生理性失眠发病机制的研究进展

独家能+刘聪+郝旭亮+倪艳++许雯雯+季海霞

[摘要] 失眠是指无法入睡或无法保持睡眠状态而导致次日白天社会功能严重下降的疾病。目前主要认为生理性失眠是由脑部中枢的γ-氨基丁酸（GABA）能神经元系统功能低下、应激中枢系统的下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）功能亢进、褪黑素（MT）分泌水平下降及细胞因子等分泌失调造成的，以及一些特异性神经递质不同程度的表达，使中枢神经系统紊乱导致失眠的发生。本文从上述几个方面对生理性失眠的发病机理进行综述总结，为治疗失眠提供新的思路。

[关键词] 生理性失眠；下丘脑-垂体-肾上腺轴；神经递质；发病机制

[中图分类号] R749 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）10（b）-0037-04

Research progress on pathogenesis of physiological insomnia

DU Jianeng1 LIU Cong2 HAO Xuliang2 NI Yan2 XU Wenwen2 JI Haixia2

1.Graduate School， Shanxi University of Chinese Medicine， Shanxi Province， Taiyuan 030619， China； 2.Shanxi Institute of Traditional Chinese Medicine， Shanxi Province， Taiyuan 030045， China

[Abstract] Insomnia refers to the inability to fall or stay asleep leading to a serious decline in social function during the next day. At present， physiological insomnia was mainly caused by brain gamma aminobutyric acid （GABA） neurons system dysfunction， hyperactivity of hypothalamic pituitary adrenal axis （HPA axis）， melatonin （MT） secretion decline， cytokines secretion disorders and different degree expression of some specific neurotransmitters. In result of central nervous system dysfunction which leading to the occurrence of insomnia. This article summarized the pathogenesis of physiological insomnia the aspect above， aiming to provide new methods to treat insomnia.

[Key words] Psychophysiological insomnia； Hypothalamic-pituitary-adrenal axis； Neurotransmitter； Pathogenesis

生理性失眠作為一种常见的疾患，给人们的正常工作和生活带来严重的不良影响，甚至会诱发或加重多种身体疾病。调查研究表明，全球大约有27%的人群遭受失眠的困扰，且随着生活压力的加大，失眠的发病率呈明显上升趋势[1]。现在研究已表明，机体的睡眠状态并不是觉醒状态的简单终结，而是由中枢神经系统对睡眠-觉醒的调控，并在相关的神经递质、细胞因子等物质参与下主动产生的过程。可见生理性失眠病的发病机制错综复杂，只有对其充分了解，才能更好地靶向治疗失眠，现就对其发病机制的研究进展进行如下综述。

1 γ-氨基丁酸能神经元系统异常

1.1 γ-氨基丁酸及其受体

γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）是中枢神经系统中介导突触传递的一种重要的氨基酸类抑制性神经递质[2]。其中30%～40%中枢神经系统神经元的传导功能由GABA介导[3]。GABA主要分布在大脑皮质、下丘脑、脑干、海马、基底神经节等部位，大脑中不同部位的GABA神经元有不同的表达作用，且GABA在大脑组织中的含量与睡眠-觉醒的深度变化呈正相关[4-5]。机体中调节正常睡眠-觉醒过程的网状上行激活系统主要也是由GABA神经元组成，在神经冲动通过其纤维组织的表达控制下，下丘脑和脑干的促觉醒基团得到抑制，从而起到助眠的作用[6]。由此可见，GABA能神经元系统紊乱、功能低下、表达迟钝，使机体长期处于兴奋警觉状态，是造成生理性失眠的重要原因之一。其作用过程是GABA通过与其特异性受体相结合来发挥作用，且与不同的受体结合表现出不同的药理学活性。其受体分为三个亚型GABAA、GABAB、GABAC，其中GABAA与生理性失眠的发生密切相关[7]。

1.1.1 GABAA受体 GABAA是哺乳动物大脑中含量最多的受体，也是最为普遍的抑制性神经递质受体，同时还是配体门控氯离子通道超家族的成员[8]。在中枢系统中，大约50%的突触部位为GABA通过其受体GABAA介导控制。GABAA是由多种识别位点组成的大分子蛋白质复合物，分别为GABA识别位点、苯二氮卓类识别位点和氯离子通道[9-10]。其结构为8个亚基族组成的五边形多肽类寡聚体，中心位置为GABA门控的氯离子通道。当GABAA激活后，开启氯离子通道，造成氯离子细胞内流，使得神经元去极化或超极化，从而形成抑制性突触后电位（IPSP），发挥中枢抑制性作用[11]。由于GABAA对GABA的敏感度降低，识别弱化，直接导致对氯离子通道开启障碍，无法形成有效的抑制性突触电位而致使机体呈兴奋状态。同时，大脑区域中GABAA主导了非眼球快速运动睡眠（NREM）期的慢波睡眠，其表达量增加，则该时段延长或加深[12]。可见 GABAA含量对维持正常的睡眠起着重要的作用，其识别结合相应递质功能的弱化和降低，使介导控制神经元的兴奋性减弱，是发生失眠的主要原因之一。endprint

1.1.2 GABAB与GABAC受体 GABAB受体广泛存在于中枢神经系统和外周组织，是由多个亚基结合而成的异源寡聚体，具有多种生理活性[13]。其主要通过两种作用方式：①神经末梢的GABAB受体通过抑制钙通道，减少神经递质的释放；②胞体或树突的GABAB受体通过开放钾通道，产生晚IPSP，抑制动作电位的发放。因此当受体被激活后就产生了抑制神经传导和神经元超级化的作用[14]。GABAC受体主要分布在视网膜区域，也与氯离子通道相偶联，受与GABAA相似的化合物激动，抑制神经元的兴奋，同时也参与了相关激素的调控，包括褪黑素、促甲状腺激素等。但目前对于GABAC受体是否与GABAA受体一致仍有争论。总之GABAB与GABAC受体对神经元均有抑制性作用，对维持正常的睡眠起重要的作用。

2 下丘脑-垂体-肾上腺轴功能紊乱

下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）是机体应对外界各种复杂应激反应的中枢系统，也是内分泌系统的中枢结构。HPA轴中下丘脑室旁核可合成并分泌促肾上腺皮质激素释放激素（CRH），这种激素通过血液，经由垂体束中的门脉系统输送到垂体前叶，在垂体前叶诱导作用下，促皮质激素细胞释放并储存促肾上腺皮质激素（ACTH）[15]。ACTH随血液到达肾上腺皮质部位，作用于该部位促使肾上腺合成皮质激素，从而作用于机体全身。同时对下丘脑和垂体起反馈作用，调控CRH、ACTH的分泌量，使机体处于动态适量的平衡之中，维持机体的正常功能。目前已有研究表明，HPA轴系统与睡眠-觉醒规律之间存在着密切的联系[16-17]。当CRH和糖皮质激素（GC）的分泌水平显著增加时，则HPA轴功能亢进，会激活脑部的杏仁核组织的GC受体，对下丘脑室旁核起促进作用，增加CRH量的分泌与释放，起到增加觉醒和减少慢波睡眠[18]。同时机体会长期处于慢性应激状态，进一步诱发HPA轴活跃，刺激CRH和GC持续分泌释放，使机体持续兴奋而导致失眠。可见失眠并不是简单的睡眠状态的缺失，而是由于HPA轴功能的表达紊乱，睡眠-觉醒规律失常，导致失眠的发生。

3 褪黑素及其受体作用紊乱

3.1 褪黑素及其受体的直接作用

褪黑素（MT）亦称松果体素，是人体视交叉上核（SCN）部位的松果体合成并分泌释放的一种胺类激素，具有多种生物活性。MT通过两种受体MT1、MT2来发挥其生理作用，MT1为抑制神经元的活动，MT2为引起神经元相位的变化，它们共同调节睡眠-觉醒周期变化的生物节律，被称为生理性催眠剂[19]。MT的分泌与光神经有密切的关系，在其参与调控下，激活位于视交叉上核的受体MT1和MT2，出现昼夜周期变化，进而诱导睡眠规律的产生[20]。在夜间其分泌水平可达到一天中的最高，对睡眠的维持起着重要的作用[21]。可见，MT在维持和促进睡眠的作用中起着重要的作用。对于分泌紊乱的MT，则可能会影响其与视交叉上核上MT受体的结合，影响其生理作用，出现睡眠-觉醒规律的失调，严重的可导致失眠的发生。

3.2 MT诱导下神经递质的间接作用

当机体内MT含量增高时，5-HT2A受体介导的磷酸肌醇的水解，磷酸肌醇作为细胞内的第二信使，参与信号的传导，间接的促使细胞内5-HT含量的增加，因此认为MT的这种拮抗作用诱导5-HT对维持正常的睡眠起重要的作用[22]。MT还可以使机体脑部组织系统中GABA受体的识别活化，同时抑制GABA受体氯离子通道的阻滞剂，使门控氯离子通道的氯离子内流，从而增加了GABA的表达活性，促使其抑制作用的发生[23]。由此可见，MT对神经递质的这种诱导作用，共同维持了机体的正常睡眠。MT分泌功能紊乱，诱导作用必然弱化，增加了失眠发生的分险，故认为MT分泌下降、功能紊乱，是引起生理性失眠的重要机制之一。

4 中枢神经递质分泌失调

4.1 5-羟色胺及其受体的介导

5-羟色胺（5-HT）是一种在机体中分布广泛具有生物活性的吲哚类衍生物，为重要的神经递质。腦部5-HT神经元主要集中于中缝核上部和松果体中，对于维持和改善睡眠具有不可替代的作用，是第一个被认为真正调节睡眠的因子，且5-HT是在其受体的介导下发挥不同的药理作用[24-25]。其中，5-HT1受体的活动能够诱导产生REM期睡眠，而5-HT2受体的活动会增加慢波睡眠，并改善睡眠状态。在机体觉醒的阶段5-HT的兴奋性最高，当进入睡眠的状态时其兴奋性逐渐减低，到REM期时，兴奋性达到最低[26]。目前通过PCPA造大鼠失眠模型就是通过运用对氯苯丙氨酸来抑制5-HT的合成，来使大鼠产生失眠的症状[27]。因此5-HT分泌紊乱，使其受体介导的生理作用发生变化，从而导致失眠的发生被认为是造成失眠的重要原因。

4.2 其他神经递质与失眠的相关性

去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA）、乙酰胆碱（Ach）等神经递质的表达被证明与失眠的产生有密切的关系[28-29]。NE神经元在人体中分布广泛，主要集中在延髓和脑桥，而在睡眠-觉醒机制中起重要作用的位于脑桥背外侧的蓝斑核（LC）是NE神经元最为集中的地方。LC系统能够促进慢波睡眠，并且对维持觉醒也起一定的作用。其中有研究显示对大鼠双侧海马CA1区的电波与药物注射研究发现，NE通过受体作用可以调节海马CA1区，进而促进慢波睡眠[30]。DA神经元主要集中于中脑，一般认为DA是通过在脑干和前脑基底部发挥作用来促使觉醒的延长，DA神经元兴奋，觉醒增加，睡眠减少，反之睡眠增加。因此可以认为这些神经递质的紊乱，使其促进睡眠的功能表达失调，最终可能导致失眠的发生。

5 细胞因子的调控作用

5.1 白介素-1对生理失眠的影响

白介素-1（IL-1）为神经-内分泌-免疫三大系统的共同因子信号，是最早就发现的为促进睡眠的细胞因子。IL-1在体内的表达存在与睡眠节律相同的昼夜规律，表达的高峰位与睡眠高峰相吻合[31]。当大脑中IL-1含量升高时，可明显增加机体睡眠的NREM期的时间，抑制IL-1的分泌后，发现其睡眠时间减少，可知IL-1的量与睡眠有密切的关系。可能是IL-1可增加下丘脑中5-HT和DA的分泌释放，影响脑内其它神经递质的释放从而达到调节促进睡眠的作用[32-33]。因此认为，人体血浆中紊乱分泌的IL-1是构成失眠症的主要原因之一。endprint

5.2 肿瘤坏死因子对生理失眠的影响

肿瘤坏死因子（TNF）主要为淋巴细胞和巨噬细胞分泌，具有多种生物活性，分为TNF-α和TNF-β。研究证明其有调节神经内分泌的功能，并且参与睡眠觉醒规律的调节，且分泌量呈昼夜变化的规律[34]。当实验动物在睡眠剥夺后，血液系统中的单核细胞分泌TNF的能力得到加强，同时外源性的增加TNF-α的量有显著增加睡眠的作用，可能是通过促进脑内5-HT的生成，提高5-HT的及其代谢物的含量，增加慢波睡眠的机制实现的[35]。因此，TNF被认为是参与调控正常睡眠节律的重要细胞因子。由于TNF的分泌功能紊乱，导致其调控睡眠的功能下降，是造成失眠的重要机制之一。同时，失眠与细胞因子的水平变化有密切的关系，细胞因子水平的变化涉及到包括中枢神经系统在内的其他复杂的变化，与失眠的具体机制关系目前尚不能安全解释清楚，需要进一步的研究探讨。

6 结语

睡眠-觉醒的过程是一个涉及多中枢、多系统的主动调节的节律性生理行为。因此生理性失眠其发病的原因涉及的范围也较广，但基本是机体中枢神经系统功能紊乱作用的结果，尤其是与睡眠相关的各种神经递质的紊乱。而且每种神经递质也并不是相互孤立的，不仅受递质之间相互的反馈与调控，而且更与其本身神经元细胞有密切的关系。对于生理性失眠的发病原因包括HPA轴、相关的神经递质（GABA、MT、5-HT）、细胞因子等的作用，其中具体涉及到的通路、信号、基因表达等，目前尚不清楚。因此只有通过对其继续不断地深入研究，了解涉及到引起失眠的具体作用机制，才可以找到从根本上治愈失眠的方法。

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（收稿日期：2017-05-31 本文編辑：李岳泽）endprint