连续性药学监护改善1例VTE患者抗凝效果

谭红阳+++++万建伟

[摘要] 临床药师通过对1例静脉血栓栓塞症（VTE）患者进行连续性药学监护，对患者抗凝治疗的安全性、有效性起到积极作用。患者住院期间，临床药师参与制订初始治疗方案并进行药学监护；通过对抗凝效果和患者用药情况，协助医师为患者制订了个体化给药方案，并对患者进行用药教育。待患者病情稳定出院后，临床药师对其进行跟踪随访，根据患者后续情况协助医师再次调整用药方案，使患者国际标准化测量值达标并维持稳定。

[关键词] 静脉血栓栓塞症；抗凝治疗；药学服务；连续性

[中图分类号] R543 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）10（c）-0157-04

Effect of continuous pharmaceutical care on anticoagulation in a patient with VTE

TAN Hongyang1 WAN Jianwei2

1.Department of Pharmacy， Pudong Center for Mental Health， Shanghai 200124， China； 2.Department of Pharmacy， Zhoupu Hospital of Shanghai Pudong New District， Shanghai 201318， China

[Abstract] Clinical pharmacists played active roles in the safety and effectiveness of anticoagulant therapy in a patient with VTE， by means of continuous pharmaceutical care. When the patient was hospitalized， clinical pharmacists participated in the formulation of initial therapeutic schedule and carried out pharmaceutical care. Then clinical pharmacists assisted physicians to develop individualized drug regimen， according to the anticoagulant effect and patient′s medication situation. After the patient was stable and discharged， clinical pharmacists offered regular follow-up， and assisted the physician to adjust the medication regimen again according to the patient′s follow-up situation， so that the international normalized ratio of the patient could reach the standard and maintain stability.

[Key words] VTE； Pharmaceutical care； Anticoagulation； Continuous

靜脉血栓栓塞症（Venous thromboembolism，VTE）是一种严重的威胁生命的疾病，临床包括深静脉血栓（deep vein thrombosis，DVT）和肺血栓栓塞症（pulmonary embolism，PE）两种类型。VTE的发病率在心血管疾病中居第3位，10%的医院死亡是由VTE导致的[1]。但VTE患者的明确诊断多在72 h的最佳溶栓治疗窗之后，以抗凝和对症处理为主，口服抗凝药首选华法林。然而在抗凝同时也伴随着出血风险，华法林作为“高风险药物”，在应用时需要评估出血风险及获益[2]。由于华法林的有效治疗窗较窄，在临床上华法林的用药剂量很难掌握，个体差异和种族差异很大，不同个体要达到相同疗效剂量可相差20倍左右[3]。服用时需要经常检测国际标准化测量值（INR）[4]。根据国内外指南推荐INR达标范围为2.0～3.0[5-6]。目前上海市正在推广3+2+1的医疗服务模式，以提供连续性的医疗服务为理念，药学服务也是其中关键的一环。本文就临床药师参与1例VTE患者用药方案的制订以及出院后的药学服务，探讨临床药师提供持续性药学服务对改善患者治疗效果的作用。

1 病例资料

患者，男，77岁，因“右下肢发胀1周”于2017-04-15来上海市浦东新区周浦医院（以下简称“我院”）治疗。1周前无明显诱因下出现右下肢发胀感，并逐渐出现水肿，但无明显疼痛和乏力感，也无肢体表面颜色改变。患者有少量咳嗽，咯白色痰，量少，不易咳出，有痰中带血，无胸闷、气促、无胸痛、心悸等症状。当天门诊下肢血管彩超检查示：双侧下肢动脉内膜毛糙伴斑块形成；右侧腘静脉血栓形成伴部分栓塞可能。为进一步确定患者有无肺动脉血栓形成，行肺动脉CTA检查示肺动脉栓塞形成，两上肺炎性病变，肺结核（tuberculosis，TB）可能。患者平素健康状况良好，高血压病史4年，最高血压170/100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），曾先后口服缬沙坦分散片80 mg bid，酒石酸美托洛尔50 mg bid控制血压，现服用左旋氨氯地平片2.5 mg qd控制血压，血压控制情况不详。否认糖尿病病史、冠心病病史、慢性支气管炎等病史等。以“肺动脉栓塞、高血压病2级（很高危）、右下肢静脉栓塞和血栓形成”为诊断收治入院。因患者血压、心功能均正常，且无明显胸痛、喘憋症状，故未予溶栓治疗。endprint

入院后给予华法林5 mg po qd，注射用低分子量肝素钙5000 U sc q12 h联合抗凝。前列地尔注射液10 μg加入0.9% NaCl 10 mL iv使用1 d，后换用法舒地尔30 mg加入0.9% NaCl 100 mL ivgtt qd，注射用血栓通300 mg加入0.9% NaCl 250 mL ivgtt qd 改善循环，并给予螺内酯20 mg po qd，氢氯噻嗪25 mg po qd 利尿消肿对症处理，另使用奥美拉唑预防应激性溃疡，同时绝对卧床、抬高患肢、低流量吸氧。入院第3天，右下肢发胀、水肿较前减轻，有少量咳嗽，咯白色痰，量少，无痰中带血。4月19日查凝血全套示：D-二聚体0.16 mg/L（0～0.3），INR 1.59，暂不调整抗凝方案。4月22日，右下肢发胀感消失，右下肢水肿较前明显减轻，左手注射部位见片状出血性瘀斑，约3 cm×4 cm，全身其余各处未见瘀斑、瘀点，查APTT 81.4 s，INR 3.47，无D-二聚体数据，停用低分子肝素，华法林剂量不变。之后，患者左下肢肿胀及咳嗽症状完全缓解，复查INR 2.78，PT/APTT均在正常值内，可穿弹力袜下地活动，病情稳定。4月25日痰涂片找到抗酸分支杆菌，要求赴传染病医院治疗。患者于2016年4月26日出院。出院诊断：肺动脉栓塞、右下肢静脉栓塞、高血压病2级（很高危）、肺结核。出院帶药：华法林5 mg po qd，阿司匹林肠溶片0.1 g po qd，苯磺酸左旋氨氯地平2.5 mg po qd。出院后，来院门诊随访：4月29日，INR 5.54，停用塞来昔布和华法林；5月4/11/17日INR分别为1.61、1.68、1.8，考虑到患者目前服用异烟肼等抗结核药物，华法林按2.5 mg调整；5月26日和6月7日INR为2.68、2.78，INR基本平稳，维持在2～3。住院期间主要治疗药物见表1，出院后主要用药见表2。

2 药学监护和分析

2.1 初始抗凝方案的确立

对DVT/PE临床高度怀疑者，即使没有确诊，也应该行抗凝治疗。在抗凝药物使用和剂量确定之前，应评估患者的基线凝血功能[7]，根据患者的性别、年龄、适应症、吸烟/酗酒以及合并的基础疾病，参照HAS -BLED评分表[8]，对患者血栓栓塞的危险程度和出血风险进行评估，确定个体化的抗凝方案。按照相关文献[9]推荐，DVT初始治疗，应给予注射用抗凝剂，同时合用华法林，两者至少合用5 d，待INR升至2.0～3.0且超过24 h，停用非口服抗凝剂。有报道凝血功能存在种群差异，亚裔人群较欧美国家患者使用抗凝药更易出血[10]，建议用低强度抗凝治疗。

该患者入院时DVT/PE已经确诊，HAS-BLED评分为1分，为出血低危患者，无使用华法林禁忌证，确定使用华法林进行抗凝，药师建议从本院华法林最小规格2.5 mg开始使用，医生考虑PE患者需迅速使INR达标，实际医嘱为5 mg po qd；考虑华法林起效慢，给予皮下注射低分子肝素5000 U，1天2次[11]。以INR 2.0～3.0为抗凝目标，2.5为宜，PT延长至正常参考值的1.5～2.5倍。

2.2 药学监护和用药指导

患者采用抗凝方案，对患者进行用药教育，告知可能出现的不良反应并提醒患者避免随意食用可能影响抗凝效果的食物（菠菜、花菜、甘蓝、生菜、胡萝卜等）。对患者进行监护，监护的重点是患者的出血风险（皮下、牙龈、大小便等）及INR值。INR的监测频率：初始用药后首周最迟第3天要监测INR值，根据情况调整剂量和监测频率，第1周至少测量3次INR，1周后改为每周1次，直到第4周。INR值达到目标值2.5并稳定后（连续两次在治疗目标范围），每4周查1次INR。剂量调整后重新监测INR值。

本例患者入院当天开始服用华法林，应在第3、5、7 d分别监测INR，但患者实际在第5、10、15天监测了3次INR，分别为1.59、3.47、2.78，所以第1周只监测了1次INR，不利于华法林的剂量调整。第5天和第10天药师进行了两次医嘱重整、直接沟通患者，了解近期用药史并分析：第5天INR为1.59时，该患者除抗凝治疗外还使用了脂溶维生素等对华法林抗凝疗效有影响的药物。我院脂溶维生素含维生素K1 150 μg，使患者对华法林敏感性下降[12]，需要增加华法林给药剂量，另外华法林主要通过P450酶（CYP）代谢，其代谢同工酶包括CYP2C9、CYP1A2、CYP2C19等，奥美拉唑为CYP2C19抑制剂，使得华法林代谢减慢，疗效增加，于是药师建议停用复方维生素并换用不通过酶代谢的PPI制剂雷贝拉唑口服[13]，医师采纳建议。4月22日（华法林使用第10天），注射部位见片状出血性瘀斑，INR3.47，未见医嘱中存在影响华法林的药物，药师赴患者床边询问近期用药史和饮食情况，发现前日开始患者由于腰背疼痛自行口服塞来昔布胶囊200 mg，1日1次。塞来昔布为选择性Cox-2抑制剂，但仍存在减少血小板聚集的作用，与华法林有协同抗凝抗血栓作用。此外，塞来昔布可竞争抑制华法林结合血浆蛋白，抑制华法林通过CYP2C9在肝脏中的代谢，提高华法林浓度，使华法林的抗凝强度和作用时间提高。另外考虑到使用华法林5 mg联用低分子肝素5000 U抗凝的强度较大，INR值已经超过推荐的值，于是药师向医师建议停用低分子肝素，并要求患者停用塞来昔布，不得自行随意用药，医生和患者均采纳药师意见，于4月25日测得INR 2.78，方案的调整取得良好的效果。

2.3 连续性药学服务

患者出院后来我院随访并检查INR值6次，每次间隔时间约为1周，首次INR为5.54，随后3次INR值约为1.6，最后跟踪的两次INR约为2.6。我院尚未建立临床药师抗凝门诊，连续性药学服务模式正初步建立中，药师于复诊前日电话联系患者，预约就诊时间和就诊医师（该患者出院科室主任的专家门诊就诊），就诊当日，由医师和药师共同制订抗凝方案。华法林最主要不良反应为出血，其出血发生率与INR呈正相关，INR 3.0～4.5时不良反应发生率比INR 2.0～3.0时高3倍，INR > 4时出血风险增加，INR > 5时出血发生率尤为明显。华法林过量的处理除了停药，必要时根据患者INR值及有无出血给予维生素K1拮抗。此例患者INR为5.54，暂未见血尿，考虑华法林抗凝过量。药师建议立即停华法林，密切监测PT和INR，并查找分析INR过高原因，发现患者出院医嘱中有阿司匹林0.1 g po qd，阿司匹林为抗血小板类药物，与血浆蛋白结合率比华法林强，增多游离华法林，使抗凝作用增强，建议停用；另患者已于当地传染病医院进行常规抗结核治疗，抗结核方案为异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇（2HRZE），其中异烟肼为CYP2C9抑制剂和利福平均为CYP2C9诱导剂[14]，对华法林的代谢存在影响，可能也是造成本次INR值达到5.54的原因，由于抗结核治疗与VTE抗凝用药之间存在矛盾，建议患者改用新型抗凝药物，如利伐沙班。患者考虑到经济原因，未采纳，要求坚持华法林抗凝方案。停用华法林及阿司匹林后每周复查INR分别为1.61、1.68、1.8，考虑患者目前用药稳定，医师征求药师意见后加用华法林2.5 mg[15]，5 d后INR 2.68，随后1次INR 2.72（与前次间隔7 d）。endprint

3 讨论

对于VTE患者，通常口服华法林进行抗凝。在抗凝方案确定之前，须评价患者的获益与风险，寻求抗凝与出血风险的最佳平衡点，确定初始抗凝强度。INR值是评估华法林抗凝效果的最重要指标。临床应用抗凝药物存在一定的不规范情况：①INR监测不规范，特别是用药前期需要频繁监测时，临床经常漏测或延长监测时间，给华法林疗效评价和抗凝方案调整造成困难。②华法林肝和肝素配合的问题，由于华法林起效缓慢且前期有致凝作用，所以需联合低分子肝素过渡，该例患者早期即联合使用，较为恰当。③华法林作为多种酶促酶抑反应的底物，其包括CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19等多种同工酶，其代谢过程易被多种其他药物所影响，如：甲硝唑、异烟肼、非甾体抗炎药等。④另外由于治疗窗窄，血浆蛋白结合率高，易被阿司匹林等药物竞争结合位点，升高华法林的血药浓度；多种行维生素K的复方制剂和广谱抗菌药物的使用，通过维生素K影响华法林疗效。药师在临床应提醒医师药物相互作用情况，尤其关注与华法林存在相互作用的药物的临床使用，并做好药学监护工作。

院外延伸的药学服務也可以发挥积极的作用：①开展用药教育，宣传华法林用药的影响因素和不良反应发生的辨识能力[16]，引导患者避免造成潜在的药物相互作用，提高用药安全；②为重点患者建立用药档案，制订复诊检查日期表，电话随访[17]，能够很好地提高抗凝治疗的规范性和效果。临床药师通过院内和院外药学工作的结合，能够在提供连续性药学服务中起积极作用。

4 总结

多种药物联合使用，除了容易引发不良反应之外，也往往因相互作用而影响治疗效果，尤其当药物中有肝药酶抑制剂或诱导剂、高血浆蛋白结合药物以及治疗窗比较窄的药物时，这些情况发生率更高，会对华法林抗凝的效果造成较大影响，研究表明有1/3的栓塞疾病患者再次住院是对药物治疗方案以及饮食的依从性差造成的[18]。临床药师可以从药学角度参与临床治疗方案的制订和调整，优化患者用药方案，并提供出院后持续性药学服务，告知患者怎样区分出血和栓塞的症状，采取适当的防治措施等，提高患者的认知度以及自我抗凝管理的水平[19]，可以对患者家属进行宣教，使家属全面支持患者[20-21]，以保证患者用药的安全性和有效性。持续性药学服务在国内尚处于初步开展阶段，本案例中临床药师通过院内和院外的药学服务，对患者的抗凝效果起到良好的作用。

[参考文献]

[1] National Clinical Guidenline Centre（UK）.Venous thromboembolic disease： the management of venous thromboembolic diseases and the role of thrombophilia testing.[J].Thorax，2012，68（4）：2-5.

[2] Dager WE，Gulseth M P，Nutescu EA.抗凝治疗医护指南[M].师水军，吕永宁，译.北京：人民卫生出版社，2012.

[3] 李苒. CYP2C9和VK0RC1基因多态性对肺血栓栓塞症患者华法林维持剂量影响的临床研究[D].昆明：昆明医科大学，2015.

[4] 于向东，孙跃民. 新型口服抗凝药物在非瓣膜性房颤卒中预防中的应用进展[J].中国慢性病预防与控制，2015， 23（6）：455-459.

[5] 中华医学会心血管病学分会.华法林抗凝治疗的中国专家共识[J].中华内科杂志，2013，52（1）：76-82.

[6] Eikelboom JW，Hirsh J，Spencer FA，et al. Executive summary：antithrombotic therapy and prevention of thrombosis，9th ed：American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. [J]. Chest，2012，141（2）：e419S.

[7] Klok FA，Huisman MV. Assessment of bleeding risk in patients with venous thromboembolism：we are still a long way from home[J].Ned Tijdschr Geneesk，2016，160：D140.

[8] Lip GY，Frison L，Halperin JL，et al. Comparative validation of a novel risk score for predicting bleeding risk in anticoagulated patients with atrial fibrillation：the HAS-BLED （hypertension，abnormal renal/liver function，stroke，bleeding history or predisposition，labile INR，elderly，drugs alcohol concomitantly score.[J].J Am Coll Cardiol，2011，57（2）：173-180.

[9] Guyatt G，Akl EA，Crowther M. Schuünemann and for the American College of Chest Physicians Antithrombotic Ther？鄄apy and Prevention of Thrombosis Panel[J]. Chest，2012， 141（Suppl 2）：7S.endprint

[10] Luengo-Fernandez R，Yiin GS，Gray AM，et al. Population-based study of acute- and long-term care costs after stroke in patients with AF [J]. Int J Stroke，2013，8（5）：308-314.

[11] 张春来，梁颖，左万里，等.尿激酶、低分子肝素和华法林的不同联合方案治疗肺栓塞的临床研究[J].临床合理用药杂志，2011，4（14）：5-6.

[12] 郑策，梅丹.影响华法林抗凝血作用的有关因素[J].药物不良反应杂志，2007，9（4）：256-261.

[13] 郭芮彤，于锋，徐航，等.质子泵抑制剂对华法林抗凝效果影响的研究进展[J].药学与临床研究，2015（5）：479-483.

[14] 孟慧杰，石偉龙，胡永芳. 1例利福平与华法林相互作用的案例报道及文献分析[J].中国药学杂志，2015，50（6）：550-553.

[15] 况赟，孙雪 阳喜定，等.华法林定量药理学的研究进展[J].中国临床药理学与治疗学，2015，20（7）：814-821.

[16] 葛卫红.华法林抗凝治疗临床药师指导手册[M].北京：人民卫生出版社，2009.

[17] Wittkowsky AK，Nutescu EA，Blackburn J，et al. Outcomes of oral anticoagulant therapy managed by telephone vs in-office visits in an anticoagulation clinic setting [J]. Chest，2006，130（5）：1385-1389.

[18] 黄月初，韦冬玲，韦冬蕾，等.临床护理路径在肺栓塞患者抗凝治疗及健康教育中的应用效果[J].当代护士：学术版，2015（5）：18-19.

[19] 蒋捷，谢秋芬，向倩，等.药师干预对华法林抗凝患者治疗认知度的影响研究[J].中国临床药理学杂志，2015（13）：1315-1317.

[20] 古忆. 2011美国大面积肺栓塞、深静脉血栓形成及慢性血栓栓塞性肺动脉高压治疗指南解读[J].心血管病学进展，2012，33（2）：164-167.

[21] 杨苓，张敏，方杰.房颤患者应用华法令抗凝治疗的影响因素与对策[J].中外医疗，2015，24（4）：130-132.

（收稿日期：2017-07-24 本文编辑：李岳泽）endprint