血液制品生产中全自动高精度乙醇添加系统设计与探讨

严留俊

（上海朗脉洁净技术股份有限公司，上海 201100）

血液制品生产中全自动高精度乙醇添加系统设计与探讨

严留俊

（上海朗脉洁净技术股份有限公司，上海 201100）

乙醇添加是血液制品生产的关键工艺操作，添加温度和添加数量的精确度非常重要。设计了一种全自动高精度乙醇添加系统，对其组成部分进行了详细的分析。基于血液制品生产的乙醇添加工艺，用典型案例阐述了系统的控制和运行。该系统也可以改为半自动或手动乙醇添加系统，为制药行业其他液体添加系统提供参考。

血液制品；乙醇；添加；系统设计

血液制品是一种重要的生物制品，在临床应用上广泛用于疾病的预防、诊断和治疗[1]。目前血液制品生产的蛋白分离主要采用低温乙醇法[2]，该法中的乙醇浓度、溶液温度都是蛋白分离反应中极其重要的因素。

目前血液制品企业普遍采用人工添加乙醇，即将乙醇冷却到规定温度，由储罐转移至反应罐旁，通过蠕动泵或活塞泵向罐内添加乙醇，并通过雾化喷头喷射加入反应体系。该方法工作量大，且乙醇添加量和温度在不同批次间可能有较大偏差，越来越不符合现在制药生产的要求。为了确保血液制品生产中乙醇添加的准确性、重复性和可追溯性，本文设计了一种全自动高精度乙醇添加系统，并对该系统的组成部分和运行控制做了详细的分析和探讨。

1 系统要求

乙醇是一种低毒性、易燃、易挥发的液体，在溶解时会放热，其蒸气能与空气形成爆炸性混合物。血液制品生产中血浆蛋白对乙醇的添加量和反应温度都极其敏感，所以系统要确保添加乙醇的数量和温度都非常精确，添加的乙醇要均匀分布，避免局部的乙醇浓度过高，造成不期望的沉淀反应，或者溶解放热造成蛋白质热变性。

中国2010版GMP第七十一条：设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌[3]。基于以上原则和工艺要求，设计了全自动高精度乙醇添加系统。该设计仅供参考，实际应用可根据具体的工艺条件，结合价值工程的理念，综合权衡系统投资和生产需要，获得最佳的系统设计方案。

2 系统组成

全自动高精度乙醇添加系统具体构造如图1，设计思路参考目前制药行业运用较成熟的制药用水储存和分配系统[4]。该系统由储存系统和分配系统组成，其中乙醇储存系统由储罐、进液装置、呼吸装置、安全装置及相关的检测仪表等组成；分配系统由循环管路、乙醇添加装置及相关的仪器仪表等组成。由于该系统为低温系统，所以设备和管道需要覆盖绝热材料进行保冷，减少冷量的散失。

2.1 进液装置

进液装置属于储存系统，用于向储罐内补加乙醇。实现方式可以由容器转移乙醇到储罐附近后进行人工添加，也可以用管道连接仓库和储罐，直接将乙醇泵送到储罐内。通过容器人工添加会增加乙醇被污染的风险，并且对储罐内乙醇温度影响较大，不能在生产过程中添加。而通过管道直接加入到储罐，则有效的避免了以上的缺点，并且数据的监控记录更为全面，增加了系统的稳定性和可追溯性。

图1 全自动高精度乙醇添加系统构造Fig.1 The construction of ethanol addition system with full-automation and high-precision

进液装置如图2，通常由一个泵和若干个换热器组成。泵的启动和停止由储罐内的液位控制，当液位到达设定低位时，则进液阀打开，泵启动，向储罐内以较低的流速持续添加乙醇，并尽量减少温度的波动。当液位到达设定高位时，泵停止，进液阀关闭。通过以上的控制使储罐的液位维持在合理的范围内。管路中可设置流量计，温度计等仪表，实时监控和记录乙醇的参数，为换热器的控制提供依据。换热器可根据采用冷媒种类的不同设置不同的级数，用低运行成本的冷媒换热器进行乙醇的预冷却可以很好的节约运行成本，但同时增加了设备投资。具体级数的选择可根据系统在其生命周期内的年资产消耗成本和年运行成本综合计算进行选择确定。

图2 乙醇进液装置Fig.2 Ethanol inlet device

2.2 呼吸装置

呼吸装置属于储存系统，用于把外界环境中的微粒及微生物与储罐内的乙醇隔离开来，并维持储罐内上部空间的气体在一个合适的压力值。除此之外，乙醇为挥发性的易燃液体，还需要考虑爆炸的风险。

2.2.1 采用惰性气体平衡压力的呼吸装置

当乙醇与氧气的混合浓度处于爆炸极限范围内时，若存在爆炸源，将会发生爆炸。反之，限制了系统中的氧气浓度，则不会发生爆炸。图3的呼吸装置就是基于以上原理设计，装置由惰性气体装置、气体过滤器、进气阀组成进气管路；由排气阀、气体过滤器、尾气处理装置组成排气管路。惰性气体装置可由钢瓶和汇流排的组合来实现，也可以通过惰性气体发生器和储罐的组合来实现。惰性气体必须通过减压阀减压至合适的压力后与进气管路相连接。根据风险控制冗余性原则，储罐通常还需设置压力安全装置（例如爆破片、安全阀等）用于储罐的超压或低压保护，防止某些情况下滤芯被堵塞或阀门故障失控的情况。

图3 采用惰性气体平衡压力的呼吸装置Fig.3 Breathing apparatus using inert gas to balance pressure

该设计方案中，当乙醇储罐内的压力在设定的合适范围内时，进气阀和排气阀为关闭状态，以防止乙醇的挥发损失，也减少了爆炸和污染的风险。当储罐内的压力小于设定低压时，进气管路的进气阀开启，向储罐内添加惰性气体，待压力升至设定的压力范围内后，进气阀门关闭。当储罐内的压力大于设定高压时，排气阀开启，将储罐内的混合气体通过尾气处理装置处理后，排放到安全区域，待压力降至设定的压力范围后，排气阀门关闭。由于与乙醇蒸气混合的气体一直为惰性气体，所以消除了爆炸的风险。

2.2.2 采用阻火器阻断火源的呼吸装置

系统如果能隔离爆炸源，也能有效地防止爆炸的产生。图4即基于以上的原理，由气体过滤器、进气阀组成进气管路；由排气阀、气体过滤器组成排气管路。与储罐直接相连的管道需要设置一个阻火器，阻止外界的火焰通过进气或排气管道进入储罐内发生爆炸。

图4 采用阻火器阻断火源的呼吸装置Fig.4 Breathing apparatus using fl ame arrester to block ignition source

该设计的运行原理与采用惰性气体平衡压力的呼吸装置类似，不同点只是后者进气为惰性气体，本设计方案为空气。由于乙醇储罐内的乙醇蒸气与空气组成可能产生爆炸的气体混合物，故使用该呼吸装置时，需要注意整个系统的爆炸风险控制。在生产过程中使用电气仪表均要采用防爆类型，且防爆等级符合要求。安装时也要注意系统的静电接地，消除系统的危险源。因为血液制品生产的乙醇使用量不大，呼吸装置呼吸频率不高，每次呼吸量也很小，产生的含乙醇尾气数量不多，所以本呼吸装置的尾气设计为直接排放到安全区域。此呼吸装置的设计可降低系统的建造成本，但采取该设计时必须进行安全和环境保护的评估，严格遵守相应的法律法规。

2.3 乙醇添加装置

乙醇添加装置属于分配系统，用于在使用点出现添加需求时，将符合要求的乙醇按照生产工艺添加到反应罐内。该工序既要保证添加速度的精确，使喷淋装置能形成理想的喷雾效果，又要保证添加总量的准确，使添加量符合工艺规定。除此之外，还需要具备显示和记录过程参数的功能。在设计此装置时，需要考虑因为装置结构而形成的残留乙醇的处理。

2.3.1 带吹扫功能的添加装置

该设计方案如图5，由加液开关阀、吹扫气体开关阀、流量计、加液调节阀组成。加液开关阀需要带限位装置，以给加液调节阀提供合适的阀前阀后压力差，实现流量精确控制。吹扫气体开关阀连接合适压力的洁净惰性气体，在加液完成后对管道内的残留乙醇进行吹扫，减少偏差。如果有工艺需要，可以预先冷却惰性气体到规定温度，再进行吹扫。流量计通常采用质量流量计，因为质量流量计精度高，安装要求低，适应气体吹扫。喷淋装置通常采用雾化喷头，使乙醇在确定的压力或流量下形成适宜的喷淋效果。

图5 带吹扫功能的添加装置Fig.5 Adding device with blowing function

2.3.2 不带吹扫功能的添加装置

还有一种替代性的设计方案如图6，添加装置也可以不采用惰性气体吹扫，而通过重力作用使残留的乙醇添加至反应体系中。但残留的乙醇靠重力作用添加时，喷淋效果不佳，可能会造成局部的乙醇浓度过高，且管道会有一些乙醇滞留于管路中无法排尽。所以采用此设计时，要在充分评估工艺符合性和稳定性后再确定使用。

图6 不带吹扫功能的添加装置Fig.6 Adding device without blowing function

2.3.3 带抑菌功能的添加装置

前文中提到的两种设计在不进行乙醇添加时，添加装置的管道内充满气体，存在一定的微生物生长风险，但由于蛋白分离车间温度较低（通常低于10 ℃），且该工序也没有无菌要求，所以上面的设计能符合工艺要求，但必须经过验证来证明工艺符合性。为了规避以上风险，也有一种设计会在实践中使用到，具体可见图7。

图7 带抑菌功能的添加装置Fig.7 Adding device with antibacterial function

该方案在添加装置的进端和出端均有一个加液开关阀。加液开关阀1带限位，在系统调试好后就一直开启着，为调节阀提供合适的流体压力，有特殊需要的时候再关闭。加液开关阀2控制加液的开启和关闭。在系统运行的任何时刻，加液装置的管道内均充满着乙醇。乙醇可以杀菌，所以能有效抑制装置内微生物的生长。虽然此装置中的残留乙醇会失去温度控制，下次添加到加入反应体系时会造成与工艺条件的偏离，但由于其数量很少，升温幅度很小，所以对反应体系的影响并不大，在经过验证后可以采用此添加装置。

2.4 系统其他组成部分

除了以上提到的组成部分，系统还包括储罐、泵、换热器、阀门、仪表等构件。因为乙醇属于直接添加到药品生产中的物料，所以系统建造时选用的材质很重要，与乙醇直接接触的系统表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与乙醇发生化学反应或向乙醇中释放物质。可选用奥氏体不锈钢材质，如目前生物制品行业物料系统中使用最多的316 L不锈钢。储罐宜采用竖直罐，体积适当，尽量靠近生产区域，减少循环体积，降低投资和能耗。泵可以配备变频电机，调节循环管路的流量和压力，使得泵在刚好满足需求的转速下运行，降低能耗。换热器可选类型较多，通常选用板式换热器或管壳式换热器。阀门必须能够耐受低温，且接触液体的部分满足化学兼容性要求。仪表要安装在合适的位置，及时显示和记录运行数据[5]。系统如果有CIP要求，还需要设置相应的喷淋球，连接CIP系统进行原位清洗。系统的各组成部分均应满足生产工艺的需求，且必须符合防爆规范，并尽量符合卫生型设计[6]。

3 典型应用案例

某血液制品生产企业有蛋白分离反应罐需要添加乙醇，乙醇添加量为M（M = m1 + m2），分两阶段添加，第一阶段添加量为m1，添加速度为q1；第二阶段添加量为m2，添加速度为q2，添加的乙醇温度范围控制为 -20 ℃ ～ -15 ℃ 之间。

基于以上要求，本系统设计方案如图8，储罐采用氮气做压力平衡，并对尾气进行处理。进液装置采用两级冷却，第一级采用冷冻水冷却，第二级采用乙二醇冷却，使进入储罐的乙醇温度为-10 ℃。使用点全自动控制，带氮气吹扫功能。循环管道换热器采用乙二醇做冷媒，确保循环管道的温度为-20 ℃～ -15 ℃ 之间。系统在正常生产时间内循环运行，收到使用点请求时添加乙醇，在系统修理维护后进行系统的清洁。

图8 全自动高精度乙醇添加系统Fig.8 The ethanol addition system with full-automation and high-precision

3.1 分配系统循环控制

分配系统循环控制逻辑如图9所示，分配系统启动后，乙醇储罐液位高于启泵液位设定值时，循环泵启动以固定频率运行平稳后，根据回液压力与设定值做变频调节。当罐内液位低于停泵液位设定值时，循环泵自动停机。

循环泵启动后，换热器管夹套通入冷媒，根据换热器出口温度与设定值做PID调节，使分配系统的循环温度控制在-20 ℃～ -15 ℃。在回罐之前还需设置一个温度传感器，可以监控乙醇在流经整个循环管道后温度是否超标；循环泵停止后，夹套冷媒关闭，停止冷却。

循环泵启动后，回液调节阀调至最大开度；如果循环泵运行频率达到满频尚不足维持管道压力时，则需通过回液调节阀对管道压力进行调节控制。循环泵停止后，回液调节阀恢复至最大开度。

3.2 乙醇添加控制

本系统采用带吹扫功能的添加装置，由设计资料可知，加液控制分为两个阶段，为了达到较高的精度，装置的乙醇残留量R也需要考虑。基于以上工艺要求，乙醇添加的控制逻辑如图10所示。

系统在循环状态下运行，使用点出现添加需求时，如果系统循环温度不高于-15 ℃，则加液阀打开，添加过程启动。第一阶段中调节阀根据流量计反馈调节添加速度为q1，待加液量为m1时进入第二阶段，并记录加液量； 第二阶段中调节阀根据流量计反馈调节添加速度为q2，待加液量为（m2-R）时进入吹扫阶段，并记录加液量。吹扫阶段调节阀开度开至最大，经氮气吹扫尽装置内残留的乙醇R后调节阀关闭，完成使用点的乙醇添加工序。两个阶段的加液量加上被吹扫的装置内乙醇残留量即为本次加液请求的乙醇总加量M。若发生温度不达标、加液请求取消等情况，加液阀关闭，停止加液。该系统实现了乙醇的全自动添加，可以统计各使用点每批次的添加速度、添加总量、添加温度、添加时间等参数，并可输出数据。

图9 分配系统循环控制流程Fig.9 Logic diagram for distribution system circulating control

3.3 系统清洗消毒

本系统在储罐上方设置了喷淋球，喷淋球接CIP装置。喷淋球设置两个，从不同角度冲洗储存系统的储罐内壁表面。同时通过分配系统的持续循环来实现分配系统管道和管件的自清洁。本系统仅需进行CIP，清洗液为NaOH溶液和WFI，清洗工艺需要经过清洁验证。CIP完成后加入乙醇，进行乙醇的正常循环使用。

4 结束语

本文对血液制品的全自动高精度乙醇添加系统进行了详细的探讨。该系统的设计思路还可以用于制药行业中其他液体的添加，尤其当液体的添加温度和添加量精度要求高时，本设计方案是一个非常好的参考。此外，如果将系统中的部分阀门或全部阀门改为手动，该系统也可以成为一个精度高的半自动或手动的乙醇添加系统。工程师需要在充分理解工艺和法规的基础上，设计出既符合生产要求又经济可靠的添加系统，保障制药生产的正常运行。

图10 乙醇添加控制流程Fig.10 Logic diagram for ethanol adding controlling

[1]李敏. 中国血液制品行业分析[J]. 中国生物工程杂志，2016，36（9）：119-125.

[2]国家药典委员会. 中华人民共和国药典2015版三部[M]. 北京：中国医药科技出版社，2015. 244-280.

[3]中华人民共和国卫生部. 药品生产质量管理规范（2010年修订）[EB/OL]. http：//www. sfda. gov. cn/WS01/CL0053/58500.html.

[4]严留俊. 制药用水分配系统的分析[J]. 化工与医药工程，2016，37（5）：24-29.

[5]The American Society of Mechanical Engineers. ASME BPE-2014 Bioprocessing Equipment[M]. USA：ASME，2014. 199-221.

[6]国家食品药品监督管理局药品认证管理中心. 药品GMP指南厂房设施与设备[M]. 北京：中国医药科技出版社，2014. 52-54.

Discussion and Design of Full-automatic and High Precision Ethanol Addition System in Blood Product Production

Yan Liujun

（Shanghai Macroprocess Lustration Technology Co., Ltd, Shanghai201100）

Ethanol addition is a key process in the blood products production, and the accuracy of adding temperature and adding amount is very important. In this article, an ethanol addition system with full-automation and high-precision was designed, and its components were analyzed in detail. Then based on the ethanol adding process, the control and operation of the system were described with typical cases. The system can be easily transformed into a semi-automatic or manual ethanol addition system, and can be used as a reference for other liquid addition system in pharmaceutical industry.

blood products; ethanol; addition; system design

TQ 460.8 文献标识码：A 文章编号：2095-817X（2017）05-0026-007

2017-04-20

严留俊（1982—），男，工程师，一级注册建造师，从事制药工程与工艺的设计。