肌注氟苯尼考在鸭疫里氏杆菌感染鸭体内的药动学特征

梅献，万鹏，韩东东，裴鹏飞，曾庆林，李晓虹，曾振灵



肌注氟苯尼考在鸭疫里氏杆菌感染鸭体内的药动学特征

梅献，万鹏，韩东东，裴鹏飞，曾庆林，李晓虹，曾振灵

（华南农业大学兽医学院/广东省兽药研制与安全评价重点实验室，广州 510642）

研究并比较肌注氟苯尼考在2周龄健康和鸭疫里氏杆菌感染鸭体内的药代动力学特征。240只鸭随机分为2组，各120只鸭，其中一组用鸭疫里氏杆菌腿部感染，分别以30 mg·kg-1体重单剂量肌内注射氟苯尼考，采血点为给药前和给药后5、10、15、20、30、45 min和1、1.5、2、4、8、10、14 h。采用高效液相色谱法 (HPLC) 测定血浆氟苯尼考的浓度，采用紫外检测器检测，检测波长为223 nm，流动相为乙腈和水，其体积比为26和74 ，流速为1 mL·min-1，色谱柱为Agilent C18 (4.6 mm×150 mm，5 μm)，进样量为20 μL。药动学分析软件 WinNonlin 5.2.1以非房室模型拟合处理血药浓度-时间数据，计算相关的药动学参数，并用统计学软件SPSS17.0对药动学参数进行检验统计学分析。氟苯尼考在健康鸭体内的峰浓度(Cmax)为(22.88±3.11) μg·mL-1，表观分布容积(Vd/F)为(2.39±0.81) L·kg-1，体清除率(ClB/F)为(0.64±0.11) L·h-1·kg-1，消除半衰期(t1/2β)为 (2.57±0.51) h和药时曲线下面积(AUC)为(47.28±7.87) μg·mL-1·h;氟苯尼考在感染鸭体内的峰浓度(Cmax)为(19.77±1.82) μg·mL-1，表观分布容积(Vd/F)为(2.44±0.46) L·kg-1，体清除率(ClB/F)为(0.63±0.08) L·h-1·kg-1，消除半衰期(t1/2β)为(2.74±0.54) h和药时曲线下面积(AUC)为(48.11±6.62) μg·mL-1·h 。统计分析氟苯尼考在健康鸭和感染鸭的药动学参数，结果表明，除了Cmax差异显著(<0.05)，其他参数差异均不显著(>0.05)。两者的主要药动学参数相比较，感染鸭体内的Cmax显著低于(<0.05)健康鸭体内的Cmax，其他参数无显著性差异。氟苯尼考以30 mg·kg-1体重肌内注射在健康和感染鸭体内具有吸收迅速，峰浓度高,体内分布广泛，消除较快的特点。

氟苯尼考；鸭疫里氏杆菌；药代动力学；腿部感染；鸭

0 引言

【研究意义】自1982年郭玉璞[1]首次报道鸭疫里氏杆菌（）病以来，目前该病已成为严重危害中国养鸭业的主要细菌性传染病之一。鸭疫里氏杆菌主要侵害2—7周龄的鸭，临床剖检症状主要表现为纤维素性心包炎、肝周炎、气囊炎和脑膜炎等，抗生素治疗是预防和治疗鸭疫里氏杆菌感染的主要方法[2,3]。氟苯尼考（florfenicol）是由美国先灵-葆雅公司研制出的一种动物专用的酰胺醇类广谱抗生素。中国于 1999 年批准氟苯尼考为国家二类新兽药。目前，氟苯尼考用于敏感菌所致的畜禽细菌性疾病的治疗[4-7]。动物疾病模型是近些年来兽医药代动力学常用的研究手段。由于疾病会影响患病动物机体对药物的吸收、分布、代谢和排泄过程，因此动物疾病模型在医学科学的研究中占有重要的地位[8]。王丽平等[9]比较研究了健康和人工感染猪链球菌2型强毒力株HA9801和弱毒力株SS2-H对ICR小鼠体内肝脏药物代谢酶活性的变化。结果表明，猪链球菌感染可调节小鼠肝脏药物代谢酶CytP450、Cytb5、NCCD、ERND、AH和GSH-S-T活性。刘涤洁等[10]研究了不同给药途径恩诺沙星（2.5 mg·kg-1）在健康和人工诱发乳房炎奶山羊的药动学比较，结果发现乳房炎的发生可以改变恩诺沙星在奶山羊体内的代谢。本文对2周龄鸭采取人工感染鸭疫里氏杆菌制造病理模型，进行药动学研究。【前人研究进展】1997年CRAENE[11]报道牛单剂量静注氟苯尼考（20 mg·kg-1），能很好渗透进入脑脊液中，可作为治疗脑膜炎的首选药物。CHEN等[12]研究了1999—2009年台湾分离的222株鸭疫里氏杆菌对22种抗生素的敏感性，其中氨苄西林、阿莫西林/克拉维酸、头孢噻吩、氟苯尼考、大观霉素、多西环素、红霉素对鸭疫里氏杆菌敏感。余金金等[13]对600只35日龄疑似患鸭疫里氏杆菌的病肉鸭，无菌挑取病鸭心包积液接种到巧克力琼脂平板培养基上培养并增菌后，分别用氟苯尼考、阿莫西林、恩诺沙星粉进行纸片药敏试验，结果显示氟苯尼考有效率高于阿莫西林组和恩诺沙星组。氟苯尼考在体内外抗鸭疫里氏杆菌均取得了良好的效果[14-15]。【本研究切入点】目前国内外尚无氟苯尼考在鸭疫里氏杆菌感染鸭体内药代动力学研究的报道。本研究探讨了氟苯尼考在健康和鸭疫里氏杆菌感染鸭体内的药代动力学，为临床上合理使用氟苯尼考治疗鸭疫里氏杆菌病提供实验依据。【拟解决的关键问题】人工感染鸭疫里氏杆菌模型的构建。通过比较氟苯尼考在健康和鸭疫里氏杆菌鸭体内的药动学，对临床上治疗鸭疫里氏杆菌病具有重要参考价值。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 仪器与试剂 2695型高效液相色谱仪，包含四元梯度高精密度输液泵、2489型紫外检测器、真空在线脱气系统；氟苯尼考原料药（含量为98%，批号：03062016），购自广州翔博生物科技有限公司；氟苯尼考标准品（含量为99.3%，批号：K0301305，购自中国兽医药品监察所；乙腈（色谱级）、甲醇（色谱级），购自美国Thermo Fisher公司。试验用水由Milli-Q超纯水系统制造。其他试剂为国产分析纯或化学纯试剂。Millipore 10kD型超滤管购自美国Millipore公司。

1.1.2 溶剂配制 氟苯尼考标准储备液：精密称取氟苯尼考标准品10.07 mg于10 mL 棕色容量瓶中，用适量乙腈溶解，然后用超纯水定容至刻度，使药液浓度为1 mg·mL-1，分装后置于-20°C冰箱保存。临用前，以流动相（V乙腈﹕V水=26﹕74）稀释成所需浓度的工作液。

氟苯尼考注射液：称取0.3061 g的氟苯尼考原料药至10 mL棕色容量瓶中，先用少量二甲基甲酰胺溶解，再用PEG-200定容至刻度，现配现用。

1.1.3 试验动物与菌株 试验动物：1日龄樱桃谷鸭，购自佛山某家禽有限公司。饲喂无抗生素的全价饲料至2周龄后进行试验。试验时鸭体重为90—110 g。

鸭疫里氏杆菌：临床菌株，血清Ⅰ型，由本教研室分离、鉴定后冻干粉保存[16]。

1.1.4 试验时间与地点 2016年1月至2017年1月在华南农业大学/广东省兽药研制与安全评价重点实验室。

1.2 建立鸭疫里氏杆菌感染模型

1.2.1 菌液准备 将鸭疫里氏杆菌接种于10 mL含5%新生牛血清的TSB肉汤培养基中培养，细菌达到对数生长期时4 000 r/min离心10 min。除去液体后，底部细菌用10 mL 0.85 %无菌生理盐水重悬一次，最后将菌液浓度调整为109CFU（菌落形成单位）·mL-1左右，备用。

1.2.2 鸭疫里氏杆菌感染模型 鸭腿部肌内注射约109CFU·mL-1准备的菌液0.5 mL，对照组腿部肌内注射等量的0.85 %无菌生理盐水，分别于3、6、9、12 h后心脏采血0.1 mL，血样用0.85 %无菌生理盐水10倍系列稀释，系列稀释液各取0.1 mL于含5 %新生牛血清的TSA琼脂板上涂板，置于37℃含5% CO2培养箱内培养18—24 h，对菌落数大于30并且小于300的稀释度计数，单位CFU·mL-1。

1.3 氟苯尼考在鸭体内的药代动力学

1.3.1 氟苯尼考在健康鸭体内的药代动力学 120只健康鸭随机分为5组，每组3只，8个平行，分别单剂量（30 mg·kg-1b.w.）腿部肌内注射氟苯尼考注射液后，参照QIU[3]的拼点方法，于给药前和给药后5、10、15、20、30、45 min和1、1.5、2、4、8、10、14 h通过颈静脉采血，每个时间点采集0.4 mL左右血样，置于含肝素钠的2 mL离心管中4 °C条件下，3 500 r/min离心10 min，取上清液为待测血浆，-20°C冰箱保存，备用。

1.3.2 氟苯尼考在感染鸭体内的药代动力学 在鸭体内成功建立鸭疫里氏杆菌感染模型的基础上，建立模型后6 h时，将120只感染鸭随机分为5组，每组3只，8个平行，分别单剂量（30 mg·kg-1b.w.）腿部肌内注射氟苯尼考注射液后，拼点方法、采血时间和血浆样品的制备均同上。

1.4 鸭血浆中氟苯尼考的高效液相色谱测定

1.4.1 色谱条件 色谱柱：Agilent C18（4.6 mm× 150 mm，5 μm）; 流动相：V乙腈﹕V水=26﹕74; 流速1 mL·min-1; 紫外检测波长223 nm; 进样量20 μL; 柱温：30°C。

1.4.2 样品前处理 参考文献[17]的方法，血浆样品解冻后，用乙酸乙酯提取2次，合并上清液，在45°C水浴中氮气吹干，流动相复溶，HPLC 测定。

1.4.3 标准曲线与线性范围 准确吸取健康鸭空白血浆180 μL，加入20 μL的氟苯尼考标准工作液，制得浓度为32，16，8，4，1，0.8，0.4，0.1 μg·mL-1的标准添加样品，按照样品前处理的方法处理，用最小二乘法进行线性回归，得到标准曲线方程和相关系数。

1.5 数据处理

采用 WinNonlin 5.2.1软件进行分析，以非房室模型对鸭血浆氟苯尼考浓度－时间数据进行处理，并用统计学软件SPSS17.0对药动学参数进行检验统计学分析。

2 结果

2.1 鸭疫里氏杆菌在鸭体内的生长情况

本试验成功建立了人工感染鸭疫里氏杆菌模型，结果表明，鸭腿部肌内注射约109.0CFU·mL-1的鸭疫里氏杆菌菌液，感染6 h后，鸭精神沉郁、缩颈呆立、腿软、嗜睡、共济失调，食欲减少两眼流泪，眼眶周围羽毛被粘湿，鼻有分泌物，拉黄绿色稀便的症状逐渐明显。感染6—9 h之间，血样菌量比较稳定。鸭疫里氏杆菌在鸭心脏血液内的细菌数量见表1。

2.2 检测方法的特异性

在上述色谱工作条件下，氟苯尼考的峰形良好，噪音低，信号强度高。氟苯尼考的保留时间为6.34 min。

表1 不同时间点鸭疫里氏杆菌在鸭心脏血液内的细菌数量

鸭血浆中氟苯尼考在 0.1—32 μg·mL-1范围内线性良好，在0.2、2、16 μg·mL-13个浓度添加水平的平均回收率分别为(86.94±7.51) %、(89.97±10.61) %和(95.41±5.99) %，批内和批间变异系数分别小于10%和15%。鸭血浆样品中氟苯尼考的定量限为0.1 µg·mL-1，检测限为 0.05 µg·mL-1。

2.3 肌内注射氟苯尼考在鸭血浆中的药动学特征

健康和感染鸭分别以单剂量30 mg·kg-1b.w.肌内注射氟苯尼考后，不同时间的血药浓度实测值见表2，血浆中氟苯尼考浓度-时间数据采用非房室模型拟合，计算药代动力学参数。鸭血浆中氟苯尼考浓度-时间曲线见图1。氟苯尼考在鸭血浆中的药动学参数见表3。

表2 健康和感染鸭肌内注射氟苯尼考的平均血药浓度

图1 健康和感染鸭肌内注射氟苯尼考的血药浓度-时间曲线图

表3 健康和感染鸭肌内注射氟苯尼考的药动学参数

*表示两者相比差异显著(<0.05)

* means that there was significant difference between the two groups (<0.05)

3 讨论

3.1 鸭疫里氏杆菌感染模型的选择

目前关于人工诱发鸭疫里氏杆菌感染模型的方法有很多种，如气管注射、嗉囊注射、口腔滴入、脚蹼注射、肌内注射、皮下注射、口服等[18-20]，本研究采用的接种途径是腿部肌内注射约109.0CFU·mL-1的菌液0.5 mL，操作简单，重复性好。

3.2 氟苯尼考在健康鸭体内的药动学特征

鸭以30 mg·kg-1b.w.肌内注射氟苯尼考后，氟苯尼考在健康鸭体内的峰浓度（Cmax）为（22.88±3.11）μg·mL-1，表观分布容积（Vd/F）为（2.39±0.81）L·kg-1，体清除率（ClB/F）为（0.64±0.11）L·h-1·kg-1，消除半衰期（t1/2β）为（2.57±0.51）h和药时曲线下面积（AUC）为（47.28±7.87）μg mL-1·h。上述结果表明，肌注氟苯尼考在健康鸭体内的药动学特征是吸收快，血药峰浓度高，体内分布广泛，消除较快。

本试验结果得到的氟苯尼考在鸭体内的t1/2β，比El-Banna等[21]报道的番鸭体内单剂量（30 mg·kg-1）肌内注射氟苯尼考的t1/2β（444.9± 8.100）min和段新华等[22]报道的麻鸭体内单剂量（20 mg·kg-1）肌内注射氟苯尼考的t1/2β（6.81±0.74）h短，结果差异可能是由于鸭的品种和年龄不同。在相同的给药途径和给药剂量下，Cmax远大于SHEN等[23]报道的肉鸡（8.85±1.20）μg·mL-1和EL-BANNA等[21]报道的番鸭（2.99±0.023）μg·mL-1，与ABD等[24]报道的兔21.65 μg·mL-1相近。AUC大于犬（26.43 ±3.62）μg mL-1·h[25]。ClB/F与大鼠（0.66± 0.04）L·h-1·kg-1[26]、鸡（0.73±0.12）L·h-1·kg-1[27]相似。Vd/F与家兔（2.772±0.303）L·kg-1[28]比较接近。

3.3 氟苯尼考在感染鸭体内的药动学特征

在感染鸭体内的Cmax为（19.77±1.82）μg·mL-1，Vd/F为（2.44±0.46）L·kg-1，ClB/F（0.63±0.08）L·h-1·kg-1，t1/2β为（2.74±0.54）h和AUC为（48.11±6.62）μg mL-1·h。两者的主要药动学参数比较可看出，氟苯尼考在感染鸭体内的Cmax降低，且具有显著性差异（<0.05）；其他药物学参数差异不显著（>0.05），这可能是患病鸭影响了肌注氟苯尼考的吸收过程。据报道，鸭疫里氏杆菌感染鸭初期，其器官细胞会出现以出血为主的病理特征，随着感染时间的增加，细胞开始肿胀，接着会发生变性坏死，器官功能受到损伤[18, 20]，影响了药物的吸收，故达峰浓度有所降低。此研究结果与王加才[29]报道的在健康和大肠杆菌感染肉鸡单次灌服氟苯尼考（30 mg·kg-1）药动学参数对比得出的某些结果相似，即大肠杆菌感染鸡峰浓度低于健康组。

3.4 临床给药方案建议

氟苯尼考具有较好的抗菌效果[30]，临床上常用氟苯尼考预防和治疗鸭疫里氏杆菌病，对于已感染该病的鸭应考虑到患病机体的部分器官功能可能已经受到损伤，可适当增加给药剂量，给药途径可以考虑肌内注射或饮水给药。鸭感染鸭疫里氏杆菌后食欲减退且该病发生发展均较快，故不建议使用拌料的方式给药。临床推荐给药方案，对于敏感的鸭疫里氏杆菌感染，剂量为30 mg·kg-1，每天用药1—2次，连用2—3d。

4 结论

健康和鸭疫里氏杆菌感染鸭单次肌内注射（30mg·kg-1b.w.）氟苯尼考后，氟苯尼考在鸭体内的药动学特征是吸收快，血药峰浓度高，分布广泛，消除较快。鸭疫里氏杆菌感染显著影响峰浓度（<0.05），可使其降低。

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（责任编辑 林鉴非）

Pharmacokinetics of Florfenicol in Ducks Infected withafter Intramuscular Administration

MEI Xian, WAN Peng, HAN DongDong, PEI PengFei, ZENG QingLin, LI XiaoHong, ZENG ZhenLing

(Guangdong Provincial Key Laboratory of Veterinary Pharmaceutics Development and Safety Evaluation, College of Veterinary Medicine, South China Agricultural University, Guangzhou 510642)

The pharmacokinetic properties of florfenicol were studied and compared in both healthy ducks and ducks infected withafter intramuscular administration.A total of 240 ducks were randomly divided into 2 equal groups of 120 ducks each, one groups infected within the thigh. The two groups were injected with florfenicol injection following intramuscular (i.m.) administration at a single dosage of 30 mg·kg-1body weight, respectively. Plasma samples were collected at 0, 5, 10, 15, 20, 30, 45 minutes and 1, 1.5, 2, 4, 6, 8, 10, and 14 hours after administration. The florfenicol concentration in plasma samples was analyzed using a high performance liquid chromatography (HPLC) method, with UV detector at 223 nm. The mobile phase (acetonitrile:water v/v 26/74) was delivered at a constant flow rate of 1mL·min-1. The column used was an Agilent C18(4.6 mm×150 mm, 5 μm) column. A 20 μL aliquot of the reconstituted sample was injected onto the HPLC column. The drug concentration-time data were analyzed by non-compartmental analysis of pharmacokinetic software WinNonlin 5.2.1. Statistical analysis of pharmacokinetic parameters was carried out by statistical software SPSS17.0.The main pharmacokinetic parameters in healthy and infected ducks were as follows : the elimination half-life (t1/2β) was (2.57±0.51) h and (2.74±0.54) h. the peak time (Tmax) was (0.54±0.14) h and (0.55±0.18) h. the peak drug concentration (Cmax) was (22.88±3.11) μg·mL-1and (19.77±1.82) μg·mL-1; the apparent distribution volume (Vd/F) was (2.39±0.81) L·kg-1and (2.44±0.46) L·kg-1; the total body clearance (ClB/F) was (0.64±0.11) L·h-1·kg-1and (0.63±0.08) L·h-1·kg-1; the area under the drug concentration-time curve (AUClast) was (47.28±7.87) μg·mL-1·h and (48.11±6.62) μg·mL-1·h, respectively. The pharmacokinetic parameters of florfenicol in healthy ducks and infected ducks were analyzed statistically. The results showed that there was no significant difference between the other parameters except Cmax(<0.05).The peak drug concentration (Cmax) in infected ducks was significantly lower (<0.05) than that in healthy ducks. There was no significant difference between the other pharmacokinetic parameters. The characteristics of rapid absorption, high plasma concentration, wide distribution and faster elimination were showed following im florfenicol injection with a single dosage of 30 mg·kg-1body weight in healthy and infected ducks.

florfenico1;; pharmacokinetics ; thigh infection; ducks

2017-04-21；接受日期：2017-07-25

教育部创新团队发展计划（IRT13063）、广东省自然科学基金研究团队项目（S2012030006590）

梅献，E-mail：context2012@sina.com。通信作者曾振灵，Tel：020-85281204；E-mail：zlzeng@scau.edu.cn