循环miRNA在冠心病发生发展中的作用

孙邈+司富春

【摘要】冠心病是当今社会危害人类健康和生命最主要的疾病之一，微小RNA（miRNA）是一类在转录后水平调控基因表达的小分子RNA，参与多种疾病的发生发展，研究表明多种miRNA都与冠心病密切相关，本文就miRNA在冠心病中发生发展中的作用进行综述。

【关键词】微小RNA；冠心病；动脉粥样硬化

【中图分类号】R541.4 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-6681.2017.13..02

冠心病即为冠状动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）性心脏病，由于粥样硬化使冠状动脉管腔狭窄闭塞而导致心肌细胞缺血缺氧甚或坏死。冠心病是我国居民死因构成中上升最快的疾病严重威胁人类健康和生命[1，2]。miRNA高度表达于人体循环系统，是血管生成的一种重要调控因子，参与血管内皮细胞完整性的维持，在冠心病发生发展过程中扮演着重要角色。

1 微小RNA

miRNA是一类内生的、进化上高度保守的、长度约为20～24个核苷酸的非编码小分子单链RNA，其通过抑制信使RNA翻译或诱导其降解而在转录后对基因的表达进行调控。人类基因组90% 以上是由非编码RNA 组成的，而miRNA是一类可调控基因表达的内源性非编码RNA，通过与靶基因3'UTR结合，调控mRNA 转录后水平，在细胞增殖、细胞分化、细胞凋亡、血管形成等理化重要进程中发挥作用。每个miRNA可以有多个靶基因，而几个miRNA也可以调节同一个基因。这种复杂的调节网络既可以通过一个miRNA来调控多个基因的表达，也可以通过几个miRNA的组合来精细调控某个基因的表达。

2 微小RNA与AS

近年来有研究表明miRNA与动脉粥样硬化的发生发展有关，miRNA广泛参与了AS的全部进程：LDL沉积于动脉内膜下使得内皮细胞紊乱、细胞因子的释放、单核细胞的黏附与迁移、单核细胞转化为巨噬细胞、巨噬细胞的保护性吞噬作用、泡沫细胞的形成、巨噬细胞和泡沫细胞的炎症放大作用、平滑肌细胞的增殖迁移、纤维帽基质的合成与降解等。如miRNA-221和miRNA-222的过表达会减少人动脉血管内皮细胞中的氮氧化物合酶，且降低其活性，从而造成细胞功能障碍，而miRNA-126的低表达和miRNA-125b的过表达则会上调内皮细胞炎症反应性蛋白的分泌[3]；miRNA-29在维持动脉结构完整性方面发挥的重要作用得益于其作用于弹性蛋白合成过程[4]；miRNA-147可负性调节小鼠巨噬细胞炎症介质的过度释放[5]；miR-126在血管内皮细胞中表达增高，具有调节内皮细胞功能和白细胞聚集的作用[6]。由此可见，miRNAmiRNA在血管内皮功能异常、炎症、细胞凋亡、新生血管形成、动脉粥样硬化和新生内膜增生或再狭窄等病理生理过程中发挥重要作用，参与了血管内皮细胞功能调节、巨噬细胞激活及细胞因子释放等过程[7]。

3 微小RNA与内皮功能障碍

动脉粥样硬化是高血脂诱导的动脉壁的慢性炎症性疾病，主要发生在内皮功能异常致血液层流改变的部位，其早期病变主要涉及内皮功能改变、内皮下脂质沉积以及单核细胞和淋巴细胞的招募与聚集，内皮功能损害是AS发病的首要和最早环节。研究表明miRNA在调节内皮炎症信号通路中发挥着重要作用，血流状态的改变调控着内皮细胞中miRNA的表达，如miRNA-126调控了TNF-α刺激所产生的VCAM-1粘附至内皮细胞，当减少了miRNA-126的表达后，VCAM-1出现过表达，使得白细胞更多地粘附在血管内皮上；TNF-α诱导表达的miR-31和miR-17-3P还能够抑制TNF-α诱导的ICAM-1和E-selection的表达。

4 miRNA与血管生成

早在200多年前，先行的医者通过尸检就已发现了AS患者的动脉斑块中存在新生血管，血管生成在AS動脉斑块的发展过程中与局部新生血管和斑块稳定性密切相关，新生血管通过斑块内脂质的堆积、炎症细胞的渗漏使得基质降解而促进斑块脂池的增大，最终斑块破裂，引发严重的心血管事件。现已有研究证实miRNA参与调控血管生成，miRNA-221/miRNA-222通过是直接减弱细胞生存、迁移和内皮管道响应干细胞因子调控新生血管再生；miRNA-126可以通过增强VEGF和FGF的表达及抑制Spred-1的表达而起到了促进血管生成及维持血管完整性的作用。

5 讨 论

miRNA在冠心病发生发展中发挥着重要作用，目前关于冠心病的miRNA研究尚处于探索阶段，随着研究领域的进一步拓展与发掘，将会加深对冠心病病理生理过程的认识，对科学指导冠心病的临床诊断模式、新型治疗方法、预后及预防等方面具有很大潜力。

参考文献

[1] Ross R.The pathogenesis of atherosclerosis：a perspective for the 1990s[J].Nature April，1993，362（6423）：801-901.

[2] Finn AV，Nakano M，Narula J，Kolodgie FD，Virmani R. Concept of vulnerable/unstable plaque[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，201，30（7）：1282-192.

[3] Rippe C，Blimline M，Magerko KA，et al.MicroRNA changes in human arterial endothelial cells with senescence：relation to apoptosis，eNOS and inflammation[J].Exp Gerontol，2012，47（1）：45-51.

[4] Boon RA，Seeger T，Heydt S，et al.MicroRNA-29 in aortic dilation：implications for aneurysm formation[J].Circ Res，2011，109（10）：1115-1119.

[5] Liu G，Friggeri A，Yang Y，et al.miR-147，a microRNA that is induced upon Toll-like receptor stimulation，regulates murine maerophage inflammatory responses[J].Proc Natl Aead Sci U S A，2009，106（37）：15819-15824.

[6] Fish JE，Santoro MM，Morton SU，et al.miR-1 26 regulates angiogenic signaling and vascular integrity[J].Dev Cell，2008，15（2）：272-284.

[7] 马 兰，张基昌，崔 燕，等.Micrornas 与冠心病发生发展关系的研究进展[J].中国实验诊断学，2013，17（7）：1354-1357.

本文编辑：吴宏艳endprint