经尿道膀胱肿瘤电切术联合膀胱灌注治疗膀胱肿瘤的临床观察

张成辉，刘海梅

（1.青海省交通医院泌尿外科，西宁 810000；2.青海省藏医院外科，西宁 810007）

经尿道膀胱肿瘤电切术联合膀胱灌注治疗膀胱肿瘤的临床观察

张成辉1，刘海梅2

（1.青海省交通医院泌尿外科，西宁 810000；2.青海省藏医院外科，西宁 810007）

目的：探讨经尿道膀胱肿瘤电切术联合膀胱灌注在治疗膀胱肿瘤中的临床效果。方法：选择我院2012年2月～2016年2月期间经尿道膀胱肿瘤电切术治疗膀胱肿瘤患者65例，术后定期给予丝裂霉素C、噻替哌、吡柔比星等药物膀胱腔内灌注化疗，并定期随访，观察患者术后复发及不良反应等情况。结果：本组65例患者经尿道膀胱肿瘤电切术后膀胱肿瘤复发率36.7%、不良反应发生率33.8%，且复发率随着膀胱肿瘤病理分级的增高而逐渐增高，相互之间差异具有统计学意义；电切术后联合膀胱灌注治疗，复发率16.7%、不良反应发生率15.4%，与单纯的电切术治疗相比，复发率和不良反应发生率差异均具有统计学意义；三种不同灌注药物治疗患者的复发率及不良反应发生率差异均无统计学意义。结论：采用经尿道膀胱肿瘤电切术联合膀胱灌注治疗膀胱肿瘤，二者相得益彰，可以有效降低术后膀胱肿瘤的复发率，减少不良反应，提高治疗效果，值得临床进一步推广与应用。

膀胱肿瘤；膀胱灌注；经尿道电切术；吡柔比星

膀胱肿瘤是泌尿系统中最常见的恶性肿瘤之一，约占全部恶性肿瘤的3%，大多数为移行上皮细胞癌［1］。在我国，膀胱肿瘤的发病率在男性泌尿生殖器肿瘤中位居首位，约为女性的3～4倍［2］，以50～70岁的人群居多，其发病率仍在逐年上升，对人类的身体健康造成极大的危害。目前，对于膀胱肿瘤的治疗常以手术切除或经尿道电切术治疗为主［3］，但是术后复发率较高，达到了50%～70%，并且其中30%以上的复发病例伴有恶性程度增加或肿瘤浸润能力增强，因此单纯的切除治疗是不够的。术后膀胱灌注治疗可以使药物直接与膀胱粘膜接触，不仅可以预防肿瘤复发，而且可以清除残余的肿瘤，对于膀胱肿瘤患者的预后具有重要的意义［4-5］。目前，国内外在膀胱肿瘤患者经尿道膀胱肿瘤电切术后联合膀胱灌注化疗方面的研究报道尚不够全面，阐述相对简单，为此本文回顾性分析我院近年来经尿道膀胱肿瘤电切术联合膀胱灌注治疗的膀胱癌患者65例，从术后复发率及不良反应发生率等方面探讨二者联合对膀胱肿瘤的临床疗效。现具体报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般材料

选取我院2012年2月～2016年2月期间收治的膀胱肿瘤患者65例，其中男38例，女27例，年龄分布为34～76岁，平均年龄53.5±5.1岁。单发肿瘤44例，多发肿瘤21例，肿瘤直径0.2～2.8cm，肿瘤位于左侧壁21例，右侧壁32例，底部9例，前壁3例。按照WHO标准进行病理分级，其中I级18例，II级38例，III级9例。入选标准［6-7］：①经膀胱镜检查及病理活检证实为膀胱移行上皮细胞癌；②符合国际泌尿病理协会制定的WHO2004分级标准；③符合国际抗癌联盟对膀胱癌的分期标准，所选病理均为I期；④排除患有严重的心脑血管系统及免疫系统疾病、糖尿病等患者；⑤所有患者均签定知情同意书。

1.2 治疗方法

所有患者在术前均需先进行常规B超、盆腔CT或MRI检查，以了解患者的双肾功能、上尿路是否积水、肿瘤浸润程度及盆腔淋巴情况。采用德国STORZ膀胱电切镜，手术前先在膀胱镜下肿瘤的位置、大小、形态等发育情况，以及肿瘤周围膀胱粘膜的情况。常规硬外模麻醉，取截石位，选用5%的甘露醇溶液持续灌注，待膀胱充盈后，将电切镜的电切环置于肿瘤处，先经膀胱电切切除直径小于2cm的带瘤体，再切除基底及周围2cm左右的一圈正常组织以切除残余肿瘤组织。切除的过程中应当注意以下几点：①对于大肿瘤和无蒂肿瘤，采用由外到内、有浅入深的切除方式；②对于膀胱外壁肿瘤，切除时膀胱状态不能过度充盈，应采用小电流进行切除，避免膀胱发生穿孔；③对于前壁或顶部肿瘤，可减少冲洗液，并按压患者下腹部尽量是肿瘤下垂至电切环能触及的位置便于实施切除；④对于多个肿瘤，可按照先小后大，先难后易的顺序进行切除。肿瘤切除后，充分止血，检查膀胱有无肿瘤遗漏或创口出血，然后采用无菌蒸馏水彻底清洗膀胱，留置腔或三腔导尿管至术后2～5天拔除。术后1～2周根据患者膀胱有无出血、穿孔、感染等情况，应用药物定期膀胱灌注化疗如表1所示。21例行噻替哌灌注，方法是将20mg的噻替哌溶解于20ml的注射用水中，每周一次，三周后调整为一个月一次，10次一个疗程；22例行丝裂霉索C灌注，方法是将20mg丝裂霉索C溶解于60ml注射用水中，每周一次，8周后调整为一个月一次，12次一个疗程；22例行吡柔比星灌注，方法是将20mg吡柔比星溶解于20ml的注射用水中，一周一次，8周后调整为一个月一次，10次一个疗程。所有患者每次灌注前灌注前，一般6h禁饮水，待膀胱空置，再次灌注前复查血常规，定期2个月进行一次泌尿超声检查，对可疑病变者及时进行膀胱镜检查或活检。

表1 膀胱腔内灌注药物化疗

1.3 疗效评价指标

所有患者术后定期随访3年，并根据经尿道肿瘤电切术联合膀胱灌注化疗后膀胱内肿瘤的复发率以及灌注化疗药物的不良反应发生率（发生率=发生病例数/总病例数×100%），判断其临床疗效。

1.4 统计学分析

应用SPSS17.0软件进行数据整理，计量数据以平均数±标准差表示，经t检验；计数数据以例数和百分比（n，%）表示，经χ2检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 经尿道电切术后患者的复发率情况

本组65例患者均经尿道膀胱肿瘤电切术，手术操作时间25～80min，平均手术时间42min，术中出血量12～124ml，膀胱穿孔3例，死亡0例。术后，定期随访3年，失访者5例，结果显示术后膀胱肿瘤复发者22例，复发时间2～30月，其中1例复发4次，3例复发2次，6例2次。4例行膀胱部分切除术，3例行全部膀胱切除术，1例复发并发展为肌层浸润膀胱肿瘤。

2.2 经尿道电切术与膀胱肿瘤病理分级的关系

表2为不同膀胱肿瘤病理分级患者术后复发率情况，从表中可以看出，I级患者25例，失访者1例，其中术后复发患者4例，复发率为16.7%；II级患者33例，失访者3例，其中12例术后复发，复发率为40%；III级患者7例，失访1例，其中6例术后复发，复发率为100%。同时，由表可知，术后复发率随着膀胱肿瘤病理分级的增高而逐渐增高，相互之间差异具有统计学意义（P＜0.05）。

表2 不同膀胱肿瘤病理分级相应的复发率统计（n，%）

2.3 经尿道电切术与膀胱腔内灌注药物的关系

表3为不同膀胱腔内灌注药物后患者的复发率情况，从表中可以看出，本组65例患者，失访者共5例，复发患者共10例，复发率为16.7%，与单纯经尿道电切术后复发率相比较，差异具有统计学意义（P＜0.05）。其中，行噻替哌灌注治疗的患者21例，其中3例复发，复发率为14.3%；行丝裂霉索C灌注治疗的患者22例，其中4例复发，复发率为18.2%；行吡柔比星灌注治疗的患者22例，其中3例复发，复发率为13.6%。三组不同灌注药物治疗之后患者的复发率无统计学意义（P＞0.05）。

表3 不同膀胱腔内灌注药物后患者的复发率（n，%）

2.4 不良反应发生率

经尿道电切术后，出现不良反应有：膀胱刺激症5例、膀胱痉挛4例、排尿困难7例、血尿4例、恶心呕吐2例，即不良反应发生率为33.8%。经尿道电切术后，所有患者每次灌注前行常规血、尿检查，并时隔3个月进行一次肝肾功能检查，不良反应共10例，发生率为15.4%，且三组不同药物灌注患者的全身或局部不良反应结果显示均未发现明显的肝肾功能损伤及全身不良反应，如表4所示。

表4 灌注不良反应发生率（n，%）

3 讨论

报道表明，我国每年约15万患者死于膀胱肿瘤，如果患者不进行及时治疗，其自然生存时间一般不会超过2年。目前，临床上治疗膀胱肿瘤的方法较多，但基本是以手术为主，如开放手术和经尿道手术［8］，其中经尿道膀胱肿瘤电切术是利用高频发生器的不同电流分别对肿瘤进行切除和凝固止血，是治疗膀胱肿瘤的一种主要方法。但是，经尿道电切术后复发性仍然较高，有些复发的患者甚至出现肿瘤浸润程度增强等恶化情况。本组65例膀胱肿瘤患者经尿道膀胱肿瘤电切术后，复发者22例，失访者5例，即术后膀胱肿瘤复发率为36.7%，且有1例患者术后复发并发展为肌层浸润膀胱肿瘤，死于术后第2年远处转移全身衰竭。由此可知，本次的研究结果与上述报道基本一致。经尿道膀胱肿瘤电切术最常见的并发症是闭孔神经反射引起的膀胱穿孔，从而造成周围血管和脏器官的严重受损，尤其是在切除膀胱侧壁处肿瘤时出现膀胱穿孔的可能性极高，因为膀胱侧壁区与闭孔神经很接近，当高频电流对肿瘤进行切除时会刺激到股内收肌群的闭孔神经，引起髋部出现剧烈闭孔反射。本次研究中出现膀胱穿孔3例，虽然在及时发现并处理之后没有造成死亡的严重后果，但是徐国强等［9］的研究表明，膀胱穿孔将明显增加膀胱外肿瘤种植和复发的危害程度，因此在经尿道电切术中应尽量避免出现膀胱穿孔，主要的预防措施有［10］：（1）对于膀胱侧壁位置肿瘤，可以采用高频发生电源踏板实现短距离快速切除；（2）使膀胱保持半充盈状态；（3）术前事先封闭膀胱侧壁可能发生闭孔反射的闭孔神经，降低术中闭孔神经反射率及膀胱穿孔的可能性；（4）严禁在膀胱视野不清晰的情况下进行止凝，在确保视野时刻清晰，并可适当放缓手术速度，每切除一部分肿瘤就要进行止血，只有彻底止血后方进行下一个部分的切除。同时，本次研究结果还表明，随着膀胱肿瘤恶性程度的增加，经尿道电切术后的复发率就越高，预后越差。

试验及研究证实手术治疗膀胱肿瘤复发率较高，因此单纯的手术治疗是不够的。随着医学技术的不断发展，膀胱灌注化疗，如噻替哌、丝裂霉索C、吡柔比星等化疗药物或免疫药物治疗在防治非肌层浸润性尿路上皮肿瘤术后复发的临床应用越来越广泛。本组65例患者经尿道电切术术后联合膀胱灌注化疗，复发率为16.7%，远低于单纯经尿道电切术后的复发率（36.7%），差异具有统计学意义。冯旭认为［11］对肿瘤细胞敏感性高，同时全身吸收量少、毒副作用小的灌注药物对膀胱肿瘤患者的预后具有十分重要的作用，目前关于不同药物灌注对膀胱肿瘤的疗效尚无一致的结论。彭健等认为［12］噻替哌的主要作用是抑制核酸和蛋白的合成，膀胱上皮吸收较多，副作用主要为抑制骨髓，多发生与前几次灌注时，原因可能是因为其分子量低造成的。吴国忠等［13］认为丝裂霉素C的主要作用是抑制DNA的合成，使肿瘤细胞变形坏死，膀胱吸收量较少，可以作为治疗膀胱肿瘤的一种常用药。等认为吡柔比星具有诱导肿瘤细胞凋亡的作用，对肿瘤细胞的敏感性较高，且对正常组织的伤害较少，半衰期短，癌细胞摄取较快，能迅速达到有效药物浓度，副作用小。本次研究结果表明，经尿道膀胱肿瘤电切术联合膀胱灌注治疗后不良反应发生率低于单纯的经尿道膀胱肿瘤电切术，但是三种不同灌注药物治疗之后患者的复发率及不良反应发生率差异均无统计学意义，即哪一种化疗药物更为安全有效尚不能得出明确结论，分析原因是与本次每组灌注药物患者的病理数较少有关。

综上所述，采用经尿道膀胱肿瘤电切术联合膀胱灌注治疗膀胱肿瘤，二者相得益彰，可以有效降低术后膀胱肿瘤的复发率，减少不良反应，提高治疗效果，值得临床进一步推广与应用。

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Clinical Observation of Transurethral Resection of Bladder Tumor Combined with Bladder Instillation for Bladder Cancer

Zhang Cheng-hui1, Liu Hai-mei2
(1. Urinary Surgery, Traffic Hospital of Qinghai, Xining 810000, China; 2. Surgery Department, Traditional Tibetan Hospital of Qinghai, Xining 810007, China)

ObjectiveTo investigate the clinical effect of transurethral resection of bladder tumor combined with bladder instillation for bladder cancer.Methods65 cases of bladder cancer patients in our hospital were selected from February 2012 to February 2016. All patients were treated with transurethral resection of bladder tumor. After the operation, regularly given mitomycin C, thiotepa, pirarubicin intravesical instillation of chemotherapy drugs, and regular follow-up to observe the postoperative recurrence and adverse reactions.ResultsThe group of 65 patients by transurethral resection of bladder tumor postoperative bladder tumor recurrence rate of 36.7% and adverse reaction incidence rate of 33.8% restriction, and the recurrence rate with pathological grading of bladder cancer increased gradually increased, the difference between each other with statistical significance. After transurethral resection of bladder tumor combined with bladder instillation, the recurrence rate was 16.7% and the incidence of adverse reactions was 15.4%. There was a significant difference between recurrence rate and adverse reaction rate. There was no significant difference in the recurrence rate and incidence of adverse reactions between the three different types of drug infusion.ConclusionUsing transurethral resection of bladder tumor combined with bladder instillation for bladder cancer, the two complement each other, can effectively reduce the recurrence rate of bladder cancer after operation, reduce adverse reaction, improve the therapeutic effect. It is worthy of further popularization and application.

bladder cancer; bladder instillation; transurethral resection; pirarubicin

R737.14

A

1673-016X（2017）05-0036-04

2017-04-28

张成辉，E-mail：zhangchenghui_12@sina.com