不典型膜性肾病与特发性膜性肾病的临床特征与病理改变比较

高良云 翟晓玲 裘怡 程晓霞

不典型膜性肾病与特发性膜性肾病的临床特征与病理改变比较

高良云 翟晓玲 裘怡 程晓霞

目的比较不典型膜性肾病（AMN）与特发性膜性肾病（IMN）的临床特征与病理改变，以助于鉴别诊断。方法 选取临床资料完整、初发初治AMN患者79例（AMN组），IMN患者134例（IMN组）。比较两组患者一般资料及临床表现、实验室检查结果、肾脏病理学检查结果。结果 与IMN组比较，AMN组患者年龄较小、肾病综合征发生率较高（均P＜0.05）。两组患者性别、体重、BMI及高血压、急性肾损伤、血栓和栓塞发生率比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。与IMN组比较，AMN组患者尿RBC、24h尿蛋白定量、尿NAG、血清D-二聚体较高，血清白蛋白较低（均P＜0.05）。两组患者血清TC、TG、血尿酸、Cr、ANA阳性率、HBsAg阳性率、HBeAg阳性率、IgG、IgA、IgM、C3、C4、CRP、eGFR比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。两组患者肾小球硬化比例比较差异无统计学意义（P＞0.05），但AMN组患者肾小管间质急性、慢性病变均较重（均P＜0.05）。AMN组患者肾组织IgA、IgM、C4、C1q、IgG1、IgG2、IgG3阳性率均高于IMN组（均P＜0.05），IgG4、PLA2R阳性率均低于IMN组（均P＜0.05）。AMN患者在系膜区、基底膜部位比IMN患者更易出现电子致密物沉积（P＜0.05）。结论 AMN患者在临床特征和病理改变上均与IMN存在差异，提示AMN的发病机制及疾病预后可能不同于IMN。

不典型膜性肾病 特发性膜性肾病 临床病理特征

膜性肾病（membranous nephropathy，MN）是慢性肾脏病常见的病理类型，按病因及病理特征可分为特发性膜性肾病（idiopathic membranous nephropathy，IMN）、继发性膜性肾病（secondary membranous nephropathy，SMN）和不典型膜性肾病（atypical membranous nephropathy，AMN）。其中SMN是指存在明确继发原因，且在免疫沉积、细胞增生等方面的病理改变都与IMN存在明显的差异，容易与IMN鉴别；而AMN则不然，其病理改变与SMN相似，但病因不明确，由于其临床特征与IMN有许多相似之处，较难与IMN鉴别。目前认为AMN、IMN在发病机制上存在较大差异，两者的正确鉴别对临床治疗、评估预后有重要意义[1]。但国内外对AMN的研究较少，缺少大规模的临床研究，为此本研究回顾随访时间≥12个月的AMN患者临床资料，分析其临床与病理特征，与同样随访时间≥12个月的IMN患者进行比较，旨在为临床加深对AMN的认识提供参考，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2014年1月至2015年12月在本院肾内科住院治疗并行肾穿刺活检，明确诊断为AMN患者79例（AMN组），IMN患者134例（IMN组）。所有患者均符合随访≥12个月、临床资料完整、初发初治的纳入标准。

1.2 方法 回顾并比较两组患者一般资料及临床表现、实验室检查结果、肾脏病理学检查结果。

1.2.1 一般资料及临床表现 包括患者性别、年龄、体重、身高、血压等基线资料及急性肾损伤、血栓和栓塞、肾病综合征等并发症。

1.2.2 实验室检查结果 包括患者尿RBC计数、24h尿蛋白定量、尿N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶（NAG）、血清白蛋白、TC、TG、D-二聚体、尿酸、肌酐（Cr）、抗核抗体（ANA）、HBsAg、HBeAg、IgG、IgA、IgM、C3、C4、C 反应蛋白（CRP）等，并应用MDRD公式估算肾小球滤过率（eGFR）。

1.2.3 肾脏病理学检查结果 所有患者肾组织均进行常规光镜、免疫荧光和电镜检查。光镜常规需行HE、PAS、PASM及MASSON染色。免疫荧光检查采用冷冻切片，观察肾组织IgA、IgG亚型、IgM、C3、C1q的沉积强度、部位及抗足细胞表面的磷脂酶抗体（PLA2R）强度。电镜观察有无电子致密物沉积，电子致密物沉积部位。肾脏病理小管间质急慢性病变评分[2]：将小管间质急性、慢性病变分别进行分级，无病变、轻度（间质累及范围＜25%）、中度（累及范围25%～49%）、重度（累及范围＞49%）。

1.3 统计学处理 应用SPSS 19.0统计软件；正态分布的计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布的计量资料以 M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-Whitney检验；计数资料以频数和构成比表示，两组比较采用χ2检验；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料及临床表现比较 见表1。

表1 两组患者一般资料及临床表现比较

由表1可见，与IMN组比较，AMN组患者年龄较小、肾病综合征发生率较高，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。两组患者性别、体重、BMI及高血压、急性肾损伤、血栓和栓塞发生率比较差异均无统计学意义（均P ＞0.05）。

2.2 两组患者实验室检查结果比较 见表2。

由表2可见，与IMN组比较，AMN组患者尿RBC较高、24h尿蛋白定量、尿NAG、D-二聚体较高，血清白蛋白较低，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。两组患者TC、TG、血尿酸、血清 Cr、eGFR、血清 ANA 阳性率、血清HBsAg阳性率、血清 HBeAg阳性率、IgG、IgA、IgM、C3、C4、CRP比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

2.3 两组患者肾组织病理学检查结果比较

2.3.1 光镜检查结果比较 见图1（插页）、表3。

由图1、表3可见，两组患者肾小球病变均较轻微，球性硬化比例比较差异无统计学意义（P＞0.05），但AMN组患者肾小管间质急性、慢性病变均较重，中、重度病变的比例高于IMN组（均P＜0.05）。

2.3.2 免疫荧光检查结果比较 见图2（插页）、表4。

由图 2、表 4可见，AMN 组患者 IgA、IgM、C4、C1q、IgG1、IgG2、IgG3阳性率均高于 IMN 组（均 P＜0.05），IgG4、PLA2R阳性率均低于IMN组（均P＜0.05）。两组患者C3阳性率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

图1 两组患者肾组织光镜检查所见（a:AMN组；b：IMN组；MASSON染色，×100）

图2 两组患者肾组织免疫荧光检查所见（a:AMN组C1q阳性；b：AMN组IgG4阳性；c:AMN组PLA2R阳性；d:IMN组C1q阳性；e:IMN组IgG4阳性；f:IMN组PLA2R阳性）

图3 两组患者肾组织电镜检查所见（a:AMN组；b：IMN组；×4000）

2.3.3 电镜检查结果比较 见图3（插页）、表5。

由图3、表5可见，AMN、IMN组患者均可见上皮下电子致密物沉积，两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。但AMN患者在系膜区、基底膜部位比IMN患者更易出现电子致密物沉积，且两者比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

表2 两组患者实验室检查结果比较

表3 两组患者肾组织光镜检查结果比较

表4 两组患者肾组织免疫荧光检查结果比较[例（%）]

表5 两组患者肾组织电镜检查结果比较[例（%）]

3 讨论

MN是慢性肾脏病的常见病理类型，随着肾组织活检技术的推广及病理学诊断水平的提高，其检出率也逐年上升。根据本院数据统计显示，IMN和AMN患病例数逐年升高。由于AMN和IMN在临床与病理表现具有相似性，故早期有学者将AMN归为IMN[3]。现临床认为AMN发病机制、临床以及病理有别于IMN和SMN，应属于独立的一种MN类型[4]，且其在治疗及预后方面也存在较大差异，因此寻找可靠的AMN临床与病理的鉴别诊断指标意义重大。

本研究选取随访时间均≥12个月的AMN患者与IMN患者进行比较，结果显示，两组患者中男性比例均大于女性，但组间比较无统计学差异，这与既往文献报道[5-6]一致；AMN患者发病年龄较IMN患者小，多集中在41～50岁之间。虽然本研究发现两者在血栓和栓塞及急性肾损伤发生率上差异并无统计学意义，但AMN患者24h尿蛋白定量水平、D-二聚体较IMN患者高，且血清白蛋白水平较IMN患者低，这提示AMN患者发生血栓栓塞并发症风险可能较IMN患者高，因此临床加强预防血栓栓塞的抗凝治疗是必要。

本研究还发现，AMN组患者尿RBC高于IMN组，这种差异可能与AMN组患者肾脏病理有多种免疫球蛋白沉积以及系膜细胞增生等改变有关，而IMN患者病理多无上述改变。尽管如此，两组患者肾病综合征发生率均不足50%，这与文献报道70%～85%IMN表现为肾病综合征相差较大[7]。因此临床上对年龄在40岁以上，表现为非肾病性大量蛋白尿，伴或不伴血尿者，均应行肾活检，除外MN的可能，尤其是伴有血尿者，还需排除AMN。

临床普遍认为，AMN存在继发原因的可能性大，如自身免疫性疾病、乙型肝炎、肿瘤、药物及毒物。部分AMN患者在后期的随访过程中，可能出现系统性红斑狼疮的特征性表现，或一些免疫指标出现阳性结果以及肿瘤发现等[8]。本研究中两组患者血清ANA阳性率比较虽无统计学差异，但AMN的ANA阳性率还是大于IMN组患者；结合免疫荧光检查，与IMN相比，AMN更易出现多种免疫球蛋白和补体免疫荧光的阳性，甚至出现“满堂亮”表现，且荧光强度更强，电镜检查则提示多处电子致密物沉积，包括上皮下、系膜区及基底膜。既往研究认为IMN的IgG亚型以IgG4为主[9-11]，本研究也证实IMN组IgG4表达的阳性率远高于其他亚型。而AMN则表现为多种IgG亚型混合沉积，目前认为是由于不同病因的MN各自参与的免疫途径不同，但尚缺乏有关不同继发病因与IgG亚型关联的报道。PLA2R阳性率虽然在这两种类型MN中存在统计学差异，但AMN患者阳性率也高达69.6%，因此认为PLA2R的表达与否不能作为AMN可靠的鉴别诊断指标。有研究也指出PLA2R在AMN和IMN鉴别中灵敏度较高，但特异度较低[12]。此外需要重视的是，肾活检时两组患者肾功能均正常，肾小球球性硬化程度均较轻，组间比较无统计学差异（P＞0.05），但发现AMN患者肾小管间质急性及慢性病变均较IMN患者重，尤其表现在急性及慢性病变的中、重期。实验室指标检测AMN患者的尿NAG水平较IMN组高，这提示，AMN的预后要比IMN差。因此，对于AMN的治疗要采取比IMN更积极的方法，更不能忽视AMN病因的寻查。

综上所述，本研究结果显示，AMN在临床特征和病理改变上均与IMN存在差异，尤其在24h尿蛋白定量、血清白蛋白以及肾小管间质改变上，这提示AMN的发病机制及疾病预后可能不同于IMN，需临订进一步深入研究，合理地制定AMN治疗方案，改善预后。

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本刊编辑部

Comparison of clinicopathological features between atypical membranous nephropathy and idiopathic membranous nephropathy

GAO Liangyun,ZHAI Xiaoling,QIU Yi,et al.Department of Nephrology,Hangzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine,Hangzhou 310007,China

ObjectiveTo compare the clinicopathological characteristics of atypical membranous nephropathy(AMN)and idiopathic membranous nephropathy(IMN). Methods Seventy nine patients with AMN and 134 patients with IMN were enrolled in the study.The general information,clinical manifestations,laboratory findings,renal pathology were compared between two groups. Results Compared with IMN group,the age of patients with AMN was younger and the incidence of nephrotic syndrome was higher(all P＜0.05).There were no significant differences in gender,body weight,BMI and incidence of hypertension,acute renal injury,thrombosis and embolism between two groups(all P＞0.05).The urine RBC count,24h urinary protein quantification,urine NAG and D-dimer were higher and serum albumin was lower in AMN group than those in IMN group(all P＜0.05).There was no significant difference in levels of triglyceride,cholesterol,serum uric acid,serum creatinine,eGFR,IgG,IgA,IgM,C3,C4,CRP and positive rates of HBsAg,HBeAg,and antinuclear antibody(all P＞0.05).There was no significant difference in the proportion of glomerular sclerosis between the two groups(P＞0.05).The acute and chronic tubulointerstitial injury was more sever pathologically in patients with AMN(P＜0.05).The positive expression rates of IgA,IgM,C4,C1q,IgG1,IgG2 and IgG3 in renal tissue were significantly higher and the positive expression rates of IgG4 and PLA2R were significantly lower in AMN than those in IMN(all P＜0.05).Compared with the IMN group,the electron dense granules were more frequently observed in the mesangial area and glomerular basement membrane in AMN group(P＜0.05). Conclusion The clinicopathological characteristics of AMN are different from those of IMN,suggesting that the pathogenesis and disease prognosis may be different between AMN and IMN.

Atypicalmembranous nephropathy Idiopathic membranous nephropathy Clinic-pathologicalfeatures

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.19.2017-949

杭州市卫生科技计划项目（2016A54）

310007 杭州市中医院（浙江中医药大学附属广兴医院）肾内科

程晓霞，E-mail：xiaolangyun@foxmail.com

2017-04-25）

（本文编辑：李媚）