临床药师参与1例头孢哌酮舒巴坦致药物热用药分析

刘博，周兴卓，赵丽艳，李明春，王春燕

(1.中国人民解放军第401医院，山东青岛266000；2.青岛大学附属医院，山东青岛266000)

临床药师参与1例头孢哌酮舒巴坦致药物热用药分析

刘博1，周兴卓2，赵丽艳1，李明春1，王春燕1

(1.中国人民解放军第401医院，山东青岛266000；2.青岛大学附属医院，山东青岛266000)

目的认识、了解药物热的发生特点、诊断依据及处理方法，以避免发生病情误诊、误治。方法神经内科临床药师对1例应用头孢哌酮舒巴坦后，先出现皮疹后体温异常升高的患者的用药进行分析。结果与结论头孢哌酮舒巴坦引起药物热属机体常见的免疫反应，由于发生较隐匿，易干扰医师正确诊断，延误治疗。临床药师参与药物治疗，可以及时发现药物热的可能性，提高抗菌药物的用药合理水平，避免患者治疗成本的增加，节约医疗资源。

头胞哌酮舒巴坦；药物热；临床药师

药物热是由于患者使用某一种或多种药物而直接或间接引起的发热，是一种药品不良反应，也是临床常见的药源性疾病。药物热的诊断相对较难，目前无明确的诊断方法。临床药师通过自我学习和深入临床一线，根据患者的临床症状，治疗效果和实验室检查综合判断，为临床医师提供药学建议。在此对临床药师参与1例头胞哌酮舒巴坦致药物热的病例进行分析，探讨药物热的高发品种及药物热的临床特点，为临床医师和临床药师准确诊断药物热提供参考。

1 临床资料

患者，男，58岁，因“发作性意识丧失、四肢抽搐4年”入院。4年前，患者无明显诱因出现发作性意识丧失、四肢抽搐，每次发作前均觉头胀痛、头木、头部不适、全身乏力、双上肢无力，继之意识丧失、全身大汗、面色青紫、呼吸急促、四肢僵直、大小便失禁，症状持续0.5～4 h逐渐清醒，醒后无任何不适，平均每年发作1次，共发作4次，每次发作时持续时间逐渐延长，症状较前加重。6月前再次发作合并呼吸衰竭，于医院ICU住院，当时给予气管插管、呼吸机辅助呼吸及对症治疗，症状持续6 h后逐渐清醒，好转出院。2个月前于上海某医院就诊，诊断额叶癫痫，加用卡马西平0.2 g，1日3次，服药后出现四肢、前胸、后背大片状皮疹，伴刺痒，自行停药，为进一步治疗，来我院就诊。入院诊断：癫痫（全面发作性）。既往史：30余年前因上消化道出血，于某医院行胃部分切除术治疗；有输血史，具体输血量不详，输血过程中无过敏反应；卡马西平过敏史。

2 治疗经过及药师干预

入院第1天，给予抗癫痫、改善循环治疗，餐前口服左乙拉西坦片(开浦兰)0.5 g，1日2次，丹红注射液30 mL静脉滴注，1日1次。入院第1天，夜间测体温38.4℃，口服布洛芬0.1 g；第2天晨体温37.4℃，患者自觉上腹部发胀不适，上腹部及右上腹压痛明显，莫非氏征阳性；血常规示白细胞18.28×109/L，中性粒细胞百分比21.6%，嗜酸性粒细胞计数1.45×109/L，嗜碱性粒细胞计数0.11×109/L，C反应蛋白36.0 mg/L，降钙素原0.297 ng/mL。急诊行上腹部CT（餐后）示轻度脂肪肝，考虑胆囊炎。嘱患者禁食，加用中/长链脂肪乳注射液(C8－24)250 mL、注射用12种复合维生素1支、葡萄糖氯化钠注射液500 mL，10%氯化钾注射液15 mL，静脉滴注，1日1次；注射用头孢哌酮舒巴坦(舒普深)3 g，静脉滴注，1日2次。第3天，体温37.3℃，低热，患者上腹部疼痛减轻，考虑目前发热仍与急性胆囊炎有关，继续抗感染治疗。第4天，体温37.2℃，凌晨出现全身荨麻疹并口唇肿胀，全身皮肤刺痒不适，急请皮肤科医师会诊，诊断急性荨麻疹，建议避免可疑致敏原，抗过敏治疗，炉甘石洗剂外用治疗。血常规示白细胞9.93×109/L，嗜酸性粒细胞百分比13.0%。

临床药师认为，患者皮疹有可能与药物有关，但与何种药物有关暂不明确，与医师商议后停用甲硝唑注射液、12种复合维生素、复方氨基酸(18AA－IV)注射液治疗。第4天，夜间至第5天晨体温38℃左右，最高达38.5℃，血常规示，嗜酸性粒细胞百分比9.2%，白细胞4.91×109/L，无寒战，目前发热原因暂不明确，予抽血培养（需厌氧）＋真菌培养。第6天，体温持续在38.5℃左右，夜间最高体温可达39℃，伴寒战，全身皮疹较前好转，口服布洛芬、安宫牛黄丸，肌肉注射复方氨林巴比妥注射液(安痛定)治疗，效果欠佳。血常规示嗜酸性粒细胞百分比12.2%，嗜碱性粒细胞百分比1.4%，白细胞4.45×109/L，C反应蛋白10.3 mg/L，降钙素原0.149 ng/mL。临床药师结合病情，认为药物热可能性大，且与临床医师沟通后，停注射用头孢哌酮舒巴坦。第7天，晨体温37℃，全身皮疹明显消退，无其他不适，血沉示17 mm/h，血常规示白细胞3.41×109/L。第8天，晨体温36.5℃，16：00时体温36.8℃左右，面部潮红，仅大腿内侧可见少量皮疹，无荨麻疹，无寒战，无其他不适伴随，精神饮食良好，血常规示白细胞4.05×109/L，中性粒细胞百分比19.5%。第10天，患者近3天体温正常，均在36.3～36.8℃之间，面部潮红消退，全身未再出现皮疹，无其他不适，精神可，复查血常规正常，入院期间癫痫未发作，病情稳定，次日出院，出院后继续口服抗癫痫药，门诊随诊。详见表1。

3 讨论

3.1 药物热特点和发生机制

药物热临床特点：给药后到药物热发生时间长短不一样，一般为给药后3～7 d，多为弛张热、稽留热；温度在38～40℃较普遍[1]，体温变化呈持续性提高，使用退烧药或物理降温，可以暂时降低体温，之后体温还可能会再度上升。大约18%～29%的患者会发生药物热的皮肤反应，无皮肤反应者也不能排除药物热的诊断[2]。药物热一般在停药后1～3 d内体温会降至正常。大多数患者嗜酸性粒细胞计数可能会升高2倍以上，表明药物热可能由炎性反应介导[3]。

表1 入院后体温、白细胞计数变化

药物热发生机制：1）改变体温调节机制。许多药物能干扰体温调节机制以增加热量的产生或限制热量的消散，如肾上腺素通过收缩血管引起体温升高。2）药理作用有关的发热。有时药物自身的药理作用能引起发热，如一些抗肿瘤药物作用于肿瘤细胞时，下丘脑促使内源性热原释放，从而诱发发热。3）特异质反应。特异质性药物热归因于遗传因素，如吸入麻醉剂引起的恶性高热，可能是由于遗传缺陷导致钙离子进入肌细胞，引起代谢反应，释放大量热量。4）过敏反应。最常见的药物热反应一般都是过敏反应引起的。药物可能充当一个完全抗原或半抗原的角色，半抗原能引导免疫球蛋白附着在携带蛋白上转换为功能性抗原分子，当循环抗体－抗原合成物与补体结合后，刺激粒细胞热源释放，从而导致发热[4]。

3.2 诊断依据

患者入院第2天出现体温升高，白细胞18.28×109/L，下腹部压痛，CT提示急性胆囊炎可能。根据《急性胆道系统感染的诊断和治疗指南2011版》急性胆囊炎诊断标准，评估患者为中度急性胆囊炎，可选用β－内酰胺酶抑制剂第2代头孢菌素类或氧头孢烯类[5]，另外，头孢哌酮舒巴坦经过胆、肾双排泄，在胆囊中有较高的药物分布浓度。故选择头孢哌酮舒巴坦治疗急性胆囊炎合适。

头孢哌酮舒巴坦治疗3 d后，实验室检查指标好转，但体温再次上升，临时加用一些退烧药，效果甚微。临床药师查房时，患者精神状态良好，详细询问患者病史，得知患者入院1周前出现发热、咽痛、咳痰，在当地医院静脉滴注头孢唑肟3 d后背部出现过皮疹、刺痒。查看患者血常规，炎性指标均已明显下降，下腹部压痛也好转，排除胆囊炎加重的可能。临床药师认为，患者体温再次升高，可能是头孢哌酮舒巴坦导致的药物热。与医师沟通后，停用该药物。在停用该药物后的48 h内，患者的体温逐步下降至正常体温，且白细胞计数、C反应蛋白、降钙素原等都明显下降，符合药物热的临床表现特点。本例药物热的表现特点：1）用药后第3天，突然再次出现体温升高，但原感染疾病病情好转。2）持续高热38.5～39.2℃，但精神状态良好，加用退热药，效果甚微。3）停用可疑药物48 h后，患者体温恢复正常。4)临床药师询问发现，患者有头孢吡肟、卡马西平等药物过敏史。5)患者体温再次升高时，同时伴发皮疹加重，停用可疑药物后，逐渐好转。

3.3 头孢哌酮舒巴坦引起药物热的作用机制

抗生素所致的药物热比较常见，可能是抗原和体内抗体所发生的一种非正常的免疫反应。头孢哌酮舒巴坦钠引起药物热在临床上并不少见[6－8]，β－内酰胺类药物所致药物热常表现为体液免疫及细胞免疫双重异常，表现为外周血IgG，IgA，IgM，CD3，CD4和CD8值明显增高，不仅可诱导机体内B淋巴细胞大量克隆增殖，转化为浆细胞，合成大量免疫球蛋白，而且能刺激外周血CD及CDT细胞克隆增殖[9]，引起免疫反应，药物热也是常见的免疫反应。

3.4 常发生药物热的药物种类

通过检索中国知网、万方数据库和维普资讯网，检索关键词为“药物热”“发热”，检索时间为2000年1月1日至2016年5月1日，共检索到文献356篇，原始药物热报道病例422例。其中发生药物热的药物主要为抗菌药物152例（36.02%），中药制剂66例（15.64%）；主要给药途径为静脉滴注(66.82%)；343例患者除发热外还伴发其他症状，以全身性损害（如寒战、全身发抖）和皮肤损害（如皮疹）为主；大部分患者（65.16%）在用药7 d内出现药物热，停可疑药物后大部分患者（71.56%）在3 d内体温恢复正常[10]。提示医师和临床药师在静脉使用抗菌药物和中药注射剂时，注意监护药物热的发生。

3.5 建议

该患者诊断为药物热，虽未进行药物再激发试验，但治疗中的很多临床表现已经非常符合药物热的诊断特点。考虑为药物免疫机制而发生的，应提醒患者慎用。抗菌药物引起的药物热发生比较隐匿，常与感染性发热相互依存，常被误诊为感染而未被控制，如果给药剂量不当或更换更广谱的抗菌药物，会延误病情，延长住院时间，增加药品不良反应和并发症，增加治疗成本，浪费医疗资源。临床药师应提高对药物热的警觉性，协助医师判断药物热，避免广谱抗生素的滥用，采用合理的治疗方案，最大程度地保证患者用药的安全、有效、经济。

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[10] 刘博，周兴卓，王春燕，等.422例药物热国内文献分析[J].中国药业，2016，25（21）：74－78.

Clinical Pharmacists′Participation in Analysis of 1 Case of Drug Fever Induced by Cefoperazone Sulbactam

Liu Bo1,Zhou Xingzhuo2,Zhao Liyan1,Li Mingchun1,Wang Chunyan1
(1.The No.401 Hospital of PLA,Qingdao,Shandong,China266000;2.The Affiliated Hospital of Qingdao University,Qingdao,Shandong,China266000)

Objective To understand the occurrence characteristics,diagnosis basis and treatment methods of drug fever,so as to avoid misdiagnosis and mistreatment.M ethodsThe clinical pharmacists in the Department of Neurology analyzed the use of cefoperazone sul-bactam in 1 patient whose body temperature was abnormally high after first rash.Results and ConclusionDrug fever induced by cefoperazone sulbactam is one of the common immune reactions in the body.Because of its concealment,it is easy to interfere with the doctor′s correct diagnosis and delay the treatment.Clinical pharmacists participating in drug treatment can discover the possibility of drug fever in time,improve the rational use level of antibiotics,avoid the increase of patient′s treatment cost and save medical resources.

cefoperazone sulbactam;drug fever;clinical pharmacists

R969.3；R978.1

A

1006－4931(2017)21－0088－04

10.3969/j.issn.1006－4931.2017.21.032

刘博，硕士研究生，主管药师，研究方向为临床药学，（电话）0532－51870213（电子信箱）liubo8314＠163.com。

王春燕，硕士研究生，副主任药师，研究方向为临床药学，（电子信箱）wangchunyan401＠126.com。

2017－07－03)