妊娠早期血清分泌型卷曲相关蛋白5水平对于妊娠糖尿病的早期诊断预测价值

张伟 黄素花 王铁军 赵绍杰

妊娠早期血清分泌型卷曲相关蛋白5水平对于妊娠糖尿病的早期诊断预测价值

张伟 黄素花 王铁军 赵绍杰

目的探讨妊娠早期血清卷曲相关蛋白5（Sfrp-5）水平对于妊娠糖尿病（GDM）的早期诊断预测价值。方法纳入孕妇320例，根据孕24～28周行75g口服葡萄糖耐量试验结果，将纳入孕妇分为GDM组32例和非GDM组288例。两组孕妇分别在妊娠早期和中期时检测血清Sfrp-5水平，并进行胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)和胰岛β细胞功能[β细胞功能指数（HOMA-β）、胰岛素曲线下面积（INSAUC）、血糖曲线下面积（PGAUC）、两者比值（INSAUC/PGAUC）和早期胰岛素分泌功能指数（△I30/△G30）]计算。通过ROC曲线分析血清Sfrp-5水平对于GDM的早期预警价值，并计算出最佳切点值（Cut-off值）。采用Pearson相关分析血清Sfrp-5水平与GDM、孕期BMI、HOMA-IR、胰岛β细胞功能指标的相关性，采用logistic回归分析GDM发生的独立危险因素。结果GDM组孕妇妊娠早期和中期妊娠血清Sfrp-5水平、HOMA-β、INSAUC/PGAUC和△I30/△G30均明显低于非GDM组，HOMA-IR明显高于非GDM组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。妊娠早期和中期血清Sfrp-5水平与GDM的发生均呈负相关（r=-0.636和-0.684，均P＜0.01）。妊娠早期血清Sfrp-5水平的诊断价值最高，AUC为0.788，95%CI为0.712～0.855，Cut-off值为10.5ng/ml，灵敏度为82%，特异度为78%。妊娠早期血清Sfrp-5水平＜10.5ng/ml和妊娠中期血清Sfrp-5水平＜6.8ng/ml为GDM发生的独立危险因素（OR=1.55和1.22，均P＜0.05）。结论妊娠早期时血清Sfrp-5水平下降是GDM的重要预警因子。

分泌型卷曲相关蛋白5妊娠糖尿病早期诊断

妊娠糖尿病（gestation diabetes mellitus，GDM）是指妊娠期前血糖正常或轻度糖耐量减低，而在妊娠期间发生或首次发现糖代谢异常[1]。GDM可造成产妇和新生儿的死亡率升高，也会增加产妇和胎儿出现2型糖尿病、肥胖和心血管疾病的风险[2]。GDM的早期治疗至关重要，可以明显降低GDM相关危害[3]。有研究发现妊娠早期时空腹血糖、C反应蛋白等炎症指标以及脂肪因子的升高是GDM发生的危险因素[4]。脂联素、趋化素、瘦素、脂肪素等脂肪因子均是GDM的重要危险因子[5]。分泌型卷曲相关蛋白5（secreted frizzle-related protein-5,Sfrp-5）是一种内源性Wnt信号通路拮抗剂，具有抗炎和抗氧化应激等作用，同时Sfrp-5也是一种新型的脂肪因子[6]。Wnt信号通路是人体一条极为重要的通路，参与脂肪因子代谢、胰岛素抵抗和炎症反应等一系列病理生理学过程[7]，其中也包括了胎儿的血管发育和新生。GDM孕妇宫内胎儿新生血管可出现明显异常，与Wnt信号通路的异常激活密切相关。作为内源性Wnt通路抑制剂，血清Sfrp-5水平在GDM孕妇妊娠早期水平异常变化和预测诊断的价值值得研究。因此，本研究探讨妊娠早期血清Sfrp-5水平对于GDM的早期诊断预测价值。

1 对象和方法

1.1 对象选择2015年1至12月本院就诊的孕妇320例，根据孕24～28周行75g口服葡萄糖耐量试验结果，将孕妇分为GDM组32例和非GDM组288例，GDM诊断参考2012年美国糖尿病学会（ADA）制定的诊断标准[6]。两组孕妇平均年龄、孕周数、孕前BMI、收缩压和舒张压比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。纳入标准：（1）妊娠早期（0～12周）时留取静脉血进行Sfrp-5检测；（2）首次妊娠。排除标准：（1）经产妇；（2）孕前存在高血压、甲状腺功能亢进和糖尿病等慢性疾病；（3）合并恶性肿瘤；（4）既往存在自身免疫性疾病。本研究获得医院伦理委员会批准和患者知情同意。

1.2 血清Sfrp-5水平检测入选孕妇在妊娠早期（0～12周）和中期（12～28周）时空腹抽取静脉血5ml，4℃，3 000r/min离心30min，留取上清液，置于-80℃的冰箱中保存待检。采用ELISA法测定血清Sfrp-5水平，操作步骤严格按照人血Sfrp-5 ELISA试剂盒（货号：BYS10708B，上海研盟生物科技有限公司）说明书进行。

表1 两组孕妇一般资料比较

1.3 胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）和胰岛β细胞功能计算两组孕妇在孕中期进行稳态模型HOMA-IR和胰岛β细胞功能的计算。胰岛β细胞功能的评价包括β细胞功能指数（HOMA-β）、胰岛素曲线下面积（INSAUC）、血糖曲线下面积（PGAUC）、两者比值（INSAUC/PGAUC）和早期胰岛素分泌功能指数（△I30/△G30）。

1.4 统计学处理采用SPSS 22.0统计软件。计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验。采用ROC曲线分析血清Sfrp-5水平对GDM的早期预警价值，并计算出最佳切点值（Cut-off值）。采用Pearson相关分析血清Sfrp-5水平与GDM、孕期BMI、HOMA-IR、胰岛β细胞功能指标的相关性。采用logistic回归分析GDM发生的独立危险因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组孕妇血糖水平和胰岛素水平比较两组孕妇空腹、餐后30min、餐后1h和餐后2h血糖水平和空腹、餐后1h和餐后2h胰岛素水平比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；但两组孕妇餐后30min胰岛素水平比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 两组孕妇血糖水平和胰岛素水平比较

2.2 两组孕妇血清Sfrp-5水平、HOMA-IR和胰岛β细胞功能指标比较GDM组孕妇妊娠早期和中期血清Sfrp-5水平、HOMA-β、INSAUC/PGAUC和△I30/△G30均明显低于非GDM组，HOMA-IR明显高于非GDM组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表3。

2.3 血清Sfrp-5水平与GDM、孕期BMI、HOMA-IR、胰岛β细胞功能指标的相关性分析比较妊娠早期和中期血清Sfrp-5水平及两次差值△（△=妊娠中期-妊娠早期）与GDM、孕期BMI、HOMA-IR、胰岛β细胞功能指标的相关性，r＞0.6提示有一定的相关性，r＞0.8为存在明显相关性，以r＞0.6为基准，可见妊娠早期和中期血清Sfrp-5水平与GDM的发生均呈负相关（r=-0.636和-0.684，均P＜0.01），见表4。

表3 两组孕妇血清Sfrp-5水平、HOMA-IR和胰岛β细胞功能指标比较

表4 血清Sfrp-5水平与GDM、孕期BMI、HOMA-IR、胰岛β细胞功能指标的相关性分析

2.4 ROC曲线分析血清Sfrp-5水平对于GDM的诊断价值ROC曲线分析比较妊娠早期和中期血清Sfrp-5水平以及两次差值△血清Sfrp-5水平对于GDM的诊断价值，结果妊娠早期血清Sfrp-5水平的诊断价值最高，AUC为0.788，95%CI为0.712～0.855，Cut-off值为10.5ng/ml，灵敏度为82%，特异度为78%，见表5和图1。

表5 ROC曲线分析血清Sfrp-5水平对于GDM的诊断价值

2.5 logistic回归分析GDM发生的独立危险因素以GDM为应变量，分别以年龄、孕前BMI（是否＞25kg/m2）、妊娠早期血清Sfrp-5水平（是否＜10.5ng/ml）、妊娠中期血清Sfrp-5水平（是否＜6.8ng/ml）和差值△血清Sfrp-5水平（是否＜-4.2ng/ml）为自变量进行非条件logistic回归分析，结果发现妊娠早期血清Sfrp-5水平＜10.5ng/ml和妊娠中期血清Sfrp-5水平＜6.8ng/ml为GDM发生的独立危险因素（OR=1.55和1.22，均P＜0.05），见表6。

图1 血清Sfrp-5水平诊断GDM的ROC曲线

表6 logistic回归分析GDM的独立危险因素

3 讨论

早期诊断和治疗可以有效避免GDM诱发的围生期不良事件，因此寻找合适的GDM诊断学标记物极为重要。GDM的发病机制尚未完全明确，目前认为炎症和脂肪因子是两个最为重要的危险因子。本研究选择妊娠早期和中期检测新型脂肪因子Sfrp-5水平，结果发现妊娠早期血清Sfrp-5水平对GDM具有预警价值。

脂肪因子是由脂肪组织合成和分泌的一种细胞因子，参与体内能量代谢、生长发育和免疫应答等生理学反应，也调控炎症反应、氧化应激和胰岛损伤凋亡等病理反应[7]。本研究发现妊娠早期和中期时GDM患者血清Sfrp-5水平已出现明显下降，ROC曲线分析提示妊娠早期血清Sfrp-5水平对GDM具有预警价值，相关性分析发现妊娠早期和中期血清Sfrp-5水平与GDM的发生均呈负相关，回归分析发现妊娠早期和中期血清Strp-5水平降低均为GDM的独立危险因素。脂肪因子是GDM的重要危险因子，已发现脂联素和网膜素水平下降，内脂素水平上升是GDM的独立危险因子[8-10]。本研究选择新型脂肪因子Sfrp-5水平作为切入点，血清Sfrp-5水平在非GDM的糖尿病患者中的变化已有报道，研究发现1型和2型糖尿病患者均可出现血清Sfrp-5水平明显升高，TG和BMI与血清Sfrp-5水平密切相关，对于糖尿病患者血清Sfrp-5水平可以反映体内胰岛功能损伤和慢性炎症程度[11]。本研究发现GDM孕妇血清Sfrp-5水平下降，结果与上述研究相反，其原因可能是由于上述研究纳入的糖尿病患者已接受了降糖治疗且观察过程中血糖控制良好，而本研究纳入为GDM孕妇，检测血清Sfrp-5水平时孕妇并未接受降糖治疗。因此本研究是对血清Sfrp-5水平与GDM之间关系研究的补充。

本研究发现GDM孕妇血清Sfrp-5水平下降，与孕期BMI情况无明显相关性。由于脂肪组织是脂肪因子主要来源，因此体内脂肪因子水平常常与肥胖相关[12]。房万菊等[13]综合分析120例2型糖尿病患者的临床资料，发现糖尿病患者中肥胖与血清Sfrp-5水平呈明显负相关。本研究结果与之矛盾，可能是由于本研究纳入肥胖患者较少，孕前BMI大多正常，因此，肥胖孕妇Sfrp-5水平变化需要进一步探索。Sfrp-5是一种内源性的Wnt通路抑制剂，可调节胰岛素抵抗、炎症反应损伤和血管新生等病理生理学过程[14]。GDM孕妇可能由于Sfrp-5减少导致Wnt信号通路的异常激活，引起胰岛素抵抗等相关改变。研究发现GDM孕妇妊娠早期时血清可溶性肾素原受体（sPRR）水平明显升高，而sPRR是Wnt信号通路的重要组成蛋白，参与胚胎的生长发育[15]，sPRR水平升高说明Wnt通路明显激活，与本研究结论相符。

综上所述，本研究发现妊娠早期时血清Sfrp-5水平下降是GDM的重要预警因子。

[1] 陈效琴,赵诤.妊娠期糖尿病患者血清和肽素水平与胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能的相关性研究[J].检验医学与临床,2017,14(1):51-53.doi:10.3969/j.issn.1672-9455.2017.01.018.

[2] Alfadhli E M.Gestational diabetes mellitus[J].BMJ,2015,36(4):399-406.doi:10.15537/smj.2015.4.10307.

[3] Ehrlich S,Lambers D,Baccarelli A,et al.Endocrine disruptors:a potentialrisk factor for gestational diabetes mellitus[J].Am J Perinatol,2016,33(13):1313-1318.doi:10.1055/s-0036-1586500.

[4] Lekva T,Michelsen A E,Aukrust P,et al.Leptin and adiponectin as predictors of cardiovascular risk after gestational diabetes mellitus[J].Cardiovasc Diabetol,2017,16(1):5.doi:10.1186/s12933-016-0492-4.

[5] Al-Badri M R,Zantout M S,Azar S T.The role of adipokines in gestational diabetes mellitus[J].Ther Adv EndocrinolMetab,2015,6(3):103-108.doi:10.1177/2042018815577039.

[6] 唐黎之,童南伟.2012美国糖尿病学会糖尿病医学诊治标准解读[J].中国医学前沿杂志:电子版,2012,4(3):58-63.doi:10.3969/j.issn.1674-7372.2012.03.016.

[7] 陈鑫,牛淼.肥胖哮喘患儿血清脂肪因子chemerin水平改变及其临床意义研究[J].检验医学与临床,2016,21(22):3173-3176.

[8] 潘宝龙,马润玫.血清脂肪因子omentin-1、chemerin的水平与妊娠期糖尿病的相关性[J].南方医科大学学报,2016,36(9):1231-1236.doi:10.3969/j.issn.1673-4254.2016.09.12.

[9] Bhograj A,Suryanarayana K M,Nayak A,et al.Serum adiponectin levels in gestational diabetes mellitus[J].Indian J Endocrinol Metab,2016,20(6):752-755.doi:10.4103/2230-8210.192909.

[10] Liang Z,Wu Y,Xu J,et al.Correlations of serum visfatin and metabolisms of glucose and lipid in women with gestational diabetes mellitus[J].J Diabetes Investig,2016,7(2):247-252.doi:10.1111/jdi.12385.

[11] Brix J M,Krzizek E C,Hoebaus C,et al.Secreted frizzled-related protein 4(SFRP4)is elevated in patients with diabetes mellitus[J].Horm Metab Res,2016,48(5):345-348.doi:10.1055/s-0041-111698.

[12] 李靓莉,章溢峰,杜鸿祎,等.脂肪因子卷曲螺旋结构域80表达水平与肥胖的相关性[J].中华预防医学杂志,2015,49(3):248-253.doi:10.3760/cma.j.issn.0253-9624.2015.03.012.

[13] 房万菊,魏刚.糖尿病伴肥胖患者胰岛素抵抗程度评估及与血清学指标的关系[J].海南医学院学报,2015,21(10):1352-1354.doi:10.13210/j.cnki.jhmu.20150505.018.

[14] Jura M,Jaros1awska J,Chu D T,et al.Mest,and Sfrp5 are biomarkers for healthy adipose tissue[J].Biochimie,2015,124(16):124-133.doi:10.1016/j.biochi.2015.05.006.

[15] Gokulakrishnan K,MaheswariK,MahalakshmiM M,et al.Association of soluble(pro)renin receptor with gestational diabetes mellitus[J].Endocr Pract,2015,21(1):7-13.doi:10.4158/EP14254.OR.

Prediction value of first trimester serum Sfrp-5 level for gestational diabetes mellitus

ZHANG Wei，HUANG Suhua，WANG Tiejun，et al.

Department of Obstetrics and Gynecology,Wuxi Maternity and Child Care Service Centre,Wuxi 214002，China

Objective To assess the prediction value of first trimester serum secreted frizzle-related protein-5（Sfrp-5）levels for gestational diabetes mellitus(GDM).Methods Three hundred and twenty pregnant women were enrolled in this study and divided to two groups based on glucose tolerance screening:GDM group(n=28)and non-GDM group(n=288).Serum Sfrp-5 levels were measured on first and second trimester of pregnancy.All enrolled pregnant women were receiving insulin resistance(HOMA-IR)and beta cell function evaluation(HOMA-β,INSAUC,PGAUC,INSAUC/PGAUCand△I30/△G30).ROC analysis was used for evaluate the early prediction value of Sfrp-5 for GDM.Pearson correlation was used to analyze the association between GDM and Sfrp-5.Logistic regression was used to determinate the risk factors for GDM.Results The serum Sfrp-5 level,HOMA-β,INSAUC/PGAUCand△I30/△G30in GDM group were lower than those in non-GDM group on both first and second trimester of pregnancy,while HOMA-IR were higher than those in non-GDM group(allP＜0.05).Correlation analysis showed that contents of Sfrp-5 were negatively associated with GDM on both first and second trimester of pregnancy.ROC analysis suggested that AUC of Sfrp-5 on first trimester of pregnancy was 0.788,the sensitivity and specificity were 82%and 78%when 10.5ng/ml was taken as Cut-off value.Logistic analysis indicated that serum Sfrp-5 on first(＜10.5ng/ml)and second trimester(＜6.8ng/ml)of pregnancy were independent risk factors for GDM(OR=1.55 and 1.22,bothP＜0.05).Conclusion The reduction of serum Sfrp-5 level on first trimester of pregnancy may be an important warning marker for GDM.

Secreted frizzle-related protein-5Gestational diabetes mellitusEarly diagnosis

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.20.2017-873

214002江苏省无锡市妇幼保健院妇产科

赵绍杰，E-mail：zhangweiwu2017@163.com

2017-04-18）

（本文编辑：陈丽）