树枝状分子与药物分子相互作用的模拟研究进展

屠晨坤

摘 要：本文主要阐述树枝状大分子与药物分子之间相互作用的计算机模拟研究，树枝状分子作为药物输运的绿色载体，增强药物的生物适应性、溶解度和降低毒副作用，在生物医学等领域受到了广泛的关注。

关鍵词：树枝状分子 药物输运 计算机模拟 相互作用

中图分类号：O469 文献标识码：A 文章编号：1672-3791（2017）10（a）-0195-02

树枝状分子是具有树形结构的一类高分子，以其独有的性质和结构特点在许多领域得到了应用。研究表明，树枝状分子作为药物分子的修饰物和载体可以增强药物的生物适应性、溶解度和降低毒副作用。树枝状分子与药物分子间的相互作用已经成为生物制药学和药剂学领域的重要研究内容之一。两者间的相互作用可以分为以下三类：共价键结合、外部静电相互作用、内部包裹。在物理包裹药物分子的情况下，涉及的相互作用力有：疏水性相互作用、静电相互作用、氢键相互作用等，这些作用力在构造树枝状分子药物分子复合体中起了重要的作用。树枝状分子作为绿色载药物质所具备的优势有：兼具高的载药量和良好的溶解性，在各种环境中维持复合体的整体性，毒副作用较低。理解药物分子和树枝状分子在分子级别的相互作用对优化以上优势起着重要的作用。全原子的分子动力学模拟首次被Miklis等人恰当的使用在树枝状分子-药物分子的复合体系中，他们用Dreiding力场研究被封装在树枝状分子中的虎红药物分子。结果表明，全原子的分子动力学模拟与实验的结构非常的吻合。

叶酸（FA）是一种可以通过叶酸受体通道进入细胞的小分子，直接修饰叶酸的树枝状分子可能会导致靶向的缺失，这是因为叶酸陷于树枝状分子内部的原因。在第五代树枝状分子表面的伯胺或者羧基修饰的荧光素-叶酸复合体说明分子内相互作用的可能性。研究发现，在乙酰胺上的叶酸基团呈现出远离树枝状分子表面的趋势，这也说明了在树枝状分子乙酰胺上修饰的叶酸和荧光素是最佳的靶向材料。具有疏水性的甲氧雌二醇已经被用作临床I/II期的抗肿瘤药物，此种药物可以包裹在PAMAM的大分子的内部。实验证明无论树枝状分子末端是何种官能团，一个树枝状分子内部可以封装约6～8个药物分子。但是药物分子的生物活性依赖树枝状分子的表面电荷，他们用分子动力学的方法对比了第五代树枝状分子末端修饰胺、羟基、乙酰胺的结构，同时，发现在PH=5的情况下，由于表面羧基与内部叔胺的静电相互作用，复合体呈现一个致密的结构（见图1）。这说明表面带负电修饰羧基的树枝状分子没有表现出生物活性，这是因为甚至在溶酶体中复合体也没有释放药物分子。

布洛芬是一种弱酸性的非甾体抗炎药。Karatasos等使用Amber软件包研究了树枝状分子和布洛芬药物在三种PH条件下的相互作用。在低PH的条件下，由于树枝状分子和布洛芬药物间缺乏氢键的相互作用，未发现稳定的复合体结构，此时，药物分子的溶解性并没有加强。在生理PH条件下，布洛芬药物分子和PAMAM酰胺的氢原子、羧基氧形成氢键，构成一个稳固的复合体，药物分子渗透到了树枝状结构的内部，经历了伯胺质子化的过程，并且伯胺并没有参与氢键的形成。在碱性条件下，药物分子被电离化，由于药物分子和树枝状大分子外部的静电相互作用，复合体的结构较为稳定。药物分子分布在大分子表面，并且静电相互作用可能是主要驱动力。

Kavyani等利用粗粒化分子动力学模拟的方法来研究复合树枝状分子（PPI为核、PAMAM为外部组成部分）与药物分子嵌二萘的相互作用。他们发现包裹在树形分子内部的药物分子嵌二萘的位置依赖于PPI核的大小。对于PPI大分子本身而言，支链部分对药物分子的进入起着阻碍作用。将PPI表面部分换为PAMAM时，这种阻碍的作用会变小，封装效率会变高。从回旋半径的参数上来看，原始的PPI树形分子比复合型大分子拥有更大的内部空间，第四代PPI大分子的折叠层向外伸展，创造了更多的内部空间。但是，随着PPI核尺寸的增加，内部封装药物分子嵌二萘的数目在下降。半径配分函数显示，药物分子嵌二萘通常被封装于G0或者G1层，从纵横比的角度出发，增加复合型大分子核心的大小，对于大分子非球面性改变不大。但是，当封装药物分子的时候，树形分子膨胀，呈现出一个球形的结构。

众所周知，树枝状分子包裹药物分子的能力不仅与药物分子的性质有关，而且与大分子自身属性相关。为了更好地探索药物分子和树枝状分子的相互作用，还需要更多地研究工作。

参考文献

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