合并Ⅱ型糖尿病乳腺癌新辅助化疗疗效和影响因素分析

范小庆　熊秋云　雷秋模　杜哲明　瞿伟

【摘要】 目的：探讨乳腺癌合并Ⅱ型糖尿病患者的新辅助化疗效果及影响化疗效果的相关因素。方法：选取2008年1月-2016年12月南昌市第三医院收治的新辅助化疗的乳腺癌患者共480例，其中入院合并Ⅱ型糖尿病患者240例为糖尿病组，非糖尿病患者240例为对照组。对两组患者的临床病理资料及新辅助化疗效果进行统计学分析。结果：两组患者临床分期、雌激素受体和孕激素受体的阳性表达比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。两组患者的病理分级和人表皮生长因子受体2的阳性表达比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。糖尿病组新辅助化疗有效率为62.1%，低于对照组的85.4%（P<0.001）；糖尿病伴高血糖组新辅助化疗有效率为59.1%，低于糖尿病血糖控制正常组的78.4%（P<0.001）。两组患者的不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。结论：高血糖可能是导致Ⅱ型糖尿病乳腺癌患者化疗效果差的重要原因。

【关键词】 乳腺癌； Ⅱ型糖尿病； 高血糖； 新辅助化疗

Analysis of Efficacy and Influencing Factors of Neoadjuvant Chemotherapy in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus Complicated with Breast Cancer/FAN Xiao-qing，XIONG Qiu-yun，LEI Qiu-mo，et al.//Medical Innovation of China，2017，14（24）：013-016

【Abstract】 Objective：To investigate the effect of neoadjuvant chemotherapy on breast cancer patients with type 2 diabetes mellitus and the related factors affecting the effect of chemotherapy.Method：A total of 480 patients with breast cancer treated with neoadjuvant chemotherapy in the Third Hospital of Nanchang City from January 2008 to December 2016 were selected，240 patients with type 2 diabetes mellitus were selected as diabetes mellitus group，and 240 with non diabetes mellitus as control group.The clinical pathological data of two groups and the effect of neoadjuvant chemotherapy were statistically analyzed.Result：There were no significant differences between the two groups in clinical stage，estrogen receptor and progesterone receptor expression（P>0.05）.The pathological grading and the positive expression of human epidermal growth factor receptor 2 in the two groups were statistically significant（P<0.05）.The effective rate of neoadjuvant chemotherapy in diabetes group was 62.1%，which was lower than 85.4% in control group（P<0.001）；the effective rate of neoadjuvant chemotherapy in diabetic patients with hyperglycemia was 59.1%，which was lower than 78.4% in normal control group（P<0.001）.The adverse reaction rate in two groups were compared，there were no significant differences（P>0.05）.Conclusion：Hyperglycemia may be important influential factors of neoadjuvant chemotherapy in treating breast cancer patients with type 2 diabetes mellitus.

【Key words】 Mammary cancer； Type 2 diabetes mellitus； Hyperglycaemia； Neoadjuvant chemotherapy

First-authors address：The Third Hospital of Nanchang，Nanchang 330009，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.24.004

隨着我国逐渐进入老龄化社会，乳腺癌合并糖尿病等慢性病的患者数量逐渐增加，关于两者间关系的相关研究越来越多。有研究发现，Ⅱ型糖尿病增加了乳腺癌的发病机率和死亡风险，与单纯乳腺癌患者相比，合并糖尿病的患者存在着较为特殊的临床生物学特征和预后[1-3]。多数学者认为癌症患病率的增加可能与肥胖、高胰岛素血症和高血糖的相互作用有关，然而关于Ⅱ型糖尿病乳腺癌的新辅助化疗效果及影响化疗效果的相关因素尚不明确。本研究旨在探讨Ⅱ型糖尿病乳腺癌的生物学特点及其与新辅助化疗效果的关系，寻找影响化疗效果的相关因素，为合并Ⅱ型糖尿病乳腺癌个体化治疗提供新的思路。现报道如下。endprint

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2008年1月-2016年12月南昌市第三医院收治的新辅助化疗的乳腺癌患者共480例，其中入院合并Ⅱ型糖尿病患者240例为糖尿病组，非糖尿病患者240例为对照组。合并Ⅱ型糖尿病患者的入选标准：符合糖尿病的诊断，由医师询问病史、用药史及血糖监测情况，入院空腹血糖≥7.0 mmol/L（参照2012年美国糖尿病协会制订的诊疗指南，即症状+空腹血浆葡萄糖≥7.0 mmol/L），或随机血糖≥11.11 mmol/L[4]。乳腺癌的诊断标准：所有乳腺癌患者经空心针穿刺病理组织检查明确诊断，均为浸润性癌。排除标准：（1）乳腺原位癌；（2）Ⅳ期乳腺癌；（3）男性乳腺癌；（4）Ⅰ型糖尿病。本研究得到医院伦理委员会批准和患者的知情同意。

1.2 方法 回顾性分析两组患者的一般资料，包括年龄、绝经情况、空腹血糖浓度、胰岛素浓度等。

1.2.1 检测方法 采用免疫组化法检测穿刺所得肿瘤组织的雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）和人表皮生长因子受体（human epidermal growth factor receptor-2，HER2）的表达。若分别满足肿瘤细胞核ER或PR染色≥1%，免疫组织化学染色方法检查到HER2为+++或者免疫荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）法检测到HER2扩增，可确定为阳性。

1.2.2 空腹血糖及血清胰岛素水平测定 入院检测患者空腹血糖水平，正常空腹血糖水平3.9～6.1 mmol/L

的患者，血清胰岛素检测采用放射免疫法检测空腹状态下的胰岛素浓度。

1.2.3 化疗方法 所有患者均采取蒽环类联合紫杉类新辅助化疗方案，均接受3～4个周期术前化疗。化疗药物：表柔比星，静脉滴注，75～90 mg/m2，第1天；多西他赛，静脉滴注，75～100 mg/m2，第1天。治疗前应用糖皮质激素预防体液潴留。每

3周为1个周期。治疗过程中注意监测肝肾功、血常规等指标，当白细胞严重减少时，应用粒细胞集落刺激因子治疗。在每个周期化疗前后根据临床体检和影像学方法测量肿瘤体积大小。

1.3 疗效评价标准 通过临床体格检查和影像学评估新辅助化疗前后肿瘤最长直径变化和化疗效果。完全缓解（complete remission，CR）：包括腋窝淋巴结在内的肿瘤病变完全消失；部分缓解（partial remiss，PR）：肿瘤最长直径减小30%以上；稳定（stable disease，SD）：肿瘤最长直径减少30%以内或增加不超过20%；进展（progressive disease，PD）：存在肿瘤最长直径增加20%以上的情況或出现新增病变。以CR+PR为治疗有效，SD+PD为新辅助化疗无效。

1.4 统计学处理 采用SPSS 20.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的一般资料比较 糖尿病组患者的年龄大于对照组，差异有统计学意义（P<0.001）；糖尿病组已绝经的患者明显多于对照组，差异有统计学意义（P<0.001）。糖尿病组患者的空腹血糖、胰岛素水平均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.001）。根据2002年国际抗癌联盟乳腺癌临床分期的标准，两组患者的临床分期比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

2.2 两组患者的分子病理学比较 两组患者的病理类型比较，差异无统计学意义（P>0.05）；两组患者的病理学分级比较，差异有统计学意义（P<0.05）。两组患者的ER、PR阳性表达比较，差异均无统计学意义（P>0.05），两组的HER2阳性表达比较，差异有统计学意义（P<0.001）。

2.3 两组的新辅助化疗效果比较 对照组的化疗有效率高于糖尿病组，差异有统计学意义（ 字2=33.747，P<0.001），见表3。进一步分析高血糖水平对合并糖尿病乳腺癌患者化疗疗效的影响，糖尿病组240例患者，按空腹血糖值大于6.1 mmol/L归为高血糖组共203例，其中CR 13例，PR 107例，SD 74例，PD 9例，化疗有效率59.1%（120/203）；空腹血糖值控制在正常组37例，其中CR 4例，PR 25例，SD 6例，PD 2例，化疗有效率78.4%（29/37）；两组的化疗有效率比较，差异有统计学意义（ 字2=23.169，P<0.001）。

2.4 两组的不良反应发生情况比较 两组患者的不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）

3 讨论

新辅助化疗是指临床上对患者进行手术或放疗前的治疗，常作为局部晚期乳腺癌的首选治疗。在降低肿瘤分期、缩小肿瘤体积和避免肿瘤细胞转移的基础上，为后续手术创造条件[5]。有研究表明，糖尿病与乳腺癌、肝癌、结肠癌、食管癌和胰腺癌等多种肿瘤的发生有关，其预后受肿瘤分型分级、体积和激素受体情况等多种因素影响，而对于糖尿病与乳腺癌的关系仍存在争议[6-7]。不同的研究分析显示，Ⅱ型糖尿病增加了乳腺癌的死亡风险，提示合并糖尿病的乳腺癌患者有着特殊的临床特征和预后[8-9]。本研究结果显示，糖尿病组患者的年龄大于对照组，差异有统计学意义（P<0.001）；糖尿病组已绝经的患者明显多于对照组，差异有统计学意义（P<0.001）。和文献[10]报道相似。国外报道，合并Ⅱ型糖尿病的乳腺癌患者肿瘤体积大且淋巴结转移较多，而在临床分期、病理分型和ER/PR表达状态方面的差异则无统计学意义[11-12]，而刘伟伟[13]对糖尿病组患者的临床病理特征进行比较后发现，ER、PR、HER-2、Ki67表达情况存在明显差异。在本研究中，糖尿病组与对照组的乳腺癌患者在临床分期、病理类型方面比较，差异均无统计学意义（P>0.05），两组的病理学分级和HER2阳性表达比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。提示糖尿病对乳腺癌患者的影响与肿瘤病理分级和肿瘤生物学标志的表达有关。endprint

文献[14]报道，含蒽环类联合紫衫类药物与传统的CMF方案相比更有效，且患者耐受情况较好。新辅助化疗中可通过监测肿瘤大小、病理学分级和激素受体，明确化疗方案的有效性，并为化疗方案的改善提供相应的参考信息。在本研究回顾性分析中，采取表阿霉素联合多西紫杉醇治疗，结果表明合并糖尿病的乳腺癌患者化疗有效率为62.1%，低于对照组的85.4%，差异有统计学意义（P<0.05），其治疗有效率与袁芃等[15]报道结果接近。Kaplan等[16]研究发现，慢性高血糖的乳腺癌患者预后差，生存率较低。Ⅱ型糖尿病的患者空腹血糖水平较高，与血糖水平正常的患者相比，乳腺癌的复发、转移风险较高[17-18]。因而本研究进一步分析血糖水平对糖尿病乳腺癌新辅助化疗疗效的影响，发现高血糖组化疗有效率为59.1%，低于血糖控制在正常组的78.4%，差异有统计学意义（P<0.001），可见伴有高血糖的糖尿病乳腺癌患者化疗效果更差。Ⅱ型糖尿病患者的空腹胰岛素水平较高，其乳腺癌的发病率显著增高，因而糖尿病可以通过高胰岛素血症促进乳腺癌的发生、发展[19-20]。说明血清高胰岛素水平可能是乳腺癌患者化疗效果差的一个重要影响因素。不良反应方面，患者在新辅助化疗治疗期间主要存在白细胞减少、恶心呕吐、脱发、腹泻和口腔黏膜炎等情况，但均未影响到后续治疗的开展。

综上所述，高血糖可能是导致Ⅱ型糖尿病乳腺癌患者化疗效果差的重要原因。

参考文献

[1]冯凌飞，贺曾.ER、PR、Her-2、Ki67在合并2型糖尿病的乳腺癌患者肿瘤组织中的表达[J].中国肿瘤外科杂志，2014，6（3）：161-163.

[2] He D E，Bai J W，Liu J，et al.Clinicopathological characteristics and prognosis of breast cancer patients with type 2diabetes mellitus[J].Mol Clin Oncol，2015，3（3）：607-612.

[3] Jacob L，Kostev K，Rathmann W，et al.Impact of metformin on metastases in patients with breast cancer and type 2 diabetes[J].

J Diabetes Complications，2016，30（6）：1056-1059.

[4]王新军.2012年糖尿病诊疗指南-美国糖尿病协会[J].国际内分泌代谢杂志，2012，32（3）：211-214.

[5]中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2015版）[J].中国癌症杂志，2015，25（9）：692-754.

[6] Bernard L，Reix N，Benabu J C，et al.Breast cancer and diabetes mellitus：Complex interactions[J].Gynecol Obstet Fertil，2016，44（12）：701-711.

[7] Ma F J，Liu Z B，Qu L，et al.Impact of type 2 diabetes mellitus on the prognosis of early stage triple-negativebreast cancer in Peoples Republic of China[J].Onco Targets Ther，2014，27（7）：2147-2154.

[8] Jia X，Hong Q，Cheng J，et al.Indispensability of chemotherapy in estrogen receptor-negative early breast cancer in elderly women with diabetes mellitus[J].Diabetes Technol Ther，2015，17（4）：248-254.

[9]劉桂红，周卫华，张玉娜，等.乳腺癌合并2型糖尿病患者的临床病理特征及预后分析[J].河北医科大学学报，2016，37（3）：249-255.

[10] Juanjuan L，Wen W，Zhongfen L，et al.Clinical pathological characteristics of breast cancer patients with secondary diabetesafter systemic therapy：a retrospective multicenter study[J].Tumour Biol，2015，36（9）：6939-6947.

[11] Kaplan M A，Pekkolay Z，Kucukoner，et al.Type 2 diabetes mellitus and prognosis in early stage breast cancer women[J].Med Oncol，2012，29（3）：1576-1580.

[12] Crispo A，Augustin L S，Grimaldi M，et al.Risk Differences Between Prediabetes and Diabetes According to Breast Cancer Molecular Subtypes[J].J Cell Physiol，2017，232（5）：1144-1150.

[13]刘伟伟.ER、PR、HRE2、Ki67在合并2型糖尿病的乳腺癌患者肿瘤组织中的表达及临床意义[J].中华肿瘤防治杂志，2016，23（S1）：26-27.endprint

[14] Sun F，Qi X，Geng C，et al.Dexrazoxane protects breast cancer patients with diabetes from chemotherapy-induced cardiotoxicity[J].Am J Med Sci，2015，349（5）：406-412.

[15]袁芃，徐兵河，王佳玉，等.69例年轻乳腺癌新辅助化疗的疗效和影响因素分析[J].肿瘤学杂志，2011，17（2）：136-138.

[16] Kaplan M A，Pekkolay Z，Kucukoner M，et al.Type 2 diabetes mellitus and prognosis in early stage breast cancer women[J].Med Oncol，2012，29（3）：1576-1580.

[17]邢芳，肖盟，穆兰，等.血糖监测在乳腺癌治疗中的临床意义[J].中国肿瘤临床，2015，42（10）：513-518.

[18] Liu H T，Xu Y T，Li H Y，et al.Loss of icroRNA-145 expression is involved in the development and prognosis of breast cancer complicated by type 2 diabetes mellitus[J].Int J Biol Markers，2016，31（4）：368-374.

[19] Novosyadlyy R，Lann D E，Vijayakumar A，et al.Insulin-mediated acceleration of breast cancer development and progression in a nonobese model of type 2 diabetes[J].Cancer Res，2010，70（2）：741-751.

[20]郭伍斌，馬新，刘翔，等.血清胰岛素、廋素及CRP在乳腺癌合并2型糖尿病患者中的表达水平及其临床意义[J].中国医学创新，2017，14（3）：12-16.

（收稿日期：2017-06-28） （本文编辑：张爽）endprint