胎盘多肽注射液联合唑来膦酸治疗骨转移癌的临床研究

李成银 王琦苑 赵井苓

·临床研究·

胎盘多肽注射液联合唑来膦酸治疗骨转移癌的临床研究

李成银 王琦苑 赵井苓

目的观察胎盘多肽注射液联合唑来膦酸治疗骨转移癌的临床疗效及安全性，为骨转移癌的治疗提供临床借鉴。方法选择60例骨转移癌患者，按照随机数字法将患者分为观察组与对照组，每组30例，对照组采用唑来膦酸治疗，观察组采用唑来膦酸注射液联合胎盘多肽注射液治疗，两组患者共治疗3个周期，第4个治疗周期作为随访资料。比较两组患者治疗前后疼痛评分，治疗过程中的不良反应，治疗结束的临床疗效。结果两组患者治疗后疼痛评分均较治疗前明显降低，治疗前后比较差异有统计学意义(P<0.05);观察组临床总有效率明显高于对照组患者，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)；两组患者治疗后生活质量评分KPS均较治疗前提高，治疗前后比较差异均有统计学意义(P<0.05)，但观察组患者治疗后KPS评分明显高于对照组，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。治疗过程中，两组均有数例患者发生发热、肌肉酸痛等流感样症状，给以非甾体类消炎药等常规处理后缓解，两组比较无显著性差异(P>0.05);实验室指标监测未发现血常规及肝、肾功能、心电图异常改变(原有异常者未加重)。结论胎盘多肽注射液联合唑来膦酸治疗骨转移患者，不仅可以增强免疫、抗肿瘤，而且可以促进骨转移的愈合，减轻疼痛，降低骨相关事件的发生率，值得临床推广应用。

骨转移；胎盘多肽注射液；唑来膦酸；临床疗效；安全性

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:1447～1450)

恶性肿瘤骨转移是晚期肿瘤常见的并发症。肿瘤性骨溶解引起的骨结构破坏,常导致顽固性的疼痛、功能障碍、病理性骨折、高钙血症等一系列临床症状,严重影响患者生活及生存质量。双膦酸盐治疗作为常规，我们经常使用。随着对胎盘多肽注射液临床使用的拓展，我们发现胎盘多肽注射液除了增强免疫等功能外，在骨科使用也越来越普遍，如促进骨折的愈合作用。鉴于以上，我们进行了胎盘多肽注射液联合唑来膦酸治疗骨转移癌的治疗，收到较好的临床疗效，不仅有效的抑制骨转移患者的疼痛，并降低了骨相关事件的发生率，进而改善了患者的生活质量，现汇报如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究是一项随机、对照、非盲法、非劣效性/优效性检验的临床研究，研究对象是2012年3月至2014年1月在湖北省中医院肿瘤科住院患者60例，符合以下标准：①恶性肿瘤：经病理或细胞学检查确诊；②溶骨性骨转移：经CT、MRI、ECT、PET-CT等影像学证实；③卡氏评分(KPS)≥40分；④预计生存期≥3个月。采取随机数字表法随机分成两组：给以胎盘多肽注射液联合唑来膦酸治疗的观察组30例；单纯唑来膦酸治疗的对照组30例。两组患者一般资料包括性别、年龄、身高、体重、血压(两次取平均值)、心率(静息状态下)、体温(腋下)、呼吸(静息状态下)。入组病例中，观察组中男性19例，女性11例;年龄30～68岁，平均(52.52±8.79)岁;肺癌14例，乳腺癌6例，前列腺癌5例，大肠癌3例，胃癌1例，肝癌1例；骨转移部位：颈椎转移2例，胸椎转移8例，腰椎转移11例，骨盆转移5例，肋骨转移4例，四肢骨转移7例，其中多处骨转移11例。对照组中男性20例，女性10例;年龄33～69岁，平均(53.36±9.09)岁;肺癌12例，乳腺癌7例，前列腺癌7例，大肠癌2例，胃癌2例，肝癌0例；骨转移部位：颈椎转移2例，胸椎转移7例，腰椎转移9例，骨盆转移4例，肋骨转移6例，四肢骨转移13例，其中多处骨转移13例。两组患者在性别、年龄、原发肿瘤、骨转移部位等基线资料比较无显著性差异(P>0.05),具有可比性。

1.2 治疗方法

两组患者具体处理方法如下。观察组：唑来膦酸注射液4 mg+生理盐水100 ml，静脉滴注；胎盘多肽注射液注射液8 ml+生理盐水100 ml，静脉滴注d1～10；q21～28 d。对照组：唑来膦酸注射液4 mg+生理盐水100 ml，静脉滴注；q21～28 d。两组患者共治疗3个周期，第4个治疗周期作为随访资料。

1.3 观察指标及疗效判定标准

止痛效果疗效评价治疗前后各评估一次。以疼痛数字分级法(NRS)[1]表示疼痛的强度，让患者自己圈出最代表其疼痛程度的数字(0～10的数字代表不同程度的疼痛，0分为不痛，2～4分为轻度疼痛，5～6分为中度疼痛，9～10分为重度疼痛，10分为最剧烈的疼痛)。疼痛控制疗效判定标准根据NRS法，疼痛减轻程度及百分数=(A-B)/A×100%(A=用药前评分；B=用药后评分)，将疼痛减轻程度分为0～4度(表1)。

表1 疼痛控制疗效评价标准

氨酚羟考酮(泰勒宁)用量、爆发痛的次数，治疗前后各评估一次。为防止突发事件的影响，取治疗前3天及后3天的平均值作为治疗前、治疗后的氨酚氢可酮用量及爆发痛的次数。其中，使用了其他镇痛药物时，要换算成氨酚羟考酮片的量，根据换算比，阿片类药物折算成口服氨酚羟考酮片的计算方法为:4.2 mg/72 h多瑞吉=30 mg/24 h氨酚羟缓释片=20 mg/24 h肠外吗啡=60 mg/24 h口服吗啡=20 mg/24 h氨酚氢可酮片。

骨转移灶疗效评价标准:完全缓解(CR),经X线、CT、ECT或MRI检查证实原发灶完全消失，至少维持4周；部分缓解(PR)：溶骨性病灶的体积部分缩小，或溶骨性病灶再钙化，或肿瘤病灶的密度减低，至少维持4周；无变化(NC)：病灶无变化，持续4周；进展(PD)：原发灶增大或出现新病灶。总有效率=(CR+PR+ND)/(CR+PR+ND+PD)×100%。 生活质量改善评价标准：采用Karnofsky(KPS)[2]体力状况评分标准评价体力状况，其疗效判定标准:凡在疗程结束后较治疗前增加≥20分者为提高,增加或减少<20分者为稳定,减少≥20分者为降低。 安全性观测：①一般体检项目：心率(HR)、呼吸(R)、血压(BP)。②血液分析(Blood-Rt)、尿液分析(Urine-Rt)、粪常规(Stool-Rt)三大常规化验，肝功能(ALT、AST)、肾功能(BUN、Scr)检查。

③心电图(ECG)。 不良反应观察：发热、肌肉酸痛、恶心、呕吐、食欲下降、便秘、皮疹等不良反应。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 两组患者治疗前后疼痛程度比较

疼痛评分观察组组内比较，经t检验，t=8.1523,P=0.000，差异有显著性(P<0.001)。对照组组内比较，经t检验，t=4.8930,P=0.0001，差异有显著性(P<0.001)。两组治疗后疼痛评分组间比较，经t检验，t=2.0520,P=0.0447,差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组癌性疼痛患者不同时点NRS评分比较分)

注：与治疗前比较，*为P<0.001；与对照组比较，△为P<0.05。

2.2 两组患者骨转移灶疗效的比较

两组患者骨转移灶疗效比较，有效率比较，χ2=7.9331,P=0.0474，P<0.05。见表3。

表3 两组患者疼痛缓解情况比较/例

2.3 两组患者治疗前后生活质量改善情况(KPS评分)

KPS评分观察组组内比较，经t检验，t=3.1496,P=0.0026，差异有显著性(P<0.001)。对照组组内比较，经t检验，t=2.0623,P=0.0434，差异有显著性(P<0.05)。两组治疗后KPS评分组间比较，经t检验，t=2.1320,P=0.0373,差异有统计学意义(P<0.05)。且观察组KPS评分更高，说明加用了胎盘多肽注射液治疗的患者KPS评分更高，生活质量更好，见表4。

表4 两组患者治疗前后生活质量改善情况分)

2.4 不良反应

治疗过程中，两组均有数例患者发生发热、肌肉酸痛等流感样症状，给以非甾体类消炎药等常规处理后缓解，两组比较无显著性差异(P>0.05);实验室指标监测未发现血常规及肝、肾功能、心电图异常改变(原有异常者未加重)。

3 讨论

骨是癌症远处转移的好发部位，仅次于肺与肝，癌症转移到骨组织与转移到其他器官是一样的性质，但骨有独特的骨解剖及骨的生理病理状况。恶性肿瘤细胞在骨组织形成骨转移时，发生骨的破坏，引起一系列的症状，如癌性骨疼痛、骨折、高血钙、脊髓及神经根的压迫、骨髓功能的下降，最后导致病人生活质量的严重下降。目前对骨转移瘤的发生机制、防治方法进行多方面、多学科的综合研究，取得不少进展，但骨转移瘤的发生多是预后不佳的征象。为此，骨转移瘤的治疗，大多采取姑息性、对症性的原则处理，如骨的消融治疗、骨水泥的重建等，双膦酸盐使用等等。双膦酸类药物的临床应用肿瘤细胞在骨骼内种植生长，刺激破骨细胞活性增强，骨质破坏，肿瘤细胞的浸润及释放的疼痛递质，如前列腺素、乳酸、肿瘤坏死因子等引起疼痛。临床使用的双膦酸类药物如帕米膦酸二钠、唑来膦酸等是破骨细胞的强烈抑制剂，抑制破骨细胞的活性并诱导破骨细胞凋亡，抑制破骨细胞及肿瘤细胞释放疼痛递质。实验组疗效明显可能与胎盘多肽注射液注射液含有多种营养素和生长因子，可激活巨噬细胞、中性粒细胞、天然杀癌细胞，促进T细胞的活力，促进肿瘤坏死因子(TNF)和干扰素(IFN)生成，作用于肿瘤细胞的结构和代谢，影响肿瘤细胞的血供，刺激骨髓造血功能，抑制肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡，最终杀死肿瘤细胞有关。

胎盘多肽注射液作为从健康产妇分娩的胎盘中提取的一种小分子活性多肽，虽然在体外对肿瘤细胞无明显的直接杀伤作用,但体内有明显的抑瘤作用[3]，可能与该类物质主要增强细胞介导的免疫应答,可改善免疫自身稳定性及免疫监视功能有关，另有多份文献报道提示该药物可以提高骨折的愈合[4-7]。其作用机制可能为胎盘多肽注射液中富含多种活性成分，尤其是细胞因子、生长因子，可明显的增强细胞介导的免疫应答能力，清除机体内的自由基、阻止过氧化反应，改善提高免疫力及免疫监视功能，加强免疫自身稳定性，对抗氧化、延缓衰老、抗感染、修复损伤组织等具有显著的疗效[8-9]。经大量的临床研究证实，胎盘多肽注射液注射液具有明显的机体组织修复、抗肿瘤和抗氧化等功能[10]。近年来，胎盘多肽注射液注射液在外科创伤性骨折中的具有重要的作用，来源于人体胎盘多肽注射液具有一定的相融性，同时，胎盘多肽注射液注射液导致的药物不良反应率较低，临床安全性优势较高[11]。在外科创伤性骨折愈合过程中，容易受多种临床因素影响影响，且其愈合机制较为复杂。相关研究显示，骨折愈合主要由血肿机化演进和原始骨痂形成两部分组成[12]。同时，影响骨折愈合程度的因素主要为骨折部位的血液供应状况，体现在骨折部位血液供应恢复正常，则促进骨折愈合程度。胎盘多肽注射液注射液含有大量血小板衍生生长因子、细胞增殖调节因子和神经生长相关性细胞因子，有助于显著改善骨折部位血管在成，恢复骨折部位的正常血液供应状况，促进骨折愈合[13]。

综上所述，我们发现，在骨转移患者中，常规治疗的同时，使用胎盘多肽注射液注射液，不仅可以增强免疫、抗肿瘤，而且可以促进骨转移的愈合，减轻疼痛，降低骨相关事件的发生率，值得临床推广应用。

[1] Ruera E,Scholler T,Wenk R,et al.A prospective multicenter assessment of the edmonton staging system of cancer pain〔J〕.J Pain Symptom Manage，1995，10(10):347-55.

[2] 陈振东,孙 燕,王肇炎主编.实用肿瘤并发症诊断治疗学〔M〕.安徽:安徽科学技术出版社,1997:4-64.

[3] 韩绍印,杨胜利,丁兰萍,等.胎盘多肽注射液对肿瘤细胞生长抑制作用研究〔J〕.河南肿瘤学杂志，2000，3(1):166-167.

[4] 周丕琪.兔骨折模型应用胎盘多肽注射液的实验研究〔J〕.海南医学院学报,2013，10(2):1333-1337,1341.

[5] 胡涌亮,管四炎,王国庆,等.胎盘多肽注射液对四肢骨折术后感染预防效果的临床研究〔J〕.中华医院感染学杂志,2015,10(3):2294-2296.

[6] 何 伟,刘 宁,曾文丛,等.胎盘多肽注射液对股骨粗隆间骨折愈合程度的改善作用〔J〕.上海医药,2015,19(1):34-36,40.

[7] 石 波,谢明锐,王 军,等.胎盘多肽注射液联合微创术式对老年股骨粗隆间骨折患者的预后及疗效〔J〕.重庆医学,2014,27(6):3686-3688.

[8] 王志强，赵 栋，王景贵.胎盘多肽注射液应用于下肢骨折的临床观察〔J〕.武警医学院学报，2010，19(11)：855-856.

[9] 卢 强，陈 华，徐 猛，等.微创经皮LCP钢板内固定治疗四肢骨折〔J〕.中国矫形外科杂志，2009，17(6)：468-469.

[10] 吴兴茂,汪海源,杨振宇,等.胎盘多肽注射液对重症呼吸机相关性肺炎老年患者免疫功能的影响〔J〕.中国老年学杂志,2013，33(10):2240-2242.

[11] 滕家松,常树松,魏雪飞.胎盘多肽注射液对开放性骨折患者骨愈合时间及感染发生率的影响〔J〕.中华医院感染学杂，2015，25(6)：1349-1350.

[12] 石永新,李富琴,谭文甫,等.股骨近端防旋髓内钉与锁定加压接骨板治疗老年外侧壁薄弱型股骨粗隆间骨折疗效比较〔J〕.中国修复重建外科杂志,2014,28(10)：1199-1203.

[13] 周丕琪.兔骨折模型应用胎盘多肽注射液的实验研究〔J〕.海南医学院学报，2013，19(10)：1333-1337.

(编辑：吴小红)

ThePlacentaPolypeptideInjectionInjectionCombinedAzolePhosphonicAcidClinicalResearchfortheTreatmentofBoneMetastaticCarcinoma

LIChengyin，WANGQiyuan，ZHAOJingling.

HubeiHospitalofTraditionalChineseMedicine,Wuhan,430065

ObjectiveTo observe the placenta polypeptide injection combined azole phosphate treatment clinical curative effect and safety of bone metastatic carcinoma,and provide clinical reference for the treatment of metastatic carcinoma of bone.Methods60 cases of patients with bone metastasis cancer,according to the random number method were divided into the observation group and the control group,30 cases in each group,the control group adopted the azole phosphonic acid injection treatment,the observation group adopted the azole phosphonic acid injection with placenta polypeptide injection injection therapy,two groups of patients with a total of three treatment cycles,the fourth treatment cycle as the follow-up data.Compare the 2 groups before and after treatment in patients with pain score,the adverse reaction in the process of treatment,treatment of the clinical curative effect of the end.ResultsThe 2 groups after treatment in patients with pain score was significantly decreased,and the comparison before and after treatment was statistically significant difference(P<0.05);Observation group of patients clinical total effective rate was significantly higher than the control group patients,there was statistically significant difference(P<0.05);Quality of life score KPS after treatment in both groups was improved,and the comparative differences before and after the treatment were statistically significant(P<0.05),but the observation group of patients after treatment KPS score significantly higher than the control group,compare the difference between groups was statistically significant(P<0.05).Treatment process,in both groups have flu-like symptoms such as fever,muscle aches,non-steroidal anti-inflammatory drugs and other conventional treatment relief,after comparing the 2 groups have no significant difference(P>0.05);Laboratory indicators monitoring found no abnormal changes of blood routine,liver and kidney function,electrocardiogram(ecg)(original abnormal not heavier).ConclusionPlacenta polypeptide injection injection combined azole phosphonic acid treatment for patients with bone metastases,can enhance immunity,antitumor,and can promote the healing of bone metastases,relieve pain,reduce the incidence of bone related events,it is worthy of clinical popularization and application.

Bone metastases;Placenta polypeptide injection;Zoledronic acid;Clinical curative effect;Security

湖北省自然科学基金项目(编号:2011CDC031)

430061 湖北省中医院(李成银,王琦苑)；430065 湖北中医药大学(赵井苓)

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.09.015

R738.16

A

1001-5930(2017)09-1447-04

2016-09-08

2017-05-25)