孤立性肺结节治疗进展

方新

（铜陵市人民医院心胸外科二病区，安徽 铜陵 244000）

孤立性肺结节治疗进展

方新

（铜陵市人民医院心胸外科二病区，安徽 铜陵 244000）

随着高分辨影像学检查手段的普遍应用，过去偶然发现的孤立性肺结节（Solitary pulmonary nodule，SPN）变得越来越常见。早期对SPN的良恶性鉴别显得十分棘手。对于SPN中的恶性肿瘤患者我们需要早期诊断、早期治疗；而对于良性病变的患者我们要尽可能地减少有创操作，以较小的风险获得最大的临床收益。本文致力于为临床治疗SPN患者提供风险分级、检查手段、诊断和治疗方面的参考总结。

孤立性肺结节；临床策略；肺肿瘤

0 引言

孤立性肺结节（Solitary pulmonary nodule，SPN）是指：直径≤3cm、单发的，周围被正常肺实质包裹着的圆形或类圆形病灶，不伴有肺门及纵隔淋巴结肿大、肺不张或肺炎等其他疾病[1]。通常直径＞3cm密度增高的肺部阴影为肺肿块。尽管这两者可能有着相同的组织成分，本文将重点介绍SPN的临床策略。一旦发现肺部结节，我们需要综合各项临床资料来评估其恶性肿瘤可能性。对于孤立性肺结节患者，我们的最佳策略是：对于恶性病变的患者要早期诊断、早期治疗；而对于无需治疗的良性病变要避免侵入性操作，以减轻患者的身体和心理上的伤害。随着薄层、高分辨CT的应用，使得SPN越来越常见，近来研究表明：低剂量CT的检出率达到31%；而对于高危患者这一数字高达50%[2]。最新美国肺癌筛查试验证明：通过对高危人群进行低剂量CT筛查已使肺癌死亡率从309/10万降至247/10万，死亡率降低了20%[3]。2016年我国的肺癌治疗指南也明确指出低剂量CT是目前最有效的肺癌筛查工具，我国是人口大国，同时原发性肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，在高危人群中开展肺癌筛查有益于及早发现早期肺癌，提高治愈率。

需要指出的是SPN可能是良性病变，也可能是恶性病变。良性病变包括：肉芽肿、错构瘤、机化性肺炎、肺脓肿、真菌感染、结核球、软骨瘤、Wegener肉芽肿、动脉瘤畸形、肉状瘤病、圆形肺不张、肺隔离征等；恶性病变包括：早期肺癌、肺转移癌和类癌[4]。

1 恶性风险评估

通过临床表现和影像学特征来评估患者恶性肿瘤的风险程度，进而确定进一步的治疗策略。

1.1 临床表现

研究资料显示：吸烟史、高龄、职业暴露和其他危险因素增加了SPN恶性病变可能性，但是去除这些危险因素并不能排除恶性肿瘤可能[5]。吸烟是肺癌发生发展的独立危险因素，对于重度吸烟患者约有30%患肺癌风险，相比较不吸烟患者这一风险降至1%[6]。研究发现日均1包烟的患者比那些很少吸烟或不吸烟的患者存在更大的风险隐患[1]。有吸烟史的患者戒烟5年以上，其患肺癌的风险降低，且随着时间推移其风险程度逐年降低[7]。年龄的增长与恶性肿瘤风险程度呈正相关，年龄大于60岁的SPN患者最终有超过50%肺部结节被证实为恶性肿瘤；而对于小于40岁的患者，这一数值仅为3%[8]。其他增加SPN恶性变的独立危险因素包括：COPD、石棉接触史、肺癌家族史、以及胸外肿瘤病史等。

1.2 影像学特征

普通胸片能够发现部分SPN，但通过低剂量CT筛查大大提高了SPN检出率，同时CT扫描提供了更加详细的肺结节特征。利用CT进行随访观察，结合前后对比CT影像学资料，能够较好地评估随时间变化，肺结节大小改变情况[9]。

SPN大小的动态变化，能够评估其恶性的风险。大量研究表明肺结节的大小持续性增长与其恶性变风险密切相关[10-11]。详情见表1。

表1 肺结节大小与恶性度可能的关系

肺结节的持续性增大高度提示其恶性肿瘤可能。SPN的倍增时间常被用来评估其潜在的恶性风险，多数恶性肿瘤的倍增时间在20d至400d[12-13]。而在更短时间内迅速增大的可能是感染所致；而较长时间内保持大小不变的肺结节可能是良性病变。研究发现这些特点通常适用于实性结节，但对于半实性结节可能漏诊生长缓慢的早期腺癌[13]。对孤立性实性肺结节2年内未有明显进展则考虑是良性病变，但对于半实性结节则要随访3年未见明显变化，才认为是良性病变[14]。

通过低剂量CT筛查能够更好地区别实性肺结节和亚实性肺结节，其中亚实性肺结节可进一步分为纯的亚实性肺结节和部分实性肺结节。虽说实性肺结节比较常见，但部分实性肺结节更可能进展为肺癌[10]。直径小于8mm的肺结节是恶性结节的可能性比较小；亚实性肺结节则比较复杂，普通病理切片上表现多样，在功能成像上也不稳定。一般认为直径小于10mm纯的磨玻璃样变是恶性病变的概率较小，但恶性肿瘤的发生发展随着其结节大小和实质性成分的增加而显著增加。有研究发现通过低剂量CT筛查：部分实性肺结节与恶性病变密切相关[10]。SPN的其地某些特征也有助于评估其恶性风险：相比较光滑的边缘，不规则边缘更倾向于恶性病变；但如果该患者有癌症既往史，则这一圆形、光滑的SPN考虑是通过血液转移的肺转移瘤。偏心型钙化灶更可能是恶性，而分散、中央型或“爆米花”样钙化灶更可能是良性病变，肉芽肿或错构瘤[15]。

2 临床策略

临床医生需要综合各种临床资料来评估SPN患者的恶性肿瘤的风险程度，并给出个体化的治疗方案。但由于缺乏权威性、循证医学的指南，如何制定最佳诊疗方案还要考虑患者的风险承受力。虽然侵入性手术能够确切地治愈早期肿瘤，但同时也使患者承受潜在的手术风险。同样若采取随访观察的保守策略，可能导致恶性肿瘤的进展，错过了最佳治疗时机。这就要求我们临床医生比较前后影像学资料，以评估SPN在随访时间段里的结节大小及形态学变化。

2.1 低风险患者

有资料显示对于肺小结节及低风险因素的患者应长期随访；美国Fleischner学会关于SPN的临床策略：实性肺结节及亚实性肺结节有关结节大小和风险分级以供参考[16]（表2、表3）。相对较小的肺结节可适当延长随访时间，而对于较大的肺结节则要求短期内随访。若在多次随访中肺结节无明显变化，对于实性小结节要求随访2年，亚实性结节则至少随访3年[14]。若在随访期间出现结节增大则提示恶性肿瘤风险增大。

表2 Fleischner学会关于SPN的临床策略（实性肺结节）

2.2 中度风险患者

临床表现或影像检查中怀疑有中度风险的患者须进一步完善PET-CT，或进行组织活检。

2.2.1 功能成像

功能成像最常见的是使用FDG-PET进行探测成像，恶性肿瘤由于代谢旺盛，对葡萄糖需求增加，核医学通过FDG（葡萄糖天然类似物）的摄取作为葡萄糖代谢的标记物。虽然恶性肿瘤表现为高代谢，同样不能忽略假阳性可出现在感染或炎症反应中。对于大于8mm的肺结节，FDG-PET对于恶性肿瘤有高度灵敏度（72%-84%）[17]。此外，PET能够就纵隔淋巴结及远处转移情况进行肿瘤学分期；然而在一些低代谢的肿瘤同样存在假阴性（如良性肿瘤、微浸润腺癌、原位腺癌）。对于小于8mm的SPN和半实性结节则不推荐常规使用PET。

表3 Fleischner 学会关于CT筛查发现SPN的治疗策略的建议

FDG的活性水平是通过测定标准吸收值（SUV），其中高SUV与恶性肿瘤风险有关。尽管没有特定的数值界限区别恶性肿瘤与良性病变，多数研究表明SUV值大于2.5倍则患恶性肿瘤可能性较大，SUV值在2.6-4之间的病灶，80%被证实为恶性病变，而SUV值大于4的，有95%的病灶被证实为恶性肿瘤[14-18]。

2.2.2 组织活检

通过多项技术手段制定SPN个体化检查和定位方法，最终获得病理学诊断。

a.中央型病变

支气管镜检查适用于中央型病变，能够进行支气管灌洗，支气管涮片，经支气管针吸活组织检查，其诊断阳性率达65%-88%[19]。若SPN无支气管内病灶，则其诊断阳性率降至30%-40%[20]。支气管镜检查结合活检有其特有的优势，可以在患者清醒状态下完成操作，且并发症较少。

支气管超声内镜适用于病变位于远端气管，主支气管以及远端较低的肺叶的中央型病灶，尤其是当内镜医生使用中央支气管镜超声探头，通过结合支气管内镜气道可视化和超声引导的病灶活检。支气管腔内超声检查，使中央型病变的诊断阳性率达到75%-85%[21]。若组织活检提示是恶性肿瘤，支气管超声内镜，同样可用于纵隔淋巴结的分期。

b.周围型病变

肺穿刺活检包括经皮针吸活检术，和SPN的组织芯活检，通常是通过CT引导下经皮穿刺，病人处于清醒状态，通过镇静和局麻。针吸活检的优势在于其诊断准确性高达88%[22]，敏感性高达90%，假阴性率仅为22%[23]。相比较细针穿刺活检，SPN的组织芯活检则要求较大的组织样本，通过遗传学、免疫组化技术对结节构成进行组织学评价。值得一提的是肺穿刺活检使得气胸的风险从17%增至50%，有一半的病例需要放置胸管，甚至住院治疗[24]。尤其老年患者或肺气肿患者气胸风险显著增大，不仅增大了胸壁与病灶之间的距离，更易引起胸膜反应。

通过引导支气管镜穿刺活检，能够进行SPN精确定位。组织采样包括：穿刺活检、组织刷检、钳取活组织检查。目前流行的电磁导航支气管镜检查是最受欢迎的选择之一。通过薄层CT进行肺和气管的三维重建，电磁导航支气管镜检查，在手术室中通过脉冲磁场，结合支气管镜检查进行实时计算机成像。直接引导进入靶目标肺结节[25]，在CT成像中较大的肺结节以及靠近气道的SPN增大了诊断的成功率[26]。这项技术同样可用于精准定位于手术指证不强的肺癌患者，进行亚肺叶切除或立体定位放疗。

2.3 高风险患者

此类患者SPN恶性率较高，临床策略在于是否适合于手术切除病灶。常规的术前检查应包括肺功能测定和心脏功能评估，保证基础疾病稳定前提下，还需进一步完成功能成像。非急诊手术，最好常规完善纵隔淋巴结的分期。

对于术前检查或基础疾病不适合手术的患者同样需要病理诊断，来明确是否存在恶性肿瘤，条件允许，最佳选择是完善分子生物学诊断。临床医生要考虑的是如何以最小的侵入性操作，使患者获得最大的临床收益。同样这类患者需进行多学科肿瘤学讨论，然后推荐患者进行肿瘤内科学和肿瘤放疗相关治疗，从而选择最优的治疗方案。

高风险SPN患者可能进一步发展为恶性肿瘤，强烈建议手术切除病灶，明确病理学检查，通常我们选择经胸腔镜下肺叶的楔形切除，术中进行快速冰冻病理。如果快速冰冻病理提示肺结节是恶性的，患者需进行肺叶或肺段切除，并进行纵隔淋巴结的清扫。如果楔形切除的病灶与胸外转移灶是一致的，楔形切除既是诊断也是治疗。倘若楔形切除的病灶是良性的，这样患者获得了明确诊断，无需进一步扩大切除和治疗，也没有必要进行影像学随访。这种方法对于周围型肺结节患者来说比较好。但在中央型肺结节患者中，定位技术包括电磁导航支气管内镜标记，弹簧圈定位，透视定位或超声定位都有助于肺结节的定位，有助于术中进行针吸活检以明确诊断[27]

3 多学科合作

进行多学科讨论孤立性肺结节病例是至关重要的，多学科肿瘤学讨论将影响最初制定者的方案[28]。

4 总结

随着健康体检的不断增多以及高分辨CT的广泛应用，SPN变得越来越常见，系统的评价SPN是十分必要的。进行个人风险因素的评估，通过随访影像学特点，肺结节的大小及形态学改变，评估恶性风险的分级。对于低风险恶性肿瘤患者，要进行CT的随访，直至长期随访后SPN保持稳定。对于中危人群，需要进一步评估功能成像和组织活检。而对于高危恶性肿瘤患者，需要进一步评估手术适应症，若适合手术，应进行胸腔镜下病灶楔形切除术，术中根据冰冻病理结果，指导进一步治疗。所有的患者都必须经过多学科讨论，科学的评价以制定SPN治疗策略，在早期肺癌患者进行确诊并进行个体化治疗方案。同时避免一些无需治疗的良性病变患者接受侵入性检查。争取以最小的风险获得最大的临床收益。

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The Recent Advance in the Treatment of Solitary Pulmonary Nodule

FANG Xin
(The Second Department of Cardiothoracic Surgery,the People’Hospital of Tongling,Tongling, Anhui, 244000)

With the widespread application of high resolution imaging examination means, in the past came across the solitary pulmonary nodule has becomed more and more common.For early identification of benign and malignant SPN is very tricky . the patient with a solitary pulmonary nodule entails early diagnosis and appropriate treatment for patients with malignant tumors,and minimization of unnecessary interventions and procedures for those with ultimately benign nodules, This paper committed to provide guidance to clinicians involved in the management of patients with a solitary pulmonary nodule,including aspects of risk stratification, workup,diagnosis and management.

Solitary pulmonary nodule; Clinical management; Lung tumor

10.19335/j.cnki.2096-1219.2017.16.17