基于分子网络的疾病基因预测方法综述

赵 静，林丽梅



基于分子网络的疾病基因预测方法综述

赵 静，林丽梅

(陆军勤务学院数学教研室 重庆沙坪坝区 401331)

疾病基因预测是揭示疾病作用机理、系统研究复杂疾病的关键环节。高通量生物实验技术的成熟，促进了基于分子网络的疾病基因预测方法的发展。基于“连接有罪”的生物学假设，疾病基因预测算法在生物网络中衡量候选基因与已知疾病基因的邻近性或相似性，以预测潜在的致病基因。该文将疾病基因预测方法归纳为3种：基于已知疾病基因信息的预测方法、融合表型相似性信息的预测方法以及融合多结果的预测方法，并对这3种方法的研究现状进行了综述，指出了现有研究成果的不足以及未来的研究方向。

疾病基因预测; 异构网络; 分子网络; 表型相似性; 多结果融合

生物学研究的实用价值之一是应用于医学研究，造福人类健康。识别与疾病相关的基因，是复杂疾病病理学研究中的重要任务之一，它是进行疾病预防、临床治疗和药物设计的前期工程[1]。疾病基因预测实质上是一个优选问题，即在众多潜在基因中优选出最有可能与疾病关联的基因。经过科学家长期的努力，目前已获得大量人类疾病的分子基础方面的知识，例如遗传学方面的连锁分析(linkage analysis)研究已识别了许多与疾病相关的染色体区域，有些染色体区域中的疾病基因已得到确认，但仍有许多区域上具体的致病基因是未知的[2-3]。这些染色体区域包含多达数百个基因，要用实验手段去确认其上具体的致病基因，需要耗费大量的人力、物力及时间。因此，采用计算方法预测区域内的疾病基因，使得生物学家可以有选择地进行实验验证，就是很好的方法。

大量研究证实，相同或相关疾病的致病基因，在功能上通常是相似或相关的[4-7]。这种相似或相关可能是物理意义上的直接结合或属于同一蛋白复合物，也可能是存在非直接的相互作用，例如参与相同的代谢通路或细胞过程，可以从多种视角进行量化研究[8-10]。例如，利用蛋白质组学信息探究基因间的相互作用[11]、利用基因表达数据衡量基因间共表达的程度[12-14]、从基因本体注释即GO中挖掘基因间GO term的相似性[15-16]等，这些方法都可以识别功能上相似或相关的基因。尤其是，功能相似或相关的基因在分子网络中的位置往往是相邻或相近的，这使得开发基于分子网络的疾病基因预测算法，成为近年来的热点课题。这类方法主要基于“连接有罪”原则(guilt-by-association)[17-18]，即在分子网络的拓扑结构中，寻找与已知疾病基因相邻、相近、或相似的基因，将其预测为疾病基因。

本文将从数据资源、计算方法、验证方法等方面，综述基于分子网络的疾病基因预测所取得的进展，讨论存在的问题及今后发展的方向。

1 数据资源

本节介绍基于网络的疾病基因预测算法所需要的基础数据，包括背景网络、已知疾病基因和疾病表型相似性数据。

1.1 背景网络

在分子网络中进行疾病基因预测，首先需要一个人类全基因组的蛋白-蛋白相互作用(PPI)网络或基因关联网络作为背景网络。目前，通过高通量生物学实验[19]、低通量生物学实验、文献挖掘等多种方法已建立人类的多个PPI数据库，如HPRD[20]、BioGrid[21]、BIND[22]、MINT[23]、IntAct[24]等。然而，现有的数据只是实际存在数据的冰山一角，覆盖率太低，据估计，经实验证实的人类蛋白质相互作用数据只占实际存在的相互作用数据量的0.3%[25]；而且，高通量实验通常产生大量的假阳性和假阴性的数据，造成大量的数据噪声。为了解决现有数据覆盖率低、准确性差的问题，一些研究用计算方法融合不同来源的生物学数据，推断基因之间的关联关系，这里的关联关系既包括基因编码的蛋白间物理上的相互作用、也包括它们功能上的相关性，并对其中每一对关联关系赋予置信分，从而构建了更大的加权基因关联网络，如FLN[26]、String[27]、Humannet[28]、Fun-coup[29]、Hippie[30]等。这些无权的PPI网络和加权的基因关联网络已被应用于不同的研究中，作为疾病基因预测的背景网络。

1.2 疾病基因数据

已知的疾病基因作为疾病基因预测的先验信息组成种子集，一般由5～30个基因组成。种子数目太少将导致信息量不足以预测出潜在的疾病基因，如果太多会导致网络预测的生物信息异构化而无法正确反应实际的疾病信息[31]。

随着生物信息技术的不断发展，在科学家的努力下集成了多个疾病基因数据库，如人类孟德尔遗传在线数据库[32](online mendelian inheritance in man, OMIM)、遗传关联数据库[33](genetic association database, GAD)、癌基因组解剖项目[34](cancer genomeanatomy project, CGAP)、癌症基因谱数据库[35](cancer gene census,CGC)、DisGeNET[36]等。这些数据库中的信息，可以作为疾病基因预测的先验信息，也可以用于构造训练集评估算法优劣。

1.3 表型相似性数据

研究表明，引起相同或相似疾病的基因在功能上相似且在染色体上彼此临近，因而疾病之间的表型相似性会导致功能相关的基因在网络上产生模块化结构，形成由疾病相关基因构成的疾病子图[37]。因此，疾病之间的表型相似性信息将有助于疾病基因的预测，尤其对于一些缺少已知致病基因信息的疾病，可用该疾病的相似表型及其致病基因作为信息补充。

文献[38]基于文本挖掘的方法率先总结疾病表型的相似性，他们采用医学主题词表(MeSH)对每一表型的临床特征或性状表现进行描述，形成描述疾病的特征向量，再对表型间的特征向量求余弦值以量化表型间的相似性，建立了5080个不同疾病表型间相似性的数据库，该数据库可以从Minminer[39]网页中在线下载。

2 基于已知疾病基因信息的预测算法

本节将介绍仅利用已知疾病基因信息，在背景网络中进行疾病基因预测的算法。即这里的算法不考虑疾病相似性等其他信息。这类算法将疾病候选基因置于背景网络中，根据候选基因与已知疾病基因在网络位置上的拓扑关系，来预测候选基因是疾病基因的可能性。这种对候选基因进行打分的机制模拟热量传播过程，将已知疾病基因看作初始热源，热量通过网络中的边进行传播，节点获得的热量越多，则越有可能与疾病相关。

2.1 网络局部预测算法

局部预测算法只运用局部的网络拓扑结构信息，筛选与已知致病基因距离最近、最相关的候选基因。

2.1.1 直接邻居法

基于“连接有罪”的生物学假设，直接邻居法认为与已知疾病基因在背景网络上直接相连的基因，最有可能是潜在的疾病基因。一个候选基因与疾病的亲疏关系，由其与已知疾病基因间的连边总数或者边权和决定，该数值越大则越有可能预测为致病基因。

文献[40]利用直接邻居法对OMIM中289种至少包含两个以上致病基因的疾病进行检验，这些疾病共有1003个不同的疾病基因。他们分别采用5个不同的PPI数据集作背景网络，对算法进行验证，发现尽管不同数据集在预测准确性上存在差异，但其预测表现均优于随机选择。

文献[26]利用朴素贝叶斯分类器融合了16组不同的基因功能相关数据，构建了一个具有21657个基因、22388609条边的加权基因关联网络。他们以这个足够稠密的网络为背景网络，利用直接邻居算法预测潜在的致病基因，即取候选基因与疾病的关联得分为其与该疾病所有已知致病基因连边的边权和，取得了很好的预测效果。

2.1.2 最短路径法

2.2 网络全局预测算法

相比局部预测方法，全局预测算法在全局范围内运用网络的拓扑结构分析候选基因与已知疾病基因的亲疏关系。全局方法能够扩大候选基因的范围以免遗漏那些连接度较低、位于网络边缘的节点，提高准确性[42]。运用较广的全局方法有扩散核算法(diffusion kernel, DK)[43]、重启的随机游走(random walk with restart, RWR)[43]、网络传播算法(network propagation, NP)[44]、Katz指标[45]等。

2.2.1 扩散核算法[43]

网络的扩散核矩阵，是用懒惰的随机游走(lazy random walk)[46]度量节点对在网络中的邻近程度，其定义为：

因此扩散核矩阵的()元素代表懒惰的随机漫步者从节点游走到节点的概率，也称为这两个节点间的扩散核距离。

用扩散核矩阵预测疾病基因时，候选基因与疾病的关联得分定义为其与所有疾病基因的核扩散距离总和。由此可见，扩散核方法实质上是在网络的扩散核矩阵上使用的直接邻居算法[47]。文献[43]将核扩散算法推广至疾病基因预测领域，实验结果表明该算法在预测复杂疾病时效果显著优于直接邻居法和最短路径法。

2.2.2 重启的随机游走[43]

文献[43]将RWR算法成功用于疾病基因预测，初始节点向量为由已知疾病基因组成的种子集，在第+1步时，网络节点的概率向量为：

RWR算法是Google搜索引擎的核心算法PageRank的扩展应用[49-50]。作为从全局衡量节点间相似性的指标，RWR在链路预测领域也发挥着重要作用[51-52]。

2.2.3 网络传播算法[44]

文献[44]将网络传播算法用于疾病基因预测。该算法与RWR算法相似，它模拟信息在网络中的传播过程。信息从初始节点沿着网络上的边开始传播，在每一时刻，节点不仅向邻居节点传播信息也收到来自其他邻居节点的信息。当信息流达到稳态时，各个节点所获得的信息量便是其与初始节点的临近性或相似性。其具体公式如下：

2.2.4 Katz指标[45]

Katz指标作为基于路径的相似性指标，考虑了节点之间所有路径数并对较短的路径赋予更大的权重，从全局预测节点之间产生连边的可能性。Katz指标充分地考虑了网络的拓扑结构特征，在链路预测领域取得了相当的效果[53-54]。其数学定义为：

2.2.5 DADA[57]

大多数基于网络的疾病基因预测算法偏向于网络中心节点，连接度大的节点更容易被筛选为致病基因，而忽视了那些连接度较低的真正的疾病基因。为了减弱这种偏向性，抑制高连接度节点的虚假得分，文献[57]提出3种数据调整策略对候选基因的原始网络得分进行调整。

策略1保持种子节点的度分布，计算原始得分的z-score：

类似地，策略2保持候选基因的度分布，计算原始得分的z-score。对每个候选基因随机产生1 000组与其度分布一致的对照组，并计算对照组网络得分的平均分和标准差，最后得到候选基因网络得分的z-score，作为调整后的得分。

实验结果表明，总体上3种调整策略的表现相当且均优于重启的随机游走算法，但是会抑制高连接度基因的表现。因此文献[57]进一步提出3种组合策略，对数据调整后的排名和调整之前的排名进行组合优选。组合的中心思想是对连接度较低的基因采取数据调整后的排名，对大度节点采用调整前的排名。这3种组合策略分别基于候选基因的度分布、乐观的优选策略以及基于已知致病基因度分布。验证结果表明基于特征向量中心性进行数据调整并且采取基于已知致病基因度分布的组合策略表现最好，其表现显著优于RWR[43]和NP[44]。

3 融合表型相似性信息的预测方法

表型相似性与基因相似性之间存在一定程度的相关性[18,58-59]。在疾病基因预测中结合疾病的表型相似性，将有助于增强潜在疾病基因与预测疾病的关联，使得预测更为精准。这类研究中，疾病表型间的相似性信息主要来自文献[38]建立的表型相似分数据库，而疾病的表型相似性信息主要通过两种方式运用到疾病基因预测中。一种方式仍然以PPI网络或基因关联网络为背景网络，直接将表型相似性信息结合到预测算法中。第二种方式是构建一个包含基因-基因、基因-疾病、疾病-疾病3类关系的异构网络作为背景网络，在此网络上分析候选基因与疾病的关联关系。下文将详细介绍基于这两种方式的疾病基因预测方法。

3.1 以PPI网络为背景网络的预测方法

这类方法中，种子集通常不仅包含已知的疾病基因，还包含与该疾病相似的其他疾病表型的疾病基因，这对于一些具有较少先验信息的疾病具有重要意义。

3.1.1 VAVIEN[60]

文献[60]提出的VAVIEN算法利用候选基因与致病基因在网络拓扑上的结构相似性，来衡量候选基因与疾病的关联性。详细的预测步骤如下：

3.1.2 PRINCE[44]

PRINCE采用的表型数据仍然来源于Minminer数据库。van Driel对不同数值的表型相似性的预测能力进行了测试，发现当相似值在[0,0.3]时信息量不足，而当值落在[0.6,1]时表型间具有显著的功能相似性。因此，PRINCE算法在融合表型相似性信息时，用Logistic函数抑制相似性值较低的表型、保留具有显著性的表型：

文献[62]后续提出的ProSim算法是对PRINCE的进一步改进。ProSim在初始向量中不仅考虑了表型的相似性信息，也考虑了所有候选基因与已知致病基因在网络中的邻近性。

3.2 以异构网络为背景网络的预测方法

此类方法将PPI网络(或基因关联网络)、疾病与基因关联的二部网络、以及疾病表型相似性网络整合在一起，构建一个包含基因-基因、基因-疾病、疾病-疾病三类关系的异构网络(见图1)，以此网络作为背景网络，分析候选基因与疾病的关联关系。

图1 异构网络

3.2.1 RWRH[63]

RWRH(random walk with restart on heterogeneous network)是在异构的网络中运用RWR算法进行全局预测，即将RWR的计算式(4)修改为：

RWRH是典型的基于异构网络整合表型相似性信息进行疾病基因预测的方法。后续的RWRHN[64]是对RWRH的改进，其主要的创新点在于利用RWS[65]算法对背景蛋白质网络通过链路预测进行重构，从而得到一个可信度更高的PPI网络；Singh-Blom等利用Katz算法在异构网络中游走，其与RWRH的主要区别在于只考虑有限路径和异构矩阵的归一化方式不同[56]；文献[66]继承和发展了Katz思想，提出HeteSim MultiPath (HSMP)方法在异构网络中衡量不同节点之间的相似性。值得注意的是基于异构网络的游走方法忽视了不同网络量级上的差别以及信息的异构性，对不同网络的转移概率矩阵采取统一处理的做法存在缺陷。漫步者能否成功地在不同网络中顺利游走且这种游走是否存在生物学意义有待进一步解释。

3.2.2 CIPHER[61]

4 融合多个结果的预测方法

如前所述，生物学网络数据存在覆盖率不足、准确率低的缺点，以这样的数据为基础进行疾病基因预测等方面的研究，一定程度上会影响结果的准确性。目前主要采取数据融合的方法克服这一困难，这类方法可分成两种，一是对网络的融合[67]，即在实施预测之前将多种组学数据利用统计推断、机器学习等方法融合为一个大网络，如FLN[26]、Hippie[30]、STRING[27]等，或者基于某个网络进行链路预测，以获得更多的潜在连接，如Biomine[68]。另一种方法则是本节介绍的融合多个结果的方法，即首先按照疾病基因预测的流程，针对不同的数据源构造不同的网络分别进行预测，最后将多种预测的结果利用统计学方法融合为最后结果。

由文献[69]开发的Endeavour是在多结果融合方面最早的研究成果。Endeavour包括两个工作阶段，第一阶段依据不同的数据源计算候选基因与致病基因之间的相似性得到候选基因的排序列表，第二阶段针对多个候选基因的排序列表，通过维序列统计(NDOS)融合为一个最后的排序结果。尽管Endeavour相较之单个数据源的预测结果表现更好，但是仍然存在以下3个缺陷[70]：1) Endeavour对不同的数据源需要不同的衡量标准，如果想添加新的数据源，工作量将会增大且繁琐。2) 由于不同的数据源之间存在系统误差和噪音，因此在第二阶段融合多个排名时将难以衡量和消除这些误差和噪音，可能会对预测结果产生不利影响。3) Endeavour采用局部方法测量基因间的拓扑距离，预测效果不如全局方法。因此，目前有很多新方法继承和发展了Endeavour的思想，从结果融合这个方向进行疾病基因预测。

4.1 DIR[71]

与Endeavour每次对单个基因分别基于单一数据源进行排名预测不同，DIR(data integration rank)同时利用多个数据源对某一基因进行排名，只采用排名最好的名次作为该基因的最终排名，即只采用对某一基因而言信息量最大的数据源作为背景网络。DIR的详细步骤如下：

1) 分别基于单个背景网络，利用扩散核计算基因对的扩散核分数。

DIR选择扩散核算法[43]计算基因间的相似性。基因的扩散核分数越高，基因间的距离越近。

2) 基于基因对的扩散核分数计算相对重要性分值。

4.2 DRS[70]

文献[70]提出了一个新的排名融合策略DRS(discounted rating system)。DRS对Endeavour的两个阶段进行改进，在第一阶段采用RWR对以单个数据源为背景网络的候选基因进行排名，在第二个阶段，基于DRS策略进行排名融合。DRS采用了4种数据源：HPRD[20]和BioGRID[72]组成的PPI网络，以及GO数据库的3个部分BP(biological process)、MF (molecular function)、CC(cellular component)分别构成的3个独立的子网络。分别基于4个网络利用RWR对候选基因打分，取前100个基因形成排名表。随后利用DRS进行排名融合，步骤如下：

1) 将排名表转化为等级表

将排名靠前的100个候选基因等分成5个等级，排名越前，等级越高。

2) 将等级表转化为打折排名表：

3) 基于多个背景网络融合打折排名：

5 预测效果的评价方法

本文简单介绍疾病基因预测中常用的评价预测效果的方法，即留一交叉验证法(leave-one-out-cross-validation)、ROC曲线法、富集得分、以及模拟寻找疾病基因流程的方法。前两种方法是计算机科学中常用的检验算法优劣的方法，后两种方法是针对疾病基因预测这一特定问题的评价方法。

5.1 留一交互验证法[73]

将数据源分为两类，候选基因作为测试集，已知疾病基因组成训练集。每次从训练集中选取一个疾病基因作为目标基因，将目标基因放入候选基因中组成测试集，运用算法对测试集中的每一个基因打分，验证算法是否能够成功地预测目标基因为致病基因。最后以目标基因的平均排名或者前5%或前1%作为衡量算法的预测能力的指标。候选基因一般通过一条人为的连锁区间产生，即在染色体区域选取距离目标基因最近的100个基因作为候选基因[43]。除此之外，候选基因也可以根据不同的验证目而改变。例如，文献[71]为了验证DIR算法的鲁棒性，产生了另外两组候选基因，分别是全网络的基因和随机产生的100个基因[71]。

5.2 ROC曲线及AUC面积

1)如果真正的阳性数据预测为阳性，则称之为真阳性数据(true positive, TP)

2)如果真正的阴性数据被预测为阴性，则称之为真阴性数据(true negative, TN)

3)如果真正的阳性数据被预测为阴性，则称之为假阴性数据(false negative, FN)

4)如果真正的阴性数据被预测为阳性，则称之为假阳性数据(false positive, FP)

根据上述4种情况可以计算数据的真阳性与假阳性，ROC曲线代表着数据的假阳性与真阳性数据关系的曲线。AUC面积是ROC曲线下的面积，面积越大，算法的表现越好[74]。

5.3 富集得分

5.4 模拟寻找疾病基因流程

大量研究表明，疾病基因预测倾向于那些已经得到充分研究的基因，高估了预测算法的表现。由于一旦一个致病基因被确认，会引起更多科学工作者深入研究，造成针对该基因的信息较之其他潜在基因在基因预测中更具有优势。为了避免这种知识污染，公平客观的评价算法的表现，可以模拟发现该致病基因的流程，具体如下：首先在OMIM数据库中人工地核对每个致病基因与该疾病产生关联的时间节点。假如该致病基因是在2007年以后发现的，那么将2007年以前的疾病基因作为种子集，在2007年之前的OMIM数据库中进行疾病基因预测，验证是否能成功预测出2007年之后发现的疾病基因[75]。

6 结束语

目前，基于网络的疾病基因预测方法取得了令人瞩目的发展，日益受到生物医学工作者的重视，产生了许多基于网络的疾病基因预测的在线工具[76]，如Suspects[77]、ToppGene[78]、GeneDistiller[79]、GeneWander[43]、Endeavour[69]等。使用这些工具，可缩小潜在疾病基因的范围，较之传统的实验方法，极大地解放了劳动力，降低了实验耗费，减少了实验误差和系统误差。除此之外，疾病基因预测算法反过来可以作为在实验中观测到的可疑基因结果的辅助证据。越来越多的预测方法，倾向于指导非专业人员，在无需太多统计、计算方面知识的前提下，运用预测工具进行预测活动[80-81]。

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编 辑 蒋 晓

A Survey of Disease Gene Prediction Methods Based on Molecular Networks

ZHAO Jing and LIN Li-mei

(Department of Mathematics, Army Logistics University of PLA Shapingba Chongqing 401331)

The identification of disease genes is the crucial step in uncovering disease pathology and systematically analyzing polygenetic disease. The high-throughput technology has advanced the development of network-based approaches for disease gene prediction. Based on the “guilt-by-association” principle, now disease gene prioritization methods can measure the proximity between candidate genes and causal genes so as to pinpoint the potential disease genes. In this review, we first classify the network-based approaches for disease gene prediction into three categories: the approach based on disease genes information, the approach integrated with phenotype similarity and the approach that integrates several results from multiple data resources into one final result. Then we bring out the current situation of these approaches and summarize the current achievements and existing problems. Finally we put forward some suggestions for future research.

disease gene prediction; heterogeneous network; molecular networks; phenotype similarity; result integration

TP301.6; O29

A

10.3969/j.issn.1001-0548.2017.05.019

2016-11-01；

2017-05-08

国家自然科学基金(61372194，81260672)；重庆市研究生教改项目(yjg152017)

赵静(1965-)，女，教授，主要从事生物医药及药理学领域的复杂网络方面的研究.