儿童恶性肿瘤发病高危因素研究进展*

张 萍，李 霞,王啟瑶 综述,莫 霖 审校

（1.重庆医科大学儿科学院 400016;2.重庆医科大学附属儿童医院特需门诊/儿童发育疾病研究教育部重点实验室/儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地/儿科学重庆市重点实验室 400014）

·综述· doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2017.30.040

儿童恶性肿瘤发病高危因素研究进展*

张 萍1，李 霞1,王啟瑶1综述,莫 霖2△审校

（1.重庆医科大学儿科学院 400016;2.重庆医科大学附属儿童医院特需门诊/儿童发育疾病研究教育部重点实验室/儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地/儿科学重庆市重点实验室 400014）

儿童；恶性肿瘤；高危因素；病因学

儿童恶性肿瘤是指儿童时期发生的恶性肿瘤，包括血液系统恶性肿瘤和非血液系统恶性肿瘤，其中白血病占30%，脑肿瘤占25%，淋巴瘤占15%[1]。根据国际儿童协会报道，儿童恶性肿瘤已经成为除意外伤害外，造成儿童死亡的第二大原因。随着现代医疗技术的发展和多学科联合诊治模式的应用，儿童恶性肿瘤的诊治水平和生存率有所提高。但是在全世界范围内，儿童恶性肿瘤的发病率仍然呈上升趋势。近五年，我国儿童恶性肿瘤发病率每年以2.8%的速度增加，每年新增恶性肿瘤儿童约30 000～40 000[1]。目前，儿童恶性肿瘤发病的病因机制尚不明确，但70%的儿童恶性肿瘤在3岁前发病，表明儿童恶性肿瘤的病因与成年人有明显差异。因此，本文将对近五年来儿童恶性肿瘤发病高危因素的研究进展从先天因素和后天因素两方面进行综述，现介绍如下。

1 儿童恶性肿瘤发病高危因素

1.1先天因素

1.1.1遗传基因 在儿童恶性肿瘤病因学中，遗传基因因素占有重要地位。由于遗传原因会导致染色体和基因异常，从而使儿童恶性肿瘤发病机会大大增加。Rodriguez Galindo等[1]的研究表明，在儿童恶性肿瘤中，因遗传性因素所致占5%～10%。甲基化、基因多态性、基因易感性是国内外学者研究的焦点，并已证实为儿童恶性肿瘤发病的高危因素。其发病相对危险度见表1。

近年来研究发现甲基化与基因多态性对儿童恶性肿瘤的发病有着促进作用。在一项有关外周血白细胞甲基化与肿瘤发病相关性的Meta分析中，李培[2]发现外周血白细胞甲基化与肿瘤发生存在相关性。 在一项有关代谢基因EPHX1与儿童髓母细胞瘤发病相关性的病例对照研究中，Lupo等[3]发现携带母亲EPHX1基因的儿童髓母细胞瘤发病的相对危险度（RR）为3.26,证实其是儿童髓母细胞瘤发病的高危因素。在一项有关叶酸通路基因多态性与儿童急性淋巴细胞白血病发病相关性的病例对照研究中，Milne等[4]发现MTHFR 677CT和MTHFR 677TT的发病的比数比（OR）分别为1.41和1.81，证实叶酸通路基因多态性是儿童急性淋巴细胞白血病的发病高危因素。

表1 儿童恶性肿瘤发病基因高危因素相对危险度

基因易感性是指子代遗传了家族成员的发病高风险，当家族成员携带了疾病基因或暴露了疾病高危因素，其子代遗传了相应的疾病发病风险。因此，家族史成为一个不可忽略的重要因素，尤其是直系亲属的恶性肿瘤家族史。在一项有关家族史与儿童霍奇金淋巴瘤风险的病例对照研究中，Linabery等[5]发现有肿瘤家族史的儿童霍奇金淋巴瘤发病OR为3.61,证实肿瘤家族史尤其是直系亲属肿瘤史是儿童霍奇金淋巴瘤发病的高危因素。在一项有关儿童脑肿瘤发病高危因素的病例对照研究中，Crump等[6]发现有肿瘤家族史儿童脑肿瘤发病OR为3.54，证明肿瘤家族史尤其是直系亲属肿瘤史是儿童脑肿瘤发病的高危因素。

1.1.2围孕期环境 孕前父母、孕期母亲的高危环境因素暴露都可能造成基因损伤，增加儿童恶性肿瘤发病风险。围孕期环境以物理环境、化学环境和生物环境为主。不同时期和不同高危因素的暴露对儿童的恶性肿瘤发病有不同的影响。其发病危险度见表2。

表2 儿童恶性肿瘤发病围孕期高危因素相对危险度

1.1.2.1物理环境 近年来有关围孕期物理高危因素的研究主要集中在汽车尾气、污染空气、核电、辐射、香烟与烟雾等方面,除香烟与烟雾因素外，其余因素均会增加儿童恶性肿瘤发病风险，但有关暴露的频次、剂量和部位尚未明确。

国际癌症机构已经将汽车尾气列为2类致癌物质。Ghosh等[7]研究表明，母亲孕早期暴露于含有一氧化氮、二氧化氮和氧化氮的污染空气中会增加儿童急性淋巴瘤发病风险，孕中晚期暴露会增加儿童视网膜母细胞瘤发病风险。Fairlie等[8]研究表明母亲孕期核电环境暴露会增加儿童恶性肿瘤发病风险。Bailey等[9]研究表明，孕期母亲大于或等于1次X线暴露会增加儿童急性淋巴瘤发病风险，孕前父亲肾盂造影与钡剂检查会增加儿童急性淋巴瘤发病风险，但孕前父亲大于或等于1次X线暴露不会增加儿童淋巴瘤发病风险。

虽然香烟与烟雾环境中含有亚硝酸、多环芳烃和杂环胺等致癌物质，但是围孕期香烟、烟雾暴露与儿童恶性肿瘤发病的相关性还存在一定争议。Milne等[10]的研究表明，孕期父母吸烟会增加儿童急性淋巴瘤发病风险，随着父亲烟量的增加儿童患病风险增加，但是随着母亲烟量的增加儿童发病风险并未增加。在一项有关吸烟与儿童脑肿瘤发病相关性的研究中，Milne等[11]发现孕期母亲吸烟的儿童脑肿瘤发病OR为4.61，但进行非条件Logistics回归分析后，发现孕期母亲吸烟并不是儿童脑肿瘤发病的高危因素。

1.1.2.2化学环境 在儿童恶性肿瘤发病的化学高危因素中，室内外化学环境、药物、食物是国内外研究的热点，包括苯类、家用化学品、药物、咖啡、茶、酒。除食物具有争议外，其余均会增加儿童恶性肿瘤发病的风险。（1）室内外化学环境：近年来研究已经证实苯类、家用化学品是儿童恶性肿瘤发病的高危因素，但其高危性与母亲接触时期、化学品类型有密切相关。苯类包括甲苯、二甲苯、三氯苯，主要源于室内装修。孕前父母油漆暴露、孕期母亲苯暴露后会增加儿童恶性肿瘤发病风险。在来自一项澳大利亚的的病例对照研究中，Greenop等[12]发现孕前父母室内油漆暴露的儿童神经胶质瘤发病OR为1.32，证实孕前父母室内油漆暴露会增加儿童脑肿瘤发病风险。在一项有关先天性纤维肉瘤儿童病因学队列研究中，Ortega-Garia等[13]发现孕期孕妇苯暴露会增加儿童先天性纤维肉瘤发病风险。在一项有关苯与儿童急性白血病相关性的病例对照研究中，Slater等[14]发现孕期孕妇室内苯暴露会增加儿童急性白血病发病风险，但未发现孕前接触会增加患病风险。随着人民物质生活水平的提高，家用化学物品的使用越来越普遍。家用化学物品主要包括杀虫剂、除草剂、农药。Turner等[15]的研究表明，围孕期父母杀虫剂、农药、除草剂暴露均会增加儿童急性淋巴瘤发病风险，不同类型发病风险高低不同，其中昆虫类比除草类的发病风险高。（2）药物：近年来研究表明围孕期药物的使用会增加儿童恶性肿瘤发病风险，但是药物类型、暴露的时期、浓度、剂量未明确。Kremeike等[16]研究表明，孕前母亲服用了苯丙胺或减肥药、镇静药会增加儿童急性白血病发病风险，孕期系统性抗感染药物、止痛药的使用会增加儿童恶性肿瘤发病风险。但孕期孕妇维生素、矿物质、叶酸、铁剂等营养元素的补充并未增加儿童恶性肿瘤发病风险。（3）食物：近年来有关儿童恶性肿瘤发病的围孕期食物因素以咖啡、茶、酒为主，均具有争议，其中暴露量与暴露时期是其主要的争议点。咖啡和茶中含有丰富的咖啡因，而咖啡因具有抑制抑癌基因P53的作用，从而促进癌症发生，但是有关咖啡、茶与儿童恶性肿瘤发病相关性尚不明确。Greenop等[17]的研究表明，怀孕期间母亲适量喝咖啡与饮茶不会增加儿童脑肿瘤发病风险，尤其6个月以后。但是Milne等[18]研究显示孕期母亲每天饮用咖啡大于或等于720 mL会增加儿童急性白血病风险。在一项有关孕期母亲饮酒量与儿童白血病发病相关性的病例对照研究中，Ferreira等[19]发现每周小于或等于200 mL的OR为1.30，每周大于200 mL的OR为1.47,但进行非条件Logistics回归分析后，发现孕期饮酒并不是儿童白血病发病的高危因素。但Orsi等[20]的研究显示孕妇饮酒会增加儿童急性白血病发病风险。

表3 儿童恶性肿瘤发病后天高危因素相对危险度

1.1.2.3生物因素 生物因素主要包括细菌、真菌、病毒的感染。孕期母亲病毒感染与儿童恶性肿瘤发病密切相关，如人类免疫缺陷病毒（HIV）与卡波西肉瘤有关，乙型肝炎病毒与肝癌有关，EB病毒与伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤有关，乙型肝炎病毒可能与非霍奇金淋巴瘤有关，但发病机制尚未明确。

1.1.3胎盘因素 胎盘是母体与胎儿进行物质交换的重要器官，是胚胎与母体组织的结合体，部分与胎儿在生物学和基因学上同源，胎盘病变可能会导致胎儿处于疾病发生的高危状态。胎盘间质发育不全（PMD），是一种特殊的胎盘病变。它可能导致胎儿滞产、宫内生长受限、25%～30%的患者有贝克威恩-韦德曼综合征（beckwith-wiedemann syndrome,BWS）。BWS是最常见的生长过度综合征之一，可能会引起儿童罹患Wilms瘤、肝母细胞瘤、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤等胚胎性恶性肿瘤。在Koga等[21]的报道中，BWS儿童在7岁之前发生恶性肿瘤的概率为4.0%～7.5%，可见胎盘因素在儿童恶性肿瘤发病中具有不可忽视作用。

1.2后天因素

1.2.1物理因素 近年来儿童恶性肿瘤发病物理高危因素的研究主要集中在氨、辐射、放射线、紫外线照射方面，除氨、非电离辐射外，其余均证实为儿童恶性肿瘤发病高危因素，但是暴露强度并不明确。其发病相对危险度见表3。

氨是一种天然辐射源，被列为一类致癌物质，但是在一项有关氨暴露与儿童急性淋巴瘤发病相关性的Mate分析研究中，Tong等[22]发现氨并不是儿童急性淋巴瘤发病的高危因素。电离辐射作为致癌物质得到了广大研究人员的共识，但是非电离辐射与儿童恶性肿瘤发病的关系尚不明确。在一项有关辐射与儿童基底细胞癌发病相关性的研究中， Watt等[23]发现大于或等于34伽马辐射暴露儿童基底细胞癌的发病OR为39.80，每增加1伽马辐射强度儿童基底细胞癌的发病OR为1.09，证实辐射是儿童基底细胞癌发病的高危因素，同时其高危性随着暴露量增加而增加。在一项关于皮肤紫外线照射与黑色素瘤发病的相关性研究中，Hansen等[24]发现儿童皮肤紫外线照射后会增加痣与黑素瘤发病的风险。

1.2.2化学因素 近年来儿童恶性肿瘤发病化学高危因素的研究主要集中在室内外化学环境方面，包括油漆、杀虫剂、金属微粒，除金属微粒外，其余均是儿童恶性肿瘤发病高危因素。其发病相对危险度见表3。在一项有关室内油漆暴露与儿童脑肿瘤的发病研究中，Greenop等[25]发现暴露组儿童神经胶质瘤发病OR为3.31,证实室内油漆暴露会增加儿童神经胶质瘤发病风险。在一项有关杀虫剂暴露与儿童急性淋巴瘤发病相关性的病例对照研究中，有研究发现在病例组33%儿童曾暴露于有杀虫剂的室内环境中，实验组与对照组差异有统计学意义（P<0.05）,杀虫剂暴露是儿童急性淋巴瘤发病的高危因素[26]。在一项有关金属微粒暴露与儿童急性淋巴细胞白血病发病相关性的病例对照研究中， Whitehead等[27]发现砷、镉、铬、铜、铅、镍、锡、锌等8种金属微粒暴露均不会增加儿童急性淋巴细胞白血病发病风险。

1.2.3生物因素 生物因素主要是指儿童被病毒、细菌、真菌、寄生虫等感染可能导致肿瘤发生。随着医疗技术水平的提高，儿童感染性疾病的诊治水平大幅度提高，感染已不再是儿童死亡的主要原因，但是有关儿童早年感染与儿童恶性肿瘤发病的相关性尚未明确。在一项有关儿童感染性疾病暴露与儿童脑肿瘤发病相关性的研究中，Andersen等[28]发现虽然暴露组OR为2.93，但进行非条件Logistics回归分析后，发现儿童感染并不会增加儿童脑肿瘤发病风险。

1.2.4免疫因素 免疫因素作为恶性肿瘤发生的高危因素，有其独特的意义。当免疫缺陷时，恶性肿瘤细胞逃脱机体的免疫监视，促进恶性肿瘤的发生发展。但近年来研究显示，免疫缺陷并不是儿童恶性肿瘤发病的高危因素。在一项有关过敏症与儿童神经胶质瘤发病相关性的多国家的病例对照研究中，Shu等[29]发现过敏症儿童神经胶质瘤发病的OR为0.76，证实过敏症并不是儿童神经胶质瘤发病的高危因素。

2 儿童恶性肿瘤的防治

在儿童恶性肿瘤发病高危因素中，先天因素与后天因素均占有一定地位，因此防治应从先天因素与后天因素两个方面进行。在先天高危因素中，防治措施以遗传基因筛查、围孕期保健[30]、胎盘功能监测为主。（1）遗传基因方面，宣传倡导孕前遗传高危基因筛查，对于高危家庭进行优生咨询与孕期优生健康检查，及早期筛查，鼓励早期干预，促进其健康孕育。（2）围孕期保健，在物理环境方面，母亲应避免或减少汽车尾气、污染空气、核电、辐射高危因素暴露；在化学环境方面，母亲应避免室内外苯类、油漆、杀虫剂等有机溶剂高危因素暴露；限制烟酒、咖啡的摄入，避免主动或被动吸烟；避免或减少高危药物的使用。对于带病妊娠的母亲，应根据孕前疾病的严重程度、药物安全性与致畸有关的暴露时间等方面综合考虑决定药物的使用与剂量[28]。在生物环境方面，应避免HIV、EB病毒、HBV、HCV的感染，若发现感染，围孕期应降低病毒负荷量，减少不良反应。（3）胎盘功能检测，加强有关孕期胎盘功能检测重要性的健康教育，引导围孕期父母正确认识胎盘功能定期检测的重要性，鼓励定期胎盘功能检测。在后天高危因素中，防治措施以保护儿童远离高危环境为主。保护儿童远离油漆、杀虫剂、电离辐射等儿童恶性肿瘤发病高危因素，采取科学的防晒措施防止紫外线过度照射，同时积极防治，并控制孩子感染，合理用药。积极开展健康教育，提高公众对儿童恶性肿瘤主要高危因素的知晓率；针对高危因素，制定防治和控制计划。其主要内容如下：编写“儿童抗癌手册”及“儿童抗癌宣传大纲”。在高发区逐步开展儿童恶性肿瘤高危因素的监测工作，根据其变化预测儿童恶性肿瘤的流行趋势，为防治提供科学依据[31]。

3 展 望

近年来有关儿童恶性肿瘤发病高危因素的研究已经不断深入，已明确很多儿童恶性肿瘤发病的高危因素。在先天因素中，以遗传基因因素、围孕期环境因素、胎盘因素为主，在后天因素中，以环境因素为主。在先天因素中，遗传基因高危因素包括甲基化、基因多态性、基因易感性。围孕期环境因素包括汽车尾气、污染空气、核电、辐射物理高危因素，苯类、家用化学品、药物化学高危因素，病毒感染生物高危因素。胎盘因素主要是胎盘间质发育不全。在后天因素中，环境因素包括电离辐射、放射线、紫外线物理高危因素，油漆、杀虫剂化学高危因素。

通过对近些年来有关儿童恶性肿瘤发病高危因素的分析，已经明确了儿童恶性肿瘤发病的高危因素，这为进一步制定儿童恶性肿瘤防治策略提供依据，指明了儿童恶性肿瘤防治的方向，为更有效的病因防治打下坚实基础，给儿童恶性肿瘤防治带来新的曙光。

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重庆市科学技术委员会资助项目（cstc2016shmszx0571）；2013-2014年度国家临床重点专科建设项目（临床护理）[国卫办医涵（2013）544号]。

张萍（1990-），护师，在读硕士，主要从事儿科肿瘤护理研究。△

，E-mail：molin999@126.com。

R730.231

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2017-07-26）