的损伤，雄鼠对STZ的敏感性高于雌鼠，因此不同性别大鼠可能建立不同类型的糖尿病大鼠模型。

2 运动对2型糖尿病大鼠血糖水平的研究

谭俊珍等[7]通过有氧运动和六味地黄丸对糖尿病大鼠进行实验研究，结果显示有氧运动和六味地黄丸不仅可以降低糖尿病大鼠血糖水平，还改善了TC、TG和LDL-C水平，两者结合共同干预降糖作用更好。有学者通过单纯的有氧运动和运动结合狭叶红景天素两种干预方式对糖尿病大鼠进行实验研究，结果发现两种干预方式都显著改善了糖尿病大鼠血糖等诸多血液指标，但这些变化的具体机制尚有待进一步研究[8-9]。邱岭，刘洪珍等[10]采用饮用啤酒和运动干预对糖尿病大鼠进行8周的研究，研究显示，运动可有效的改善糖尿病大鼠血糖和血脂含量，促进胰岛素和高密度脂蛋白的合成；饮啤酒使糖尿病大鼠血糖明显升高，但可促进血脂的代谢；运动可有效的降低由于饮啤酒导致的糖尿病大鼠升高的血糖，可明显提高高密度脂蛋白含量，降低TG和低密度脂蛋白含量，改善血脂代谢。提示可能是由于运动与啤酒发生了协同作用，啤酒中可能含有酶的成分或激活剂对机体产生了刺激，共同参与了糖尿病大鼠的能量代谢过程。有学者通过急性有氧运动对糖尿病大鼠进行干预研究，研究结果显示，此运动方式可以有效改善糖尿病大鼠血糖水平，增强胰岛素敏感性，降低内质网过度应激状态，提示可能与内质网应激蛋白参与了调节[11]。付德荣，刘承宜等[12]通过有氧运动联合谷氨酰胺补充2型糖尿病大鼠进行干预，结果发现长期有氧运动或谷氨酰胺补充可提高2型糖尿病大鼠GLP-l水平，增加了胰岛素的分泌，降低血糖。运动结合谷氨酰胺降低2型糖尿病大鼠血糖及提高GLP-l和胰岛素水平的作用均明显优于单纯的运动或谷氨酰胺单因素的作用。有研究通过对糖尿病大鼠进行不同强度的有氧运动干预，结果发现，小、中、大3种强度均能有效维持肝脏细胞及胰岛细胞的内质网稳态，提高细胞内质网功能，提高胰岛β细胞的功能和胰岛素的敏感性，从而有效的改善糖尿病大鼠的血糖水平。并且中小强度的干预效果较明显，另外，有研究分析有氧运动对血糖及心肌氧自由基的影响以及运动对糖尿病大鼠血糖及脂代谢的影响也显示中小强度对血糖的干预效果较明显[13-15]。刘雪梅，陈文学等[16]通过人参糖肽（GGP）结合耐力运动对链脲佐菌素（STZ）糖尿病大鼠进行独立干预和联合干预，分析其降血糖作用及其机制，研究发现，GGP可显著降低糖尿病大鼠的血糖水平；GGP结合耐力运动对糖尿病大鼠的作用优于单纯的GGP和耐力运动，提示人参糖肽结合耐力运动可有效改善糖尿病大鼠糖脂代谢和各种并发症及抑制胰岛素抵抗等作用。有研究表明，对2型糖尿病大鼠进行严格的控制饮食和运动干预，可有效控制血糖水平，提示可能与素及脂联素水平的调控有关[17]。综上所述，在糖尿病大鼠血糖水平的研究方面，近年来通过运动联合药物或者营养素的干预方案效果较为显著。

3 运动对2型糖尿病大鼠瘦素抵抗和胰岛素抵抗的研究

瘦素主要是有白色脂肪组织产生的一种激素，具有广泛的生物学效应，主要通过与其受体结合来传递其调节能量代谢的信号。具有抑制食欲，减少能量摄取，增加能量消耗，抑制脂肪合成的作用，从而减轻体重。然而据调查绝大多数肥胖者都有肥胖基因表达量和血清瘦素含量增加的现象，存在着高瘦素血症，即瘦素抵抗[18]。目前，较多的资料显示瘦素抵抗在胰岛素抵抗发生中扮演重要角色，当发生瘦素抵抗时，瘦素对胰岛素的分泌抑制作用减弱，从而发生了高胰岛素血症，加剧了2型糖尿病的发生和发展[19]。中等强度运动在降低血糖、改善机体对胰岛素敏感性的同时可能也改善了瘦素的敏感性；运动量不足或运动量过大对糖尿病均无明显治疗效果[20]。有研究发现长期有氧运动和药物干预都可以不同程度的通过降低2型糖尿病大鼠骨骼肌瘦素水平，上调其受体的蛋白含量表达，改善骨骼肌糖脂代谢紊乱，缓解瘦素抵抗和胰岛素抵抗，对2型糖尿病起到不同程度的防治作用，并且运动结合药物的疗效更好[21]。高敬贤，王青春等[22]研究发现，长期有氧运动可降低不同阶段2型糖尿病大鼠血清瘦素水平，使其敏感性升高，改善了2型糖尿病的瘦素抵抗和胰岛素抵抗。有研究发现游泳和药物对2型糖尿病大鼠胰腺中瘦素抵抗和胰岛素抵抗有不同的干预效果，并且提示单纯的药物干预优于运动干预，但是运动+药物的结合干预能更有效的改善2型糖效果[23]。有研究显示在对Ⅱ糖尿病大鼠的发生、发展的不同阶段施加运动干预可不同程度改善骨骼肌瘦素抵抗，改善机体的糖代谢，缓解胰岛素抵抗和瘦素抵抗，并且提示在2糖尿病大鼠的发生、发展的全过程施加运动干预效果更佳[24-25]。吴亚文，江钟立等[26]通过实验观察分析运动对糖尿病大鼠胰岛素水平及胰岛形态学的影响，结果显示规律的运动可以增加其血清和组织胰岛素水平、恢复胰岛形态，提示运动在一定程度上可改善胰腺β细胞功能，提高胰岛素抵抗。邵月[27]对糖尿病大鼠进行耐力运动，此方案运动强度相当于60%VO2max，结果显示6周耐力运动可降低糖尿病大鼠胰岛素抵抗指数，提示耐力运动显著的改善糖尿病大鼠的胰岛素抵抗。综上所述，运动改善糖尿病大鼠瘦素抵抗和胰岛素抵抗主要体现为，有氧运动可有效的改善糖尿病大鼠瘦素抵抗和胰岛素抵抗；中等强度的运动效果最佳；运动结合药物干预效果优于单纯的药物治疗和运动干预；在2糖尿病大鼠的发生、发展的全过程施加运动干预效果更佳。

4 运动对Ⅱ型糖尿病大鼠干预效果分子水平的研究

葡萄糖运载体4(GLUT-4)是葡萄糖转运的限速因子， 在运动或胰岛素刺激时被激活，从细胞膜内转移到细胞膜上，在受到胰岛素刺激后，细胞膜上的GLUT-4数量可在短时间内增加几十倍，同时活性也增强，对葡萄糖的摄取也增加[28]。郭丽丽，任彩玲等[29]通过实验观察游泳运动后甘丙肽(GAL)分泌增加对2型糖尿病大鼠胰岛素敏感性的影响，发现运动后GAL增加，提示可能是依靠增加骨骼肌GLUT-4膜转运量或提高GLUT-4活性来提高胰岛素敏感性。王瑜，胡思博等[30]通过腹腔注射黄芪结合中等强度跑台训练对糖尿病大鼠进行干预，观察运动其对血糖和心肌细胞GLUT-4表达的影响，二者联合应用研究显示糖尿病大鼠血糖水平明显降低，提示可能是上调了心肌组织中GLUT-4的表达，但需要进一步研究验证。王丹，吴毅等[31]研究显示，耐力训练可以提高GLUT-4mRNA的表达，耐力训练和胰岛素对糖尿病的干预具有协同作用，但是两者不能互为替代。脂蛋白脂肪酶（LPL）的合成和分泌需要依赖胰岛素的作用，糖尿病由于胰岛素缺乏或胰岛素抵抗，使LPL活性降低，导致富含TG的脂蛋白CM和VLDL消除障碍，进而使血浆中TG含量增加[32-33]。王涛，景志强[34]研究发现，糖尿病大鼠机体LPL活性下降，长期中等强度运动可以提高LPL的活性，使TG水平下降，提高HDL，改善糖脂代谢。神经肽Y(NPY)参与摄食及能量代谢的调节，可刺激对碳水化合物的采食，下丘脑NPY分泌失调将导致糖代谢紊乱[35]。李宁川，颜文锦[36]研究结果显示，适当的运动干预可能通过下调下丘脑NPYmRNA的表达来改善糖尿病大鼠的异常糖代谢。磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（PKB，也称为Akt）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是胰岛素调节葡萄糖代谢关键的信号途径级联蛋白激酶。曹师承，有研究显示运动可能通过改善2型糖尿病大鼠骨骼肌胰岛素信号通路蛋白激酶磷酸化和蛋白表达，增加对葡萄糖的吸收与利用[37]。高晶[38]研究表明运动干预可以有效改善2型糖尿病大鼠的骨骼肌对胰岛素的敏感性，其通过提高PI3K/PKB/mTOR信号传导途径激酶的活性，并提高了关键蛋白基因表达，促进葡萄糖的摄取，调节血糖浓度。胰岛素受体(InsR)是一种跨膜糖蛋白，其基因及蛋白表达量下调可影响胰岛素受体信号转导途径，与胰岛素抵抗有密切关系[39]。钱荣，谈艳等[40]通过实验观察分析了不同运动强度对糖尿病大鼠骨骼肌InsR mRNA表达的影响，研究显示骨骼肌InsRmRNA随运动强度的不同而变化，中、小强度的运动干预对InsRmRNA表达的提高作用更加突出，大强度的运动干预对InsRmRNA的表达未发生促进作用。本研究提示InsRmRNA的表达和氧化应激有内在的协同性，即指中、小强度的运动干预可提高InsRmRNA的表达，与糖尿病大鼠的抗氧化能力提高相关；大强度的运动干预损坏了氧化应激的平衡，减少了运动干预对InsRmRNA表达的上调。AMPK被称为机体内能量调节的开关，其最重要的特征是它对细胞内能量动态的较高度的敏感，AMPK可以促进葡萄糖的摄取，可能涉及两种方式：一是诱导GLUT-4向浆膜转移；二是通过磷酸化转录因子，开启GLUT-4基因表达[41]。陈文才[42]研究结果显示，长期规律的有氧运动可以改善糖尿病大鼠的骨骼肌LKB1-AMPK通路蛋白激酶及其亚基的磷酸化水平与蛋白总量。说明运动是通过逆转和/或改善IR大鼠骨骼肌LKB1-AMPK的通路功能，调节糖代谢，本研究阐明了运动干预2型糖尿病的降血糖的信号机制。刘霞，金其贯等[43]研究显示，长期的有氧运动干预可明显提高Ⅱ型糖尿病大鼠脂联素-AMPK-GLUT-4信号通路，单一的饮食控制对提高2型糖尿病大鼠脂联素-AMPK-GLUT-4的信号通路作用不明显，长期有氧运动结合严格的饮食控制对提高2型糖尿病大鼠骨骼肌AMPK和GLUT-4有明显的交互作用。肥胖或糖尿病患者骨骼肌通过旁分泌、自分泌及内分泌的效应产生肿瘤坏死因子-ɑ（TNF-ɑ）、C反应蛋白（CRP）、核转录因子-κB（NF-κB）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、髓过氧化物酶（MPO）等多种炎症介质。TNF-ɑ、NF-κB及MCP-1等介质通过直接或间接效应抑制胰岛素(INS)信号通路，导致糖的转运和利用障碍[44-45]。付德荣，孙小华等[46]研究显示长期的运动干预或Gln补给可明显抑制2型糖尿病大鼠骨骼肌TNF-ɑ、NF-κB及MCP-1的表达，提高GLP-1及胰岛素含量，降低FBA值。并且运动结合Gln补给的改善效果比单纯的运动或Gln明显。有研究显示有氧运动和茶多酚能改善2型糖尿病大鼠的IR，可能与TNF-α和IL-6的降低相关，虽然两者结合干预的作用效果不太显著，但其有改善的趋向。在TLR4介导的炎症信号通路中，其下游的转录因子（NF-kB、JNK）、炎性细胞因子（TNF-ɑ、IL-6）可以在INS信号传导的多个水平导致IR[47-48]。游泳运动可以改善2型糖尿病大鼠的血糖，降低肝脏TLR4和NF-kB的mRNA和蛋白的表达，改善肝脏的炎症状态，缓解糖尿病的发展。以及大、中、小不同的运动量中，中等运动量干预效果更明显[49]。

5 结语

目前糖尿病运动疗法糖尿病大鼠的研究主要是通过大鼠糖尿病造模成功后进行运动干预或者联合运动干预，从以上研究可以看出，近10年糖尿病运动疗法的基础研究主要从运动血糖水平、瘦素抵抗、胰岛素抵抗的作用以及运动对糖尿病大鼠干预效果分子水平等方面的研究。血糖水平是糖尿运动疗法开展以来一直研究的重要指标，通过其他指标结合血糖水平可评价糖尿病的干预效果。以上研究显示胰岛素抵抗的研究是糖尿病研究中相对成熟，但胰岛素作为血糖调节的重要因素，仍需要更深入的研究。在瘦素抵抗研究方面，运动疗法发生的一些作用效果的机制尚未清楚，需要进一步的研究。近10年来，国内有大量的分子水平上的研究，并且范围广泛，并取得一定的成果。但是，某一既定方面的研究数量比较少，需要对其进行不同运动方式、不同运动强度等方法的研究，多角度证明糖尿病运动疗法的作用效果。在干预方法上，多数研究采用的是有氧运动或者有氧运动结合药物进行研究，运动类型比较单一，后续可从对糖尿病大鼠运动疗法的基础研究进行不同运动类型的研究。

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G804

A

2095-2813(2017)09(a)-0019-05

10.16655/j.cnki.2095-2813.2017.25.019

范克可(1994—)，男，汉族，广东汕尾人，本科，研究方向：体质健康与健康促进、运动员生理机能评定。

朱琳(1975—)，女，汉族，黑龙江人，博士，教授，博士生导师，研究方向：体质健康与健康促进、运动员生理机能评定，E-mail：40848567@qq.com。