脑源性神经营养因子与冠状动脉粥样硬化性心脏病的相关性研究

李瑞峰，王栋，鄢高亮，侯建同，罗二飞，汤成春

(东南大学附属中大医院 心血管内科，江苏 南京 210009)

·论著·

脑源性神经营养因子与冠状动脉粥样硬化性心脏病的相关性研究

李瑞峰，王栋，鄢高亮，侯建同，罗二飞，汤成春

(东南大学附属中大医院 心血管内科，江苏 南京 210009)

目的探讨脑源性神经营养因子(BDNF)在冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称冠心病)患者血清中的表达状况以及相关性研究。方法56例健康对照(Con组)及131例冠心病患者(CAD组)纳入研究。ELISA法检测所有被研究者的血清BDNF水平。结果CAD组与Con组血清BDNF水平比较差异有统计学意义(P<0.01)。亚组分析：将CAD组分为稳定型冠心病组(SCAD组，n=81)与急性冠脉综合征组(ACS组，n=50)，并计算Grace危险评分，血清BDNF水平在ACS组显著升高(P<0.01)；ACS组血清BDNF水平随Grace危险评分的增加而降低，呈显著负相关。结论BDNF在冠心病患者中升高，尤其是在ACS患者中显著升高；并且BDNF可以作为ACS患者远期风险的预测指标。

冠状动脉粥样硬化性心脏病; 急性冠脉综合征; 脑源性神经营养因子; Grace危险评分

脑源性神经营养因子(brain- derived neurotrophic factor,BDNF)在神经系统中以其高亲和力受体TrkB发挥着重要作用，而且对血管内皮细胞的生长、发育，以及缺血内皮细胞的增殖、移行的过程同样起着重要的作用[1]，因此，在对心血管系统的相关临床研究中也找到BDNF的相关足迹，但目前对该因子在冠心病中表达程度尚无统一共识。Grace研究针对急性冠脉综合征(ACS)以其前瞻性、国际多中心临床研究得到广泛认同，其是以归纳、总结临床病例相关危险因素进行评分，在预测住院治疗期间、出院后6个月及1年内发生MACE事件的风险较其余评分机制存在优势[2- 3]。本研究通过检测入选患者血清中BDNF的浓度并与相关临床指标作统计学分析，并且引入Grace评分标准评定血清BDNF浓度与ACS危险分层的相关性，探讨其评估ACS远期预后的参考价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象

2015年8月至2016年8月就诊于中大医院心内科考虑为冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称冠心病)，拟行冠状动脉造影检查的患者187例，其中男105例(56.4%)，女82例(43.6%)，年龄31～86岁，平均(60．44±12.754)岁，所有患者入院完善病史采集、生命体征的测量及心电图、心肌酶谱、超声心动图、血脂、肝肾功能等常规检查。本研究方案均征得受试病人及家属同意并签署相关知情同意书。

1.2 排除标准

(1)有陈旧性心肌梗死病史；(2)各种内分泌疾病以及脑血管疾病；(3)严重肝肾功能不全；(4)某些自身免疫性疾病(如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮及硬化症等)；(5)各种感染性疾病和恶性肿瘤；(6)使用可能影响实验结果的药物(如免疫抑制剂、激素等)。

1.3 诊断标准

(1)冠心病：根据2007年版中国慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南[4]，冠脉造影检查结果提示任意一支冠状动脉主支在两个不同投照体位上管腔直径狭窄程度>50%。(2)ACS：据ESC2013的ACS诊断标准，包括不稳定型心绞痛(unstable angina，UA)、非ST段抬高型心肌梗死(non- ST- elevation myocardial infarction，NSTEMI)及ST段抬高型心肌梗死(ST- elevation myocardial infarction，STEMI)。

1.4 分组

结合患者现病史、既往史、入院时相关生命体征、ECG改变以及肌钙蛋白、心肌酶谱等重要检查结果，将研究对象分为对照组(Con组)56例、冠心病组(CAD组)131例。将CAD组分为稳定型冠心病组(SCAD组，n=81)与ACS组(n=50)。

1.5 冠状动脉造影及Grace危险评分

采用Judkin法行桡动脉(肱动脉或股动脉)穿刺，结合左右冠状动脉取8个基本体位投照造影，纳入患者的结果均由专科医师在不知患者分组及其具体的情况下分析判读。根据Grace危险评分标准中的8项指标计算其积分之和，主要包括年龄、心率、收缩压、血肌酐、心电图ST段改变、Killip分级、心肌酶谱改变及院前心脏骤停情况等。

1.6 BDNF测定

取拟行冠状动脉造影前抽取动脉血2 ml给予肝素抗凝，以速率3 000 r·min-1离心约10 min，抽取血清液置于-80 ℃冰箱以备用。采用ELlSA法测定血清BDNF浓度。

1.7 统计学处理

所有数据用SPSS软件进行分析。计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验，相关性检验采用Pearson法。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者基本临床资料与生化指标的比较

两组患者性别、年龄、体重指数(BMI)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、高密度脂蛋白(HDL- C)、甘油三酯(TG)、肌酐(Cr)、尿酸(UA)等指标差异无统计学意义(P>0.05)。CAD组的总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL- C)较Con组明显升高，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表1。

组 别n(男∶女)/例年龄/岁BMI/kg·m-2SBP/mmHgDBP/mmHgTG/mmol·L-1Con组5625∶3156.34±11.9925.30±3.58133.16±15.9581.98±11.361.41±0.56CAD组13173∶5862.18±12.7125.25±2.98135.22±18.3382.00±12.431.59±0.89组 别nTC/mmol·L-1HDL-C/mmol·L-1LDL-C/mmol·L-1Cr/μmol·L-1UA/μmol·L-1Con组564.16±0.881.23±0.242.74±0.6563.75±14.81274.29±67.08CAD组1315.38±1.71a1.22±0.252.82±0.81a76.43±15.80316.45±95.44

与Con组比较，aP<0.05

2.2 两组患者血清BDNF浓度的比较

Con组血清BDNF的浓度为(891.24±68.71)ng·ml-1，CAD组BDNF的浓度为(1 217.70±284.28) ng·ml-1，Con组的血清BDNF浓度较CAD组明显降低，差异有统计学意义(P<0.01)。

2.3 亚组分析

SCAD组血清BDNF的浓度为(1 005.22±93.91) ng·ml-1，ACS组BDNF的浓度为(1 566.16±45.05) ng·ml-1，ACS组的血清BDNF浓度较SCAD组明显升高，差异有统计学意义(P<0．01)。

2.4 血清BDNF浓度与Grace危险评分的关系

SCAD组血清BDNF浓度与Grace危险评分相关系数r=0.084，P>0.05，无相关性，见图1； ACS组血清BDNF浓度与Grace危险评分呈负相关(r=-0.814,P<0.01)，见图2。

3 讨 论

BDNF最先在神经系统中被大量发现，参与了大脑学习及记忆，并且还参与中枢神经系统相关神经元的可塑性、存活及分化过程[5],是神经系统一种重要的保护性因子。但随着对冠心病相关研究的逐步深入，越来越多相关证据证实BDNF与冠状动脉粥样硬化以及相关心血管事件的预后密切相关[6]。Eijsink等[7]研究表明BDNF在ACS患者中显著升高，高表达的BDNF能有效阻止细胞内的钙超载现象，减轻细胞的坏死数量。相关基础研究表明，BDNF在心肌细胞中高表达能激活蛋白激酶C(PKC)的活性，PKC是一种潜在心肌保护活性的蛋白激酶，能有效缓解心肌损伤程度[8]。但是也有研究表明，在UA患者中高表达的BDNF可以影响平滑肌从而提高NADPH氧化酶的活性产生超氧化物，影响斑块稳定性[9]。本研究结果提示：CAD患者血清BNDF表达程度较非CAD患者明显升高，但CAD包括SCAD和ACS，深入亚组分析表明，ACS组BDNF又显著高于SCAD组，表明BDNF表达程度与冠状动脉病变的稳定性存在相关性。

图1SCAD组血清BDNF浓度与Grace危险评分的关系

图2ACS组BDNF浓度与Grace危险评分的关系

BDNF在CAD中到起保护作用还是损伤作用目前仍不明确。Grace危险评分主要归纳、总结临床病患真实存在的相关危险因素作评分，能较好反映冠心病危险程度，准确预测患者的病死率及提示预后[10]。Tang等[11]研究发现，Grace评分对于出院后6个月患者的病死率具有良好的预测价值，Bradshaw等[12]相关文献也证实了Tang研究的合理性。对此我们进一步将冠心病患者BDNF表达程度与Grace危险评分进行相关性分析发现，ACS患者中BDNF浓度变化与Grace评分呈明显负相关性，而在SCAD患者中却无相关性，提示血清中高浓度的BDNF在一定程度上可减少ACS患者院内死亡风险以及出院后6个月的病死率，对其预后有一定的评价意义。

综上所述，BDNF在冠心病人群血清中呈高表达状态，在ACS人群中尤为明显，与Eijsink等[7]相关研究结果不谋而合，同时论证了其在冠心病中的表达水平。而在与Grace危险评分相关性分析中，ACS患者BDNF浓度与Grace危险评分呈显著负相关，对于临床评估ACS人群预后有一定的诊断价值，但具体的作用机制尚未完全阐述，需待进一步研究论证。

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2016- 12- 11

2017- 06- 13

国家自然科学基金资助项目(81370225)

李瑞峰(1993-)，男，贵州遵义人，在读硕士研究生。E- mail:liruifeng_seu@163.com

汤成春 E- mail: tangchengchun@medmail.com.cn

李瑞峰，王栋，鄢高亮，等.脑源性神经营养因子与冠状动脉粥样硬化性心脏病的相关性研究.东南大学学报:医学版,2017,36(5)：772- 775.

R543.31

A

1671- 6264(2017)05- 0772- 04

10.3969/j.issn.1671- 6264.2017.05.018

(本文编辑：何彦梅)