血清总胆红素≥25 mg/dL高胆红素血症胆红素脑病危险因素分析

李开花，朱文军，吴丹

（1.湖南省郴州市第一人民医院新生儿重症监护科，湖南 郴州 423000；2.湖南省妇幼保健院耳鼻喉科，湖南 长沙410000）

血清总胆红素≥25 mg/dL高胆红素血症胆红素脑病危险因素分析

李开花1，朱文军1，吴丹2

（1.湖南省郴州市第一人民医院新生儿重症监护科，湖南 郴州 423000；2.湖南省妇幼保健院耳鼻喉科，湖南 长沙410000）

目的 探讨新生儿血清总胆红素（total serum bilirubin，TSB）≥25 mg/dL高胆红素血症发生急性胆红素脑病（acute bilirubin encephalopathy，ABE）的危险因素。方法 回顾性分析2015年4月～2016年12月在本院新生儿科住院的157例胎龄35周以上TSB≥25 mg/dL患儿的临床资料。采用胆红素致使神经功能系统障碍（bilirubin-induced neurologic dysfunction，Bind）评分对所有患儿入院2 h内进行神经系统功能评估，将Bind评分4～9分定义为ABE，设为观察组（n=50），0～3分为对照组（n=107）。对影响ABE相关因素如性别、胎龄、分娩和喂养方式、酸中毒，出生及入院体质量、体质量变化值、入院日龄、血红蛋白值、TSB峰值、血浆白蛋白（ALB）值，TSB与ALB（B/A）比值 、感染、ABO溶血病、G-6-PD缺乏症进行单因素及多因素Logistic分析，以P＜0.05表示差异有统计学意义。结果 多因素Logistic回归分析结果显示，TSB峰值（OR=5.008，95%CI：1.790～14.009）、B/A值（OR=4.840，95%CI：1.706～13.727）、感染（OR=10.544，95%CI：2.275～48.873）、ABO溶血病（OR=4.351，95%CI：1.253～15.102）、G-6-PD缺乏症（OR=8.887，95%CI：3.133～25.206）为TSB≥25 mg/dL高胆红素血症发生急性胆红素脑病的危险因素（P＜0.05）。结论 TSB≥25 mg/dL严重高胆红素血症新生儿一旦合并感染、ABO溶血病、G-6-PD缺乏症则急性胆红素脑病发生率及死亡率大大增加，因此早期识别这些高危因素并紧急换血治疗有助其发生率及死亡率。

新生儿；高胆红素血症；急性胆红素脑病；危险因素；Bind评分

新生儿高胆红素血症是新生儿期住院的主要病因[1]。急性胆红素脑病是其最严重后果[2]。临床上常发现部分新生儿TSB很高却未造成脑损伤[3]，而有些新生儿对胆红素毒性特别敏感[4]，造成此现象的原因除受血清总胆红素浓度影响外，还受其他诸多因素影响，如胎龄，酸中毒，溶血因素、败血症等[5]。因而如何在众多因素中及早发现急性胆红素脑病高危因素，对预防胆红素脑病的发生及降低其死亡率有重要意义。本研究拟回顾性分析2015年4月～2016年12月在本院新生儿科住院的157例严重高胆红素血症患儿的临床资料，探讨新生儿TSB≥25 mg/dL严重高胆红素血症发生急性胆红素脑病的临床危险因素，以指导临床实践。

1 资料与方法

1.1 临床资料 以2015年4月～2016年12月间在本院新生儿科住院的157例TSB≥25 mg/dL高胆红素血症患儿作为研究对象。研究对象纳入标准：出生28 d内；原发病为高胆红素血症；入院TSB≥25 mg/dL，间接胆红素占总胆红素比例≥80%；胎龄≥35周；临床资料完整。研究对象排除标准：除外合并遗传代谢性疾病、颅内出血、缺氧缺血性脑病等疾病。入院2 h内进行神经系统功能评估，采用胆红素致使神经功能系统障碍（bilirubin-induced neurologic dysfunction，Bind）评分[6]，将Bind评分4～9分定义为急性胆红素脑病（ABE）[7-8]，并设为观察组（50例），Bind评分0～3分为对照组（107例）。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集 收集入选对象的性别、胎龄、分娩及喂养方式、血气分析，出生及入院体质量、体质量变化值、入院日龄、血红蛋白值、入院TSB峰值、血浆白蛋白（ALB）值，计算TSB与ALB比值（B/A mg/dL：g/dL）及是否伴有感染、ABO溶血病、G-6-PD缺乏症及临床表现及转归等资料，进行回顾性分析。

1.2.2 Bind评分 采用胆红素致使神经功能系统障碍评分表，从精神状态、肌张力、哭叫3个方面体征进行评估，得分相加即为患儿Bind评分，得分越高提示胆红素神经毒性损害越重。

1.3 统计学方法 采用IBM SPSS 21.0软件进行数据分析。计量资料采用“x±s”表示。对影响ABE的相关因素采用单因素及多因素Logistic分析，对单因素分析中的相关因素进行多因素Logistic分析，采用向后步进分析方法，以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 共纳入157例患儿，观察组50例，对照组107例；男99例，女58例。胎龄35～42周，平均（38.4±1.40）周，足月儿148例，早产儿9例。出生体质量2 100～4 100 g，平均（3121.2±419.9）g，入院体质量2 000～4 000 g，平均（3 008.0±406.5）g。剖宫产43例，平产114例。母乳喂养71例，人工喂养46例，混合喂养40例。酸中毒44例，贫血85例，入院日龄1～27天，平均（7.2±3.8）天。TSB峰值25.2～49.4 mg/dL，平均（32.1±49.4）mg/dL，其中观察组（36.7±5.9）mg/dL，对照组（30.0±4.0）mg/dL，B/A值6.0～14.5，平均（9.3±1.8），其中观察组（10.7±1.6），对照组（8.7±1.4），TSB峰值及B/A值组间差异均具有统计学意义。G-6-PD缺乏症60例（60/157，38.2%），男46例，女14例，性别差异有统计学意义（P＜0.01）。ABO溶血病27例（27/157，17.2%）。感染19例（19/157，12.1%）。117例换血治疗，40例未换血，死亡8例，其余临床治愈或好转出院。

2.2 单因素 Logistic分析结果单因素Logistic分析结果显示，影响TSB≥25 mg/dL高胆红素血症患儿发生急性胆红素脑病的危险因素有酸中毒、体质量变化值、贫血、TSB峰值、B/A值、感染、G-6-PD缺乏症、ABO溶血病（P＜0.05）。见表1。

表1 新生儿TSB≥25 mg/dL急性胆红素脑病单因素Logistic回归分析Table1 The univariate logistic regression analysis of acute bilirubin encephalopathy in neonates with TSB≥25 mg/dL

2.3 多因素Logistic分析结果 以急性胆红素脑病为因变量，以体质量变化值、酸中毒、贫血、TSB峰值、B/A值、感染、G-6-PD缺乏症、ABO溶血病为自变量，多因素Logistic分析后表明：TSB峰值、B/A值、G-6-PD缺乏症、ABO溶血病、感染是新生儿TSB≥25 mg/dL高胆红素血症发生胆红素脑病的危险因素（P＜0.05）。见表2。

表2 新生儿TSB≥25 mg/dL急性胆红素脑病多因素Logistic回归分析Table 2 The multivariate logistic regression analysis of acute bilirubin encephalopathy in neonates with TSB≥25 mg/dL

3 讨论

新生儿急性胆红素脑病是因为大量脂溶性游离胆红素进入脑组织，选择性沉积于苍白球、丘脑底核、海马CA2-CA3区、黑质、脑干蜗神经核、小脑顶核及齿状核等部位，对脑细胞产生神经毒性作用所致[9]。Bind评分表从精神状态，肌张力，哭叫三方面对胆红素神经毒性进行评估，可用于急性胆红素脑病严重程度分级及进展监测，对其预后不良有良好预测价值，Bind评分1～3分指轻微神经毒性或为可逆的不遗留后遗症的轻微胆红素脑病，4～6分示中度胆红素脑病或潜在可逆性胆红素脑病，7～9分预示重度胆红素脑病，与核黄疸、死亡高度相关[7-8]。本研究将入院后 Bind评分4～9分定义为ABE[7-8]，设为观察组，其中Bind评分7～9分30例，占60%，有8例入院24小时内死于胆红素脑病。

国外报道[3]对140例新生儿期TSB≥25 mg/dL患儿在生后2岁时成功随访132例均未发生胆红素脑病后遗症，因此TSB并非胆红素脑病的唯一条件，胎龄、白蛋白结合力，溶血因素、血脑屏障的功能状态等因素对胆红素脑病的发生发展起重要作用[10]。本研究通过对可能影响ABE发生的有关因素 ，如性别、胎龄、入院日龄、低蛋白血症、出生及入院体质量，生后体质量变化、酸中毒、贫血、分娩及喂养方式、TSB峰值、B/A值、感染、G-6-PD缺乏症、ABO溶血病进行单因素Logistic分析后发现酸中毒、体质量变化、贫血、TSB峰值、B/A值、感染、G-6-PD缺乏症、ABO溶血病为急性胆红素脑病危险性因素，经多因素Logistic回归向后步进法分析后发现TSB峰值、B/A值、感染、G-6-PD缺乏症及ABO溶血病为发生胆红素脑病的危险因素（P＜0.05），影响着严重高胆红素血症疾病的发生发展。B/A反映了血清游离胆红素水平，B/A越大，血清游离胆红素水平越高。本研究结果表明观察组TSB峰值及B/A值均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），与国外报道[7]一致，表明TSB峰值和B/A值对预测胆红素脑病神经毒性敏感性高且特异性一致。本研究表明G-6-PD缺乏症、ABO溶血病、感染是胆红素脑病发生的重要危险因素，与有关报道一致[11]。G-6-PD缺乏症及ABO溶血病通过溶血机理使大量红细胞遭受破坏后导致短时间内TSB急剧上升，感染可增加血脑屏障通透性，大量胆红素通过血脑屏障沉积于脑组织引起胆红素脑病，尤其当以上因素合并存在，血清胆红素水平上升速度快，升高水平高，B/A值增高，游离胆红素超过白蛋白结合能力，通过分子跨膜扩散透过血脑屏障沉积于脑组织，使胆红素脑病发生风险大大增加[10-11]。G-6-PD缺乏症是一种常见的不完全性显性伴性遗传病，其致病基因在X染色体长臂2区8带上（Xq28），故男多于女，本研究患病男女比例为3.3∶1，差异有统计学意义（P＜0.01），主要表现为溶血性贫血和高胆红素血症，新生儿期急性溶血易引起核黄疸，是新生儿急症之一，且具有地域性 ，在我国南方发病率高，本研究中病例主要来自毗邻广东的郴州市（101例，64.3%）和毗邻广西的永州市（56例，35.7%），故此病是本研究中发生严重高胆红素血症最主要病因，病情多凶险，本研究中有2例死于单纯G-6-PD缺乏症引起的胆红素脑病，4例死于G-6-PD缺乏症合并重症感染引起的胆红素脑病，因此 G-6-PD缺乏症是湘南地区胆红素脑病发生和死亡主要病因，与有报道一致[11-12]。检测孕妇IgG抗A（B）抗体已成为郴州市产检的常规检查项目之一，因此大多数能早期诊治，但仍有部分家属未重视胆红素的神经毒性，待黄疸严重后才就诊，本研究共27例，有1例ABO溶血病并发急性胆红素脑病，死于呼吸衰竭。感染可增加血脑屏障通透性，也是胆红素脑病重要病因之一，本研究19例合并感染，其中5例细菌培养阳性败血症患者，主要病原菌为大肠埃希菌，金葡菌，1例死于严重高胆红素血症胆红素脑病合并感染性休克。

综上所述，TSB值及B/A值是严重高胆红素血症不良预后的独立危险因素。一旦合并感染、G-6-PD缺乏症、ABO溶血病则胆红素脑病发生率及死亡率大大增加。我国地域辽阔，不同地域的高胆红素血症发生率、峰值影响因素等可能不同，根据本地区新生儿高胆红素血症的特点及危险因素，制定本地区的预防干预模式是非常必要的。郴州市和永州市属于湘南地区，是G-6-PD缺乏症高发地区，新生儿出生后应尽早对可能引发胆红素脑病的危险性因素进行筛查，预防胆红素脑病发生。

[1] Karen E,Muchowski.Evaluation and Treatment of Neonatal Hyperbilirubinemia[J].American Family Physician,2014,89(11):873-878.

[2] Bhutani VK,Donn SM,Johnson LH.Risk management of severe neonatal hyperbilirubinemia to prevent kernicterus[J].Clin Perinatol,2005,32(1):125-139.

[3]Thomas BNewman,Petra Liljestrand,Rita J Jeremy,et al.Outcomes among Newborns with Total Serum Bilirubin Levels of 25 mg per Deciliter or More[J].The New England Journal of Medicine,2006,354(18):1889-1900.

[4] Christian VHulzebos, Paula van Dommelen, Paul HVerkerk,et al.Evaluation of Treatment Thresholds for Unconjugated Hyperbilirubinemia in Preterm Infants: EffectsonSerumBilirubinandonHearing Loss?[J]. PLOS ONE,2013,8(5):e62858-e62858.

[5] 中华医学会儿科学分会新生儿学组，中华儿科杂志编辑委员会.新生儿高胆红素血症诊断和治疗专家共识［J］.中华儿科杂志，2014，52（10）：745-748.

[6] L Johnson,VK Bhutani,K Karp,et al.Clinical reportfromthepilotUSAKernicterusRegistry(1992 to 2004)[J].Perinatol,2009,29(suppl 1):25-45.

[7]Iman Iskander,Rasha Gamaleldin,Salma El Houchi,et al.Serum Bilirubin and Bilirubin/Albumin Ratio as PredictorsofBilirubinEncephalopathy[J].Pediatrics,2014,134(5):e1330-e1339.

[8] Rasha Gamaleldin,Iman Iskander,Iman Seoud,et al.Risk Factors for Neurotoxicity in Newborns With Severe Neonatal Hyperbilirubinemia[J]. Pediatrics,2011,128(4):e925-e931.

[9]Jessica LWisnowski,Ashok Panigrahy,Michael J Painter,et al.Magnetic Resonance Imaging of Bilirubin Encephalopathy:current limitations and future promise[J].Semin Perinatol,2014,8(7):422-428.

[10]American Academy of Pediatrics Subommittee on Hyperbilirubinemia.Managementofhyperbilirubinemiain the newborn infant 35 or more weeks of gestation[J].Pediatrics,2004,114(1):297-316.

[11]黄世荣.G-6-PD缺乏症在新生儿高胆红素血症的影响及其特点[J].中国医疗前沿，2012，7（11）：1-3.

[12]Michael WKuzniewicz,Andrea CWickremasinghe,Yvonne WWu, et al. Incidence, Etiology,and Outcomes of Hazardous Hyperbilirubinemmia in Newborns[J].Pediatrics,2014,134(3):504-509.

Risk Factors ofAcute Bilirubin Encephalopathy in Neonates with Total Serum Bilirubin≥25 mg/dL

Li Kai-hua1,Zhu Wen-jun1,Wu Dan2
(1.Department of neonatal intensive care unit,Chenzhou No.1 People’s Hospital,Chenzhou,Hunan,423000,China;2.Department of otorhinolaryngology,Hunan Maternal and Child Health Care Hospital,Changsha,Hunan,410000,China)

Objective Toinvestigateriskfactorsofacutebilirubinencephalopathy(ABE)inneonateswithtotalserumbilirubin(TSB)≥25 mg/dL.Methods A retrospective study was performed in 157 neonates 35 or more weeks of gestation with TSB≥25 mg/dL hospitalized in department of neonatology betweenfrom April 2015 to December 2016.A neurologic evaluation was performed within 2 hours of admission by using the bilirubininduced neurologic dysfunction protocol(Bind score)based on clinical signs characteristic of ABE.The examiner was blinded to the peak TSB value.We defined ABE as total Bind score of 4 to 9 on admission.Subjects were divided into observe group(Bind score 4-9,n=50)and control group(Bind score 0-3,n=107).The univariate and multivariate logistic regression analysis were performed to determine the risk factors for acute bilirubin encephalopathy in neonates with TSB≥25 mg/dL.The related factors include gender,gestational age,mode of delivery,feeding patters,acidosis,birth weight,admission weight,changes of weight,admission days,hemoglobin,peak TSB,plasma albumin,peak B/A,infection,ABO hemolytic disease,Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency.Results Multivariate logistic analysis showed that Peak TSB(OR=5.008,95%CI 1.790-14.009),B/A(OR=4.840,95%CI 1.706-13.727),infection(OR=10.544,95%CI 2.275-48.873),ABO hemolytic disease(OR=4.351,95%CI 1.253-15.102),Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency(OR=8.887,95%CI 3.133-25.206)are risk factors for acute bilirubin encephalopathy(P＜0.05).Conclusion When infection,ABO hemolytic disease,Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency exist,the incidence and mortality for ABE greatly increases in neonates with total serum bilirubin(TSB)≥25 mg/dL.Clinicians should identify these risk factors early and perform emergency exchange transfusion.Thus can reduce the incidence and mortality of acute bilirubin encephalopathy.

Neonates;Hyperbilibrubinemia;Acute bilirubin encephalopathy;Risk factors;Bind score

10.3969/j.issn.1009-4393.2017.30.007