第一章 概述

第一章 概述

由于环境污染、遗传因素、人口老龄化、吸烟、酗酒、低纤维饮食等导致世界范围内的癌症患者不断增加，这已成为影响人类生存的重大公共卫生问题之一，也是各国政府在卫生事业上的一项巨大负担。据世界卫生组织（WHO）2012年公布的数据显示，2012年全世界约有超过820万人死于恶性肿瘤，其中癌症发病率为男性205.4/10万，女性为165.3/10万；男性癌症死亡率为126.3/10万，女性癌症死亡率为82.9/10万。而在我国，根据中华人民共和国国家统计局发布的《2015中国统计年鉴》，截至2014年年底，恶性肿瘤已超越心脏病和脑血管病，成为我国城市和农村居民主要疾病死亡率的第一位（分别为26.17%和23.02%）。

消化道恶性肿瘤是全球肿瘤发病率、病死率的重要部分。根据WHO公布的数据，2012年全球消化道恶性肿瘤发病人数为276万，发病率为35.2/10万，因消化道恶性肿瘤死亡人数达182万，病死率为22.3/10万。在我国，消化道恶性肿瘤发病人数每年已超过200万，消化道恶性肿瘤死亡人数为160万，居我国恶性肿瘤发病率、病死率的首位，并呈逐年上升趋势。与此同时，随着近年来医学技术的飞速发展，胃肠道肿瘤的治疗手段也日新月异，各种治疗方法层出不穷。外科手术日臻完善，腹腔镜和微创治疗也得到了有效推广。放射治疗在机制研究、设备和疗效方面均有明显进步。在药物治疗方面，近半个世纪来，无论是目前广泛使用的细胞毒性化疗药物，还是新兴的分子靶向药物，都取得了很多重大成果，是消化道恶性肿瘤综合治疗中不可缺少的重要手段。然而我国医疗卫生水平存在城乡差异、地区差异、医院间差异以及各医师水平间的差异，因此要降低包括消化道恶性肿瘤在内的各种恶性肿瘤的病死率，消除上述差异，推广标准的药物治疗方案成为当务之急。这既是惠国利民的系统工程，也是临床医师继续教育的重要内容。

第一节 消化道恶性肿瘤药物治疗基本概念及注意事项

一、 药物治疗基本概念

（一） 新辅助化疗或放化疗

新辅助化疗是指对临床表现为局限性的、可以采用手术切除的肿瘤，在手术前先化疗，目的在于尽可能地控制原发病灶，使局部肿瘤缩小、降期，增加手术切除的概率或减少手术造成的损伤，从而尽可能地保留正常器官的功能。同时，新辅助化疗还可以早期杀灭可能存在的微小转移灶，降低手术后复发转移风险，延长患者生存期。而且常常与放疗联合或作为放疗的增敏剂，形成新辅助放化疗，进一步提高疗效。目前，新辅助化疗或放化疗已广泛用于消化道恶性肿瘤的治疗，部分患者在新辅助治疗后甚至达到了病理完全缓解，显著增加了手术切除率以及器官保全率，改善了患者的预后及生活质量。

（二） 辅助化疗

辅助化疗是在有效地局部治疗（根治性手术或放疗）后采用的化疗，是肿瘤根治性治疗的重要组成部分。其目的是针对可能存在的微小转移灶，尽可能降低或延缓复发转移的风险。大量研究显示，许多肿瘤在根治性手术（或放疗）前已经存在超出局部治疗范围之外的微小转移灶，这也是局部治疗后肿瘤复发转移的重要原因。原发灶去除后，残余的肿瘤细胞生长加速，生长比率增高，对化疗药物的敏感性也随之增加，且肿瘤体积更小，更易被杀灭，治愈的可能性增加。消化道恶性肿瘤对化疗药物的敏感性相对较高，辅助化疗的价值也得到了高级别的循证医学证据的支持。临床上，必须根据不同肿瘤的部位、病理分型、分期、患者的全身情况，在根治性局部治疗后尽早制订相应的方案进行辅助化疗，以尽可能地提高治愈率。消化道恶性肿瘤辅助化疗的时间一般为4～6个月，视不同肿瘤和术前治疗情况而定。

（三） 姑息治疗

由于大部分消化道恶性肿瘤早期症状不明显，诊断困难，超过50%的消化道恶性肿瘤就诊时已经是相对晚期。例如约50%初诊的食管癌患者已有远处转移，即使是早期病变，术后复发率也相对较高。此外，对这些常见消化道恶性肿瘤的化疗疗效仍没有达到人们期望的理想水平。对此类肿瘤术后复发和（或）转移的患者，已失去了手术根治性治疗的机会，姑息性化疗是主要的治疗手段，其主要目的是有效控制肿瘤引起的症状，改善患者生活质量，减轻患者痛苦，并尽可能延长生存期。姑息性化疗应避免治疗过度而使患者生活质量下降。除全身性化疗途径外，针对癌性腹水还可以使用腹腔内化疗药物灌注。

（四） 支持治疗

肿瘤支持治疗是在综合医护模式的基础上，采取康复、护理、营养和姑息治疗等综合措施，旨在最大限度地减少肿瘤及其治疗过程中所出现的疼痛、毒副作用以及各种并发症对患者造成的身心痛苦，保证患者及其家属尽可能具有较高的生活质量。随着肿瘤医学的发展，在肿瘤患者诊疗的整个过程中，支持治疗都应作为治疗目标的一部分，而不仅仅限于终末期。肿瘤支持治疗应成为一种积极的、可供选择的人性化治疗策略，贯穿于癌症治疗的全过程。而消化道恶性肿瘤患者因涉及消化管腔，多数影响患者的消化或吸收功能，患者的营养状况或体质一般较差，对化疗药物的耐受性会更可能受到影响，因此，胃肠道肿瘤患者的支持治疗尤显重要。

二、 药物治疗基本介绍

近年来，随着新的抗癌药物的不断上市，以及治疗方案的不断改进，药物治疗在肿瘤治疗中的地位也日益提高，从半个多世纪前在姑息性肿瘤治疗中起步，到如今已成为了肿瘤综合治疗中的主要手段。临床上，取得良好的化疗疗效的前提是制订合理的化疗方案，包括用药的时机、药物的选择和配伍、剂量、疗程、间隔时间等。如何合理使用抗癌药物，牵涉药物的药理作用及其代谢动力学、肿瘤的生物学特征、肿瘤细胞增殖动力学、患者的病期和身体状况等多方面的问题。如何合理应用细胞毒性药物应考虑：药物治疗的适应证和禁忌证、化疗方案的基本组成、常用化疗方案的由来、标准化方案的规范应用，以及化疗方案或药物调整的基本原则。

（一） 药物治疗的适应证和禁忌证

1. 适应证

（1） 已无手术和放疗指征的播散性晚期胃肠肿瘤，或术后和（或）放疗后复发、转移的患者，作为化疗的首选对象。

（2） 手术切除和（或）局部放疗后的辅助化疗和（或）术前新辅助化疗。

（3） 对全身性化疗疗效较差，但可通过特殊给药途径或特殊给药方法获得较好疗效的患者，如肝转移癌，癌性胸腔积液、腹水和心包积液者，可采用肝动脉给药或浆膜腔内给药。

（4） 患者身体状况良好，各重要脏器功能基本正常。无对药物过敏史的患者。患者及家属知情同意。

2. 禁忌证

（1） 一般情况差，年老体弱，KPS（Karnofsky Performance Status）＜40分，心肺功能严重不全，无法耐受化疗者。

（2） 骨髓造血功能差，严重贫血，白细胞计数低于2.5×109/L，中性粒细胞计数低于1.0×109/L或血小板计数低于50×109/L者。

（3） 肝肾功能严重异常者。

（4） 以往做过多程化疗、大面积放疗，高龄，骨髓转移，严重感染，肾上腺皮质功能不全，有严重并发症等应慎用或不用化疗。

（5） 消化道有穿孔倾向者。

（6） 精神病患者或不能充分合作者。

（7） 妊娠妇女，可先做人工流产或引产。

（8） 过敏体质患者应慎用，对所用化疗药物过敏者应忌用。

（二） 化疗方案组成的基本原则

1. 单药化疗有效者，优先考虑高效的药物。

2. 联合化疗时，构成方案的各药应该是单独使用时证明对该种肿瘤有效的化疗药物。

3. 尽量选择作用机制和耐药机制不同、作用时相各异的药物组成联合化疗方案，以便更好地发挥协同作用。

4. 尽可能选择毒性反应不同的药物联合，以免毒副作用叠加。

5. 所设计的联合化疗方案应经严密的临床试验证明具有疗效和安全性价值。

（三） 常用化疗方案

1. 食管癌 顺铂（cisplatin）是食管癌化疗中研究最多的药物之一，20世纪80年代早期就已经开始应用，并逐渐成为许多食管癌化疗联合用药的基础药物。氟尿嘧啶（5-FU）由于毒性较小且与顺铂有良好的协同效应，很快成为了联合用药的首选。这种顺铂与5-FU联合用药方案（CF方案）的具体剂量是顺铂60～100mg/m2，5-FU 600～1000mg/24 h，持续滴注96～120小时，每3～4周重复一次，在接近20年的时间里，CF方案一直被推荐为进展期食管癌的参考用药。

20世纪80年代后期，英国首先采用三联方案即表柔比星（epirubicin）、顺铂和持续静脉滴注5-FU的ECF方案。随后在腺癌或未分化癌的随机对照研究中，ECF治疗效果的各项指标都优于胃腺癌的参考用药方案FAMTX（5-FU、多柔比星、甲氨蝶呤）。目前在澳大利亚和英国、欧洲的部分地区，ECF方案已被广泛接受，并成为进展期胃癌，包括食管腺癌的标准化疗方案。

在2006年进行的REAL2临床试验中，1002例未接受过任何治疗的、局部进展期或转移性的食管癌、胃食管连接部癌和胃癌患者，采用EOX方案，即用奥沙利铂（oxaliplatin）和卡培他滨（capecitabine）分别代替ECF方案中的顺铂和5-FU，患者随机分成4个治疗组，并进行2×2的析因分析。最后的结果显示，在延长生存期方面，EOX方案（表柔比星、奥沙利铂、卡培他滨）优于ECF方案，药物耐受良好，并且口服卡培他滨避免了留置静脉导管，治疗便捷，患者容易接受。但这些方案都是针对胃癌或食管腺癌，是否适应食管鳞癌并不明确。

近年来亚洲地区针对食管鳞癌的部分Ⅱ期临床试验显示，紫杉烷类药物紫杉醇及多西他赛联合顺铂或卡铂获得了很好的疗效，且不良反应可耐受。大样本随机对照临床研究证实紫杉醇联合卡铂术前联合放疗可以明显提高食管癌患者的生存期，而且通过临床实践验证，现在已经成为食管鳞癌晚期或局部进展期手术前治疗共识。

2. 胃癌 胃癌是消化道恶性肿瘤中对化疗比较敏感的一种。目前，临床上对于进展期胃癌通常采用数种药物联合化疗，疗效明显优于单药。联合化疗多数以氟尿嘧啶类药物和（或）顺铂为基础，两者在抗肿瘤作用上构成互补性抑制，氟尿嘧啶类口服药物卡培他滨和替吉奥以其方便、安全也已经成为重要选择，并成为5-FU的替代药物。多项临床研究证实氟尿嘧啶类药物联合铂类是疗效确切而安全的选择，在此基础上还可以加入第三药紫杉烷类药物或表柔比星。针对体力状态评分一般的患者，两药联合化疗方案因毒性较低而被优先考虑；而对于体力状态评分较高、肿瘤负荷量较大的患者，可考虑三药联合方案。多篇Meta分析和大规模的Ⅲ期随机试验表明：采用新辅助化疗、术后辅助化疗或放化疗等多种模式的联合治疗可以延长局部进展患者的生存期。药物选择：术前化疗采用两药或三药联合方案，而非单药；术后治疗可以单药替吉奥或XELOX方案，或放化疗结合。

针对胃癌D2根治术为主的胃癌患者，辅助化疗推荐XELOX方案（卡培他滨＋奥沙利铂）、XP方案（卡培他滨＋顺铂）或单药替吉奥（S-1）。如术前采用了ECF或其改良方案或CF方案进行了新辅助化疗，而且效果良好，术后辅助化疗推荐继续ECF方案或其改良方案，或CP方案（5-FU＋顺铂）；或根据患者不良反应进行调整。

3. 结直肠癌 在过去20年里，结直肠癌的化疗取得了巨大的进步。除了氟尿嘧啶类药物，在近20年里，一系列的细胞毒性药物，如奥沙利铂、伊立替康和单克隆抗体的发现以及在结直肠癌中的有效应用，显著提高了疗效，改善了患者的预后。全身化疗作为手术的辅助治疗手段，改善了Ⅲ期和有高危因素的Ⅱ期结肠癌患者以及T3～4或N＋直肠癌患者的生存期。在已发生转移的情况下，适当的化疗联合靶向药物也在一定程度上延长了生存期，改善了生活质量，甚至部分患者通过药物治疗联合其他综合治疗手段获得治愈的机会。

与胃癌相比，结直肠癌的化疗方案相对集中，主要的基础药物是5-FU或卡培他滨、奥沙利铂、伊立替康。基于这3种药物，结直肠癌常用的化疗方案有5-FU/LV（亚叶酸）、FOLFOX（包括FOLFOX4和mFOLFOX6）、FORFIRI以及XELOX。另外，靶向药物贝伐珠单抗和西妥昔单抗的面世更进一步提高了患者的有效率和生存期。结直肠癌的具体方案的制订需要综合考虑肿瘤的分期以及相应的基因检测结果等，详情可见结直肠癌部分。

（四） 标准化疗方案的规范应用

1. 两药方案 最常用，适合多数患者，NCCN指南优先推荐。

（1） 氟尿嘧啶＋铂类

1） CF（顺铂/氟尿嘧啶）

2） XP（卡培他滨/顺铂）

3） SP（替吉奥/顺铂）

4） FOLFOX（氟尿嘧啶/奥沙利铂）

5） XELOX（卡培他滨/奥沙利铂）

6） SOX（替吉奥/奥沙利铂）

（2） 氟尿嘧啶＋伊立替康

1） FOLFIRI（氟尿嘧啶/伊立替康）

2） XELIRI（卡培他滨/伊立替康）

（3） 紫杉烷类＋氟尿嘧啶

1） DF（多西他赛/氟尿嘧啶）

2） DX（多西他赛/卡培他滨）

3） DS（多西他赛/替吉奥）

（4） 其他

1） DP（多西他赛/顺铂）

2） TP（紫杉醇/顺铂）

3） 伊立替康/顺铂

4） 多西他赛/伊立替康

2. 三药方案 较少应用，适用于某些特定的患者，如体能状况好，可进行密切监护和随访，多用于围手术期和转化治疗。

3. 单药方案 适用于体能状况不佳、不适合强化治疗的患者，或用于同步化放疗，或化疗联合靶向治疗，或用于维持治疗。

（五） 化疗方案或药物调整的基本原则

患者在接受化疗之前，诊断必须明确。诊断不明确者，原则上不进行化疗。通常根据肿瘤发生的部位、肿瘤负荷量、组织学类型、患者的体表面积、体力状况、白细胞、中性粒细胞、血红蛋白和血小板计数、肝肾功能以及心肺功能状况等指标综合分析，准确选择化疗方案，确定药物剂量。

1. 体表面积 体表面积是决定药物剂量的基本参考因素，具体数值可根据患者的身高、体质量进行推算，临床上一般使用的公式为

S＝（身高cm＋体质量kg－60）÷100。

2. 体力状况 根据表1-1两种评分标准判定患者的体力状况，体力状况较好者可接受化疗，较差者应慎用化疗。

表1-1 体力状况评分标准

3. 外周血白细胞、血小板计数 通常患者外周血白细胞＞4.0×109/L，血小板＞100×109/L时可以进行化疗。低于此数值但又必须进行化疗时，可考虑减少用药剂量和（或）用粒细胞集落刺激因子支持。

（1） 当血小板计数≥100×109/L，白细胞计数为（3.0～3.5）×109/L、（2.5～3.0）×109/L时，可分别选取药物剂量的75%和50%。

（2） 当血小板计数为（50～99）×109/L时，选取药物剂量的50%。

（3） 当血小板计数＜50×109/L，白细胞计数＜2.5×109/L时应停止用药。

4. 肝功能状况 转氨酶、胆红素升高是重要指标，此指标又与是否存在肝转移有关。初次药物治疗前，要求肝功能基本正常，如果是存在肝转移状态，且肝功能异常只是体现在转氨酶升高，且此异常考虑与肿瘤转移所致，可以在转氨酶升高不超过正常值5倍范围内、胆红素不超过正常值1.5倍范围内，采用高效且肝损伤小的药物治疗。化疗后出现药物性肝损伤时，应待肝损伤基本恢复，并根据具体损伤情况调整药物或减量。

5. 心功能状况 蒽环类药物可引起心肌损害，严重者可发生心力衰竭，其发生率与药物总剂量有关。使用大剂量5-FU者，少数患者也可发生心肌损伤。心前区及纵隔放疗患者可增加心肌损害的危险，因此在应用上述药物时需预先评估患者的心功能状态，防止心肌损伤的发生。

6. 肾功能状况 见表1-2。

表1-2 肾功能损伤时化疗药物的剂量调整

三、 规范的检查

（一） 检查的目的和方式

消化道恶性肿瘤患者多数对药物的耐受性较差，一旦患者确诊为消化道恶性肿瘤，既要通过合适的辅助检查手段，迅速确定患者的肿瘤部位、病期、组织学类型，制订合理治疗方案，又要根据药物疗效和不良反应作出后续治疗的调整，才能使患者获得最大利益，而患者多数病灶隐匿，症状没有特异性，所以合适及时的辅助检查非常重要。

常用的消化道恶性肿瘤检查方式如下：

1. 实验室检查

（1） 血常规：了解有无贫血及骨髓造血情况等。

（2） 尿常规：观察有无血尿、蛋白尿等，结合泌尿系影像学检查了解肿瘤是否侵犯泌尿系统。

（3） 大便常规及粪便隐血试验：检查应当注意有无潜血、红细胞、脓细胞等。

（4） 血清肿瘤标志物：目前尚无特异性的消化道恶性肿瘤标志物，但常规肿瘤标志物的改变，对疾病的判断有一定的提示作用。结直肠癌患者在诊断、治疗前、评价疗效、随访时动态检测CEA、CA19-9、CA125、CA242、CA72-4等，怀疑有肝转移的患者建议检测AFP；结合临床表现或其他检查结果，有助于了解病情和对治疗的反应，利于及时调整治疗方法。

2. 内镜检查 是大部分消化道恶性肿瘤诊断的首选，对于肿瘤的定性定位诊断和手术方案的选择有重要的作用，是拟行手术治疗患者必需的常规检查项目。在内镜检查过程中，对可疑病变必须行病理学活组织检查。

（1） 胃镜检查：确诊食管癌、胃癌的首选检查手段，可确定肿瘤位置，获得组织标本以行病理检查。必要时可酌情选用色素内镜或放大内镜。

（2） 超声胃镜检查：有助于评价胃癌浸润深度，判断胃周淋巴结转移状况，推荐用于胃癌的术前分期。对拟施行内镜下黏膜切除（EMR）、内镜下黏膜下层切除（ESD）等微创手术者必须进行此项检查。

（3） 肠镜检查：所有疑似结直肠癌患者均推荐纤维结肠镜或电子结肠镜检查。以了解肿物大小、距肛缘位置、形态、局部浸润的范围以及结直肠管腔状态，并及时采集病理组织进行病理和基因检测。

（4） 腹腔镜：对怀疑腹膜转移或腹腔内播散者，可考虑腹腔镜检查。

3. 影像学检查

（1） 消化道造影：有助于判断原发病灶的范围及功能状态，特别是气钡双重对比造影检查是诊断消化道恶性肿瘤的重要影像学方法。对疑有幽门梗阻的患者建议使用水溶性造影剂；疑似肠梗阻患者慎用钡剂，可以选择合适的造影剂如泛影葡胺。

（2） 超声检查：对消化道恶性肿瘤原发灶的诊断、评价价值不大，但对评价局部淋巴结转移情况及表浅部位的转移、浆膜腔积液有一定价值，可作为术前分期以及疗效判断的初步检查方法。经腹超声检查可了解患者腹腔、盆腔有无转移以及有无腹盆腔积液，特别是超声造影有助于鉴别肝转移病变性质、定位和变化。

（3） 计算机断层扫描（CT）：CT平扫及增强扫描在评价消化道恶性肿瘤病变范围、局部淋巴结转移和远处转移状况等方面具有重要价值，应当作为术前分期和疗效评估的常规方法。在无造影剂使用禁忌证的情况下，建议在消化道管腔呈良好充盈状态下进行增强CT扫描。扫描部位应当包括原发部位及可能的转移部位。

（4） 磁共振（MRI）检查：MRI检查是重要的影像学检查手段之一。推荐对CT造影剂过敏者或其他影像学检查怀疑转移者使用。对肝转移灶的判断和直肠癌术前分期优于CT。MRI还有助于判断腹膜转移状态，可酌情使用。

（5） PET-CT：不推荐常规使用，但对于常规检查无法明确的转移复发病灶可作为有效的辅助检查手段。

（6） 骨扫描：不推荐常规使用。对怀疑有骨转移的胃癌患者，可考虑骨扫描检查。

4. 组织病理学诊断 组织病理学诊断是消化道恶性肿瘤的确诊和治疗依据。活检确诊为浸润性癌的患者进行规范化治疗。如因活检取材的限制，活检病理不能确定浸润深度，报告为癌前病变或可疑性浸润的患者，建议重复活检或结合影像学检查结果，进一步确诊后选择治疗方案。对治疗后可能发生耐药及其他生物学改变时，应考虑再活检取材进行病理分型和基因检测，有可能会利于合理选择药物。

（二） 药物治疗时的辅助检查

1. 辅助治疗的检查 辅助治疗针对的是经过根治术后的肿瘤患者。对于根治术后的患者实施辅助治疗前，应根据手术病理结果判断出准确的病理类型和肿瘤分期，根据不同分期和病理类型选择相应的辅助治疗方案。在辅助治疗前，常规的实验室检查和器械检查，如血常规、尿常规、粪便常规及隐血试验、肝肾功能、常规心电图都是不可或缺的；由于消化道恶性肿瘤易产生水、电解质代谢紊乱，因此血生化检查非常必要。一旦出现水、电解质代谢紊乱者，需立即纠正后，方可进行化疗，严重者甚至考虑择期化疗。化疗前及进行中的相关影像学检查（如胸部X片、腹部B超、CT，必要时MRI或PET-CT检查）非常重要，可及时发现一些术后早期复发或转移的病灶，一旦发现病灶则考虑术后复发转移，辅助化疗中出现者则说明辅助治疗失败，应按照姑息治疗原则进行。另外肿瘤标志物的检查如CEA、CA19-9等，在辅助治疗前、治疗中、治疗后作为疗效评估及预后判断亦具有重要的价值。内镜检查在发现术后腔内复发、了解吻合口狭窄原因等尤为重要，此时通过影像学检查往往不能发现，检查频率不可过勤，如没有症状或特殊需要，一般第1年1次，以后的检查频次根据瘤种有不同。老年患者，还应检查心肺功能，心肺功能严重不全者，慎用或禁用化疗药物。

药物治疗过程中，还应及时复查血常规、肝肾功能，评估当前化疗方案对骨髓的影响以及肝脏、肾脏不良反应，出现严重骨髓抑制或肝肾功能损伤者，需调整化疗方案。肿瘤患者自初诊开始，就应当实行较为严格的随访制度，一方面用以评估安全性及预后，另一方面可判断患者的复发转移情况。原则上两年内每3个月左右1次，两年后每6个月1次，持续到第5年，以后每年1次。

2. 姑息治疗的检查 姑息治疗主要应用于手术后复发转移者，或无手术治疗机会的晚期胃肠肿瘤患者。其辅助检查的原则与辅助化疗患者检查原则类似。但考虑到此类患者一般情况相对较差，较易出现骨髓抑制、贫血，水、电解质代谢紊乱，肝肾功能不全等情况，因此在治疗前应首先关注患者的血常规、血生化、肝肾功能以及营养水平，是否适合标准的化疗方案，以上检查出现异常者，应及时纠正，对于营养状况较差者，可给予肠内外营养支持。特别是对于多程化疗后的患者，骨髓储备功能和身体耐受性都明显差于初治患者，在选择药物时要注意选择合适的药物以及适当调整药物剂量和进程。在治疗前部分患者还需要通过内镜、穿刺活检、胸腹水找脱落细胞等手段明确病理类型、基因状态（如胃癌的HER2，肠癌的RAS、B-RAF），为化疗方案的制订、分子靶向药物的选择提供依据。另外，进行相关的影像学检查（如胸部X片、腹部B超、CT、全身骨显像，必要时MRI或PET-CT检查），作为治疗前的分期、治疗中的疗效评判也是必不可少的环节。血清肿瘤标志物作为辅助的预后判断和疗效评价亦具有重要的价值。

四、 消化道恶性肿瘤常用评效标准

1. 肿瘤客观有效率 见表1-3。

表1-3 实体瘤疗效判断标准

2. 生活质量（quality of life，QOL）评估 PS评级（表1-1）、QOL综合评级及治疗相关症状的缓解。

3. 无进展生存期（progression-free survival，PFS）接受目标药治疗之日至疾病进展或死亡时间。

4. 疾病进展时间（time to progression，TTP） 从患者开始治疗之日至病灶出现进展的时间。

5. 生存期（overall survival，OS） 从患者治疗之日至死亡或失访的时间。

五、 多学科（MDT）治疗的重要作用

肿瘤的治疗通常需要综合多种治疗方法，涉及多个学科、多位医生的参与其中。在传统模式的肿瘤诊疗过程中，患者往往要通过多次门诊、多位医师的检查诊断后，才能得到相对适宜的治疗方案。这种模式不仅增加了医疗服务的复杂性，还可能因为不同学科限制以及意见不统一，延误了患者的治疗。而且患者在就诊过程中，也会常常止步于某个学科，失去了获得最佳治疗策略的机会。

现代外科手术、放疗技术以及系统化疗的进步，显著延长了患者的生存期，单一手段的治疗模式已经无法满足肿瘤患者的需求。1995年，英国Calman-Hine报告的发布促成了全英范围内推广多学科团队（multidisciplinary team，MDT）治疗肿瘤的模式。十年间，英国以MDT模式进行肿瘤诊疗的患者比例从低于20%上升至80%以上，而且接受MDT治疗的患者生存期明显延长。如今，MDT已成为全球肿瘤治疗的最佳模式。在我国经过十年多的实践与推广，部分地区综合医院和专科医院已经开展了MDT治疗胃肠肿瘤，希望未来能有更多的患者能够有更多机会接受MDT治疗。

所谓MDT，是指针对某种疾病由相关学科的专家组成工作组，举行定期、定时的讨论会，通过多学科协作来为患者制订全面的治疗计划，并对患者的整个治疗过程进行调整和随访。MDT的目的在于保证整个治疗团队中的成员可以就患者在治疗中将涉及的所有相关因素，包括体力、心理需求和其他因素进行讨论。患者的诊疗是一个连续的过程，涵盖从初诊到姑息性治疗的整个过程。

MDT模式的重要作用如下：

1. 通过对患者实施整体的综合治疗，提高疗效和生存率。

2. 有助于增强团队成员间的交流、沟通和合作，优化专业学科的应用。

3. 提高患者的情绪、心理和实际支持，降低患者的紧张情绪，提高患者对既定方案的依从性。

4. 减少治疗等待时间，降低医疗资源重复浪费。

5. 降低患者的诊疗费用。

6. 团队成员之间共享决策。

7. 增加临床研究患者的纳入速度。

第二节 抗消化道恶性肿瘤药物不良反应

常见抗消化道恶性肿瘤药物主要为两大类，细胞毒性药物包括氟尿嘧啶类、铂类、紫杉烷类、伊立替康、蒽环类、吉西他滨等药物，以及分子靶向药物如贝伐珠单抗、西妥昔单抗、曲妥珠单抗以及阿帕替尼等，由于抗癌药物的作用机制不同，其不良反应也有不同特点。

一、 不良反应分类

1. 根据出现时间可分为急性不良反应、近期不良反应及远期不良反应。急性不良反应指的是药物使用后即刻到24小时内出现的不良反应，如过敏、局部刺激、恶心、呕吐、发热等；近期不良反应指的是使用抗肿瘤药物后4周内出现的反应，如骨髓抑制、脱发、口腔炎、腹泻、脏器功能受损等；远期不良反应指的是使用抗肿瘤药物后4周后出现的不良反应如迟发性心脏毒性、甲状腺功能减退、肾上腺功能减退、迟发性骨髓抑制、诱发肿瘤、免疫功能抑制、不孕不育等。

2. 根据局部反应和全身不同系统来分类 抗肿瘤治疗的全身反应几乎可以累及所有系统，包括一般状况、血液系统、心血管系统、消化系统、呼吸系统、泌尿生殖系统、皮肤、神经系统、内分泌代谢系统和骨骼肌肉系统。临床上急性和近期不良反应较常见，也容易引起重视并得到处理，随着肿瘤治疗疗效的提高，近年来在长期生存的患者中，远期不良反应如治疗相关心脏毒性等日益受到重视。部分不良反应为大部分抗肿瘤药物共同具备，如恶心呕吐等消化道反应、骨髓抑制、肝肾功能受损等，有一些不良反应则是相关药物比较特异的，都应熟练掌握，如紫杉醇引起的急性过敏、蒽环类药物的心脏毒性、顺铂的肾毒性、奥沙利铂相关的神经毒性、伊立替康引起的胆碱能综合征及腹泻以及分子靶向药物引起的皮疹、手足综合征、高血压、蛋白尿等。抗肿瘤药物的安全性评价除了患者的症状和体征外，还包括体力状态评分、心电图、实验室检查等内容。

二、 不良反应程度及其处理原则

世界卫生组织（WHO）、美国食品药品管理局（FDA）及中国国家食品药品监督管理总局（CFDA）等机构均对抗肿瘤药物的不良反应有多种表述，根据其与药物药理作用有无关系分为A型和B型。A型是指剂量相关的不良反应，可以被预测，发生率高而死亡率低，如常见的化疗药物剂量限制性毒性；B型是指剂量不相关的不良反应，难以预测，发生率低，但死亡率高。对于两类不良反应采取的应对措施也不一样，前者可根据实际情况降低药物的使用剂量，而后者一般停药，不再使用。

根据毒副反应与药物的因果相关性，可将评价标准分为5级，包括“肯定有关”“可能有关”“可能无关”“无关”“无法判定”，该评价标准可应用于指导医生对于不良反应的判断，综合评估肿瘤的病情。

目前用于评估药物不良反应严重程度的标准主要包括WHO的抗癌药物常见毒副反应分级标准以及美国国立卫生研究所出版的常见不良反应事件评价标准（CTCAE）。目前临床上常使用CTCAE（该评估系统现已更新到4.0版）进行不良反应分级，在抗肿瘤药物的临床试验中更是以CTCAE分级标准来描述药物的安全性。该系统采用国际医学用语词典（medDRA）标准的描述性术语对抗肿瘤药物治疗过程中任何不利或非预期的症状、体征、异常实验室检查和疾病进行等级（严重程度）划分，包括1～5级（可表述为轻度、中度、重度、危急及死亡），应用于抗肿瘤药物不良反应的记录和描述。使用该系统不仅可以定性定量地记录药物的毒副反应，更因其标准化的描述使不同的肿瘤治疗中心在抗肿瘤药物毒副反应描述、记录和交流方面有了统一的语言，利于抗肿瘤药物的应用和研发。

临床上使用抗肿瘤药物一旦出现不良反应，处理原则有：①判断不良反应与药物使用的相关性；②评估不良反应的严重程度，并采取停药或减量等措施；③及时对症支持处理，必要的抢救措施。

抗肿瘤药物停药或减量等措施：①发生1级的不良反应，继续原剂量使用抗肿瘤药物；②发生2级的不良反应，暂停使用抗肿瘤药物，经积极对症支持处理后，恢复至0～1级不良反应，继续原剂量使用抗肿瘤药物；③对于发生3～4级的不良反应，则暂停使用抗肿瘤药物，待恢复至0～1级不良反应，降低一个剂量等级（10%～20%）使用抗肿瘤药物；④剂量等级可以降低2～3个，如果仍发生3～4级不良反应，则停止使用该种药物；⑤但对于具体的不良反应还需要分别对待，如疲劳、脱发、性欲改变、皮肤干燥等不良反应如认为不可能变得更严重或威胁生命，可以原剂量使用药物；⑥对于过敏反应、空腔脏器穿孔、出血、血栓、顽固性高血压、重要脏器功能衰竭等不良反应，一旦出现就可能要永久停药。

第三节 常用抗消化道恶性肿瘤药物

一、 化疗药物

（一） 氟尿嘧啶类

1. 静脉用氟尿嘧啶

（1） 氟尿嘧啶（5-FU）：抗代谢物，是尿嘧啶的同类物。5-FU在细胞内转化为有效的氟尿嘧啶脱氧核苷酸后，能抑制胸苷酸合酶，阻断脱氧尿嘧啶核苷酸转换成胸腺嘧啶核苷酸，干扰DNA合成，对RNA的合成也有一定的抑制作用。

（2） 替加氟：5-FU的前提药物，在体内转变为5-FU而起作用。其作用与5-FU相同，能干扰DNA、RNA及蛋白质的合成。

2. 口服氟尿嘧啶衍生物

（1） 卡培他滨：5-FU前体药物，口服后被肝脏和肿瘤组织中转换为5′-脱氧-5-氟尿苷（5′-DFUR），5′-DFUR在肿瘤组织中经胸腺嘧啶磷酸化酶（TP）催化成5-FU。在大少数实体瘤中TP活性远高于普通组织，因而卡培他滨主要在肿瘤组织中发挥抗肿瘤作用。

（2） 替吉奥胶囊：由替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾组成的复方制剂，其中，替加氟在体内转变为5-FU而发挥抗肿瘤作用；吉美嘧啶对5-FU分解代谢酶DPD具有拮抗作用，从而使由替加氟转变成5-FU的浓度增加，增强了抗肿瘤作用；奥替拉西钾主要对消化道内分布的乳清酸磷酸核糖基转移酶有选择性拮抗作用，抑制5-FU转变为5-FUMP。上述作用的结果使替吉奥胶囊的抗肿瘤作用增强，但消化道毒性降低。

（二） 铂类

1. 顺铂 重金属络合物，可抑制DNA复制，属细胞周期非特异性抗肿瘤药物。

2. 卡铂 作用机制与顺铂类似，但消化道反应以及肾毒性低于顺铂，骨髓抑制是主要不良反应。

3. 奥沙利铂 新一代铂类，具有更低的肾脏毒性和消化道反应，末梢神经毒性为其剂量限制性毒性。

（三） 伊立替康（CPT-11）

喜树碱的衍生物，特异性地作用于拓扑异构酶Ⅰ，引起DNA双链破坏。其活性代谢产物SN-38主要通过肠道排泄，在尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT1A1）的作用下代谢成无活性的SN-38G。由于UGT1A1基因的高度多态性，造成不同个体间代谢活性差异很大，具有UGT1A1*28等位基因纯合子（又被称为UGT1A17/7基因型）和UGT1A1*6纯合子（G211A）的患者具有较高的血浆SN-38浓度，是引起延迟性腹泻及血液学毒性的主要原因。此外，伊立替康还是乙酰胆碱酯酶的非竞争性抑制剂，用药后可出现胆碱能综合征。

（四） 表柔比星

属于蒽环类抗癌抗生素类，为多柔比星的同分异构体，但与多柔比星相比，疗效相等或略高，但对心脏的毒性较小。可抑制DNA和RNA的合成，对拓扑异构酶Ⅱ也有抑制作用，为细胞周期非特异性药物。

（五） 紫杉烷类

1. 紫杉醇 微管抑制剂，可诱导和促进微管蛋白聚合，防止解聚，导致细胞在进行有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝，可阻断细胞于细胞周期的G2与M期。

2. 多西他赛 与紫杉醇同属于紫杉烷类抗肿瘤药物，在细胞内浓度比紫杉醇高3倍，使其在细胞内滞留时间长，在体外试验中比紫杉醇抗肿瘤活性强。

（六） 雷替曲塞

是胸苷酸合酶抑制剂，可抑制细胞DNA的合成，且能潴留在细胞内，长时间发挥抑制作用。疗效与氟尿嘧啶相似，但不良反应发生率低，方法简便，患者易于接受。

二、 靶向药物

1. 曲妥珠单抗 重组人源化抗人表皮生长因子受体2（HER2）的单克隆抗体，选择性地作用于HER2的细胞外部位，阻断其与配体的结合，进而阻断下游信号通路，抑制肿瘤细胞生长。曲妥珠单抗可与含蒽环类药物以外的化疗方案组合，用于HER2阳性晚期胃癌的一线或二线治疗。

2. 西妥昔单抗 抗表皮生长因子受体（EGFR）的人鼠嵌合型单克隆抗体，与EGFR特异性结合后，阻断细胞内信号转导途径，从而抑制癌细胞增殖，诱导癌细胞凋亡。西妥昔单抗可与化疗联合或单独应用，治疗RAS野生型晚期结直肠癌。因其快速缩小肿瘤的能力较强，故常用于初始不可切除的仅肝/肺转移结直肠癌的转化治疗。

3. 贝伐珠单抗 一种重组的人源化单克隆抗体，可以选择性地与人血管内皮生长因子（VEGF）结合并阻断其生物活性，减少了肿瘤的血管形成，从而抑制了肿瘤的生长。与化疗药物联合，用于晚期结直肠癌的治疗、维持及跨线治疗。

4. 阿帕替尼 我国自主研发并拥有自主知识产权的小分子血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，临床研究证实在晚期胃癌二线治疗失败的患者中可延长生存期，适用于三线及后续治疗的晚期胃癌患者。

三、 常用方案

1. 顺铂＋5-FU 可用于食管癌与胃癌晚期一线或术后治疗。

顺铂75～100mg/m2iv（输注4小时）d1＋5-FU 750～1000mg/（m2·d）iv（持续输注24小时）d1～d3或d1～d2，每4周重复。

2. 顺铂＋卡培他滨 可用于胃癌晚期一线或术后治疗。

顺铂60～80mg/m2iv d1＋卡培他滨800～1000mg/m2bid po d1～d14，每3周1次。

3. 顺铂＋S-1（替吉奥胶囊） 可用于胃癌晚期一线或术后治疗。

顺铂60mg/m2iv d8＋S-140～60mg bid po d1～d21，每5周重复。或顺铂60～75mg/m2iv（输注2小时）d1＋S-140～60mgbidpo d1～d14，每3周重复。

4. 奥沙利铂＋5-FU 可用于胃癌、肠癌晚期或术后治疗。

奥沙利铂85mg/m2iv（输注）d1＋亚叶酸钙400mg/m2iv（输注）d1，之后使用5-FU400mg/m2iv（推注）d1＋5-FU 800mg/m2iv（输注24小时）d1～d2，每2周重复。

5. XELOX 可用于胃癌、肠癌晚期及辅助治疗。

奥沙利铂130mg/m2iv（输注2小时）d1＋卡培他滨850～1000mg/m2bidpod1～d14，每3周重复。

6. 紫杉醇/多西他赛＋顺铂 可用于食管癌晚期或手术前后患者。

紫杉醇135～175mg/m2iv（输注3小时）d1＋顺铂60～80mg/m2iv（输注）d1或d2，每3周重复。或多西他赛60～75mg/m2iv（输注）d1＋顺铂60～75mg/m2iv（输注）d1，每3周重复。

7. DCF 可用于胃癌晚期、身体状况良好的患者。

多西他赛60mg/m2iv（输注）d1＋顺铂60mg/m2iv（输注）d1＋5-FU600mg/m2iv（持续输注24小时）d1～d5，每3周重复。

8. ECF 可用于食管腺癌与胃癌晚期一线或手术前后治疗。

表柔比星50mg/m2iv（输注）d1＋顺铂60mg/m2iv（输注）d1＋5-FU200mg/m2iv（持续输注）d1～d21，每3周重复。

9. EOX 表柔比星50mg/m2iv（推注）d1＋奥沙利铂130mg/m2iv（输注2小时）d1＋卡培他滨625mg/m2bidpod1～d14，每3周重复。

10. FOLFIRI 晚期肠癌一线、二线治疗，胃癌二线治疗。

伊立替康180mg/m2iv（输注）d1＋亚叶酸钙400mg/m2iv（输注）d1＋5-FU400mg/m2iv（推注）d1＋5-FU1200mg/m2iv（持续输注24小时）d1～d2，每2周1次。

11. 5-FU＋亚叶酸钙 可用于体力状况差、不能耐受联合化疗或其他药物治疗的胃癌或肠癌患者。

亚叶酸钙200mg/m2iv＋5-FU 400mg/m2iv（推注）＋600mg/m2iv（22小时输注）d1～d2，每2周重复。

12. mFOLFOX6 可用于胃癌或肠癌晚期或辅助治疗患者。

奥沙利铂85mg/m2iv（2小时输注）d1＋亚叶酸钙400mg/m2iv（2小时输注）d1之后＋5-FU 400mg/m2iv（推注）d1＋5-FU 1200mg/（m2·d）iv（共2400mg/m2持续输注46～48小时）d1～d2，每2周重复。

13. 伊立替康单药 可用于食管癌、胃癌或肠癌晚期二线及二线以上治疗。

伊立替康180mg/m2iv（30～90分钟输注）d1，每2周重复。或伊立替康300mg/m2iv（30～90分钟输注）d1，每3周重复。

14. FOLFOXIRI 可用于身体状况良好的肠癌晚期或转化治疗。

伊立替康165mg/m2iv（1小时输注）d1＋奥沙利铂85mg/m2iv（2小时输注）d1＋亚叶酸钙400mg/m2iv（2小时输注）d1＋5-FU 1600mg/（m2·d）iv（共3200mg/m2持续输注48小时）d1～d2，每2周重复。

15. 卡培他滨单药 可用于体力状况差、不能耐受联合化疗或其他药物治疗的胃癌或肠癌患者。

卡培他滨850～1250mg/m2bid po d1～d14，每3周重复。

16. 替吉奥单药或SOX 可用于胃癌晚期及辅助治疗。

替吉奥80mg/m2按体表面积≤1.25 m2、＞1.5 m2分为3个剂量水平：40，50，60mg bid po可以采用d1～d14，每3周重复，或d1～d21，每4周或5周重复，或d1～d28，每6周重复。最常用的是3周方案。

奥沙利铂130mg/m2iv（输注2小时）d1＋替吉奥40～60mg bid po d1～d14，每3周重复。

第四节 辅助用药

一、 止吐药物应用

1. 化疗所致恶心呕吐（CINV）的类型［1-2］按照发生时间，CINV通常可以分为急性、延迟性、预期性、暴发性及难治性5种类型。急性恶心呕吐一般发生在给药后数分钟至数小时，并在给药后5～6小时达高峰，但多在24小时内缓解。延迟性恶心呕吐多在化疗24小时之后发生，常见于顺铂、卡铂和蒽环类药物化疗时，可持续数天。预期性恶心呕吐是指患者在前一次化疗时经历了难以控制的CINV之后，在下一次化疗开始之前即发生的恶心呕吐，是一种条件反射，主要由于精神、心理因素等引起。预期性恶心呕吐往往伴随焦虑、抑郁，与以往CINV控制不良有关，恶心比呕吐常见。由于年轻患者往往比老年患者接受更强烈的化疗，并且控制呕吐的能力较差，容易发生预期性恶心呕吐。暴发性呕吐是指即使进行了预防处理但仍出现的呕吐，并需要进行“解救性治疗”。难治性呕吐是指以往的化疗周期中使用预防性和（或）解救性止吐治疗失败，而在接下来的化疗周期中仍然出现呕吐。

2. 抗肿瘤药物的催吐性分级［3-4］抗肿瘤药物所致呕吐主要取决于所使用药物的催吐潜能。一般可将抗肿瘤药物分为高度、中度、低度和轻微4个催吐风险等级，是指如不予以预防处理，呕吐发生率分别为＞90%，30%～90%，10%～30%和＜10%。消化道常用抗肿瘤药物的催吐性分级参见表1-4。

3. 化疗所致恶心呕吐的治疗原则

（1） 预防为主：在肿瘤相关治疗开始前，应充分评估呕吐发生风险，制订个体化的呕吐防治方案。如在化疗前给予预防性的止吐治疗。在末剂化疗后，接受高度和中度催吐风险药物进行化疗的患者，恶心、呕吐风险分别至少持续3天和2天。因此在整个风险期，均需对呕吐予以防护。

（2） 止吐药的选择：主要应基于抗肿瘤治疗药物的催吐风险、既往使用止吐药的经历以及患者本身因素。

（3） 对于多药方案，应基于催吐风险最高的药物来选择止吐药。联合应用若干种止吐药能够更好地控制恶心和呕吐，特别是采用高度催吐化疗时。

（4） 在预防和治疗呕吐的同时，还应该注意避免止吐药物的不良反应。

（5） 良好的生活方式也能缓解恶心/呕吐，例如少吃多餐，选择健康有益的食物，控制食量，不吃冰冷或过热的食物等。

（6） 应注意可能导致或者加重肿瘤患者恶心呕吐的其他影响因素：部分或者完全性肠梗阻；前庭功能障碍；脑转移；电解质紊乱：高钙血症、低钠血症等；高血糖；尿毒症；与阿片类药物联合使用；其他因素如糖尿病引起的胃轻瘫；心理因素：焦虑、预期性恶心/呕吐等。

表1-4 常用抗消化道恶性肿瘤药物的催吐性分级

4. 抗肿瘤药物所致恶心和呕吐的预防［5-8］

（1） 高度催吐性化疗方案所致恶心和呕吐的预防：推荐在化疗前采用三药方案，包括单剂量5-HT3受体拮抗剂、地塞米松和NK-1受体拮抗剂。

（2） 中度催吐性化疗方案所致恶心和呕吐的预防：推荐第1天采用5-HT3受体拮抗剂联合地塞米松，第2天和第3天继续使用地塞米松。对于有较高催吐风险的中度催吐性化疗方案，推荐在地塞米松和5-HT3受体拮抗剂的基础上加NK-1受体拮抗剂。

（3） 低度催吐性化疗方案所致恶心和呕吐的预防：建议使用单一止吐药物例如地塞米松、5-HT3受体拮抗剂或多巴胺受体拮抗剂（如甲氧氯普胺）预防呕吐。

（4） 轻微催吐性化疗方案所致恶心和呕吐的预防：对于无恶心和呕吐史的患者，不必在化疗前常规给予止吐药物。尽管恶心和呕吐在该催吐水平药物治疗中并不常见，但如果患者发生呕吐，后续化疗前仍建议给予高一个级别的止吐治疗方案。

（5） 多日化疗所致恶心及呕吐的预防：5-HT3受体拮抗剂联合地塞米松是预防多日化疗所致CINV的标准治疗，通常主张在化疗期间每日使用第一代5-HT3受体拮抗剂，地塞米松应连续使用至化疗结束后2～3天。长效5-HT3受体拮抗剂型帕洛诺司琼在Ⅲ期临床研究中显示了对于预防多日化疗方案CINV的良好效果。

5. 解救性止吐治疗

（1） 重新评估药物催吐风险、疾病状态、并发症和治疗，注意排除各种非化疗相关性催吐原因，如脑转移、电解质紊乱、肠梗阻、肿瘤侵犯至肠道或其他胃肠道异常，或其他并发症。重新审视上一次无效的止吐方案，考虑更换止吐药物。

（2） 针对催吐风险确定给予患者的最佳治疗方案。如果呕吐患者口服给药难以实现，可以经直肠或静脉给药；必要时选择多种药物联合治疗，同时可以选择不同的方案或不同的途径。

（3） 考虑在治疗方案中加入劳拉西泮和阿普唑仑。

（4） 考虑在治疗方案中加入奥氮平或者采用甲氧氯普胺替代5-HT3受体拮抗剂或者在治疗方案中加入一种多巴胺拮抗剂。

（5） 保证足够的液体供应，维持水电解质平衡，纠正酸碱失衡。

（6） 除5-HT3受体拮抗剂外，可选择其他药物辅助治疗：包括劳拉西泮、屈大麻酚、大麻隆、氟哌啶醇、奥氮平、东莨菪碱、丙氯拉嗪和异丙嗪等。

6. 预期性恶心和呕吐的治疗 随着化疗次数的增加，预期性恶心呕吐发生率常有增加的趋势。预期性恶心呕吐一旦发生，治疗较为困难，所以最佳的治疗是预防其发生，预防途径是尽可能在每周期化疗中控制急性和迟发性恶心呕吐的发生。行为治疗，尤其是渐进式肌肉放松训练、系统脱敏疗法和催眠，可用于治疗预期性恶心和呕吐。苯二氮䓬类可以降低预期性恶心和呕吐的发生，但其有效性随化疗的持续而倾向于下降。可用药物有阿普唑仑和劳拉西泮等。

7. 难治性恶心和呕吐的治疗 目前，尚无随机、双盲试验在此类情况下对止吐药的应用进行研究。对于难治性恶心和呕吐患者，治疗参照解救性治疗。

二、 止泻药物应用

化疗相关性腹泻（chemotherapy induced diarrhea，CID）是肿瘤患者在化疗中常见的并发症之一，严重者可导致水和电解质失衡，化疗中断，甚至危及生命。化疗药物导致腹泻的主要原因是化疗药物导致肠道黏膜细胞损伤而引起肠道黏膜坏死及炎症反应，导致肠道黏膜吸收、分泌失衡，即形成腹泻。

1. 可导致腹泻的消化道恶性肿瘤常用化疗药物伊立替康、5-FU及其类似物（卡培他滨、替加氟、替吉奥）、奥沙利铂、顺铂、多西他赛等，以及分子靶向药物：酪氨酸激酶抑制剂、西妥昔单抗等，其中最为常见的为伊立替康和氟尿嘧啶类。

腹泻严重程度的分级参见表1-5：

化疗相关性腹泻根据严重程度及有无并发症分为：①非复杂性腹泻（uncomplicated CID）：无并发症的1～2级腹泻；②复杂性腹泻（complicated CID）：3～4级腹泻或1～2级的腹泻合并下列情况：中重度腹痛、恶心呕吐≥2级、PS评分下降、发热、白细胞下降、血便、脱水。

表1-5 腹泻严重程度分级

2. 一般处理步骤 首先对其严重程度进行评估分级，并完善电解质、肝肾功能、血尿便常规等检查，积极对症支持治疗。其次对可能引起腹泻的病因进行分析，排除因抗生素引起的菌群失调造成的腹泻，如存在，需停用抗生素并给予调节菌群等对症支持治疗；判断是否是化疗相关不良反应，是否应用了容易引起腹泻的相关药物，如相关，应立即停止化疗及相关药物，及时给予治疗；另外排除是否存在感染，必要时完善细菌培养及药敏，给予对应抗生素治疗。

3. 非复杂性腹泻的治疗 ①停止所有含乳糖、乙醇及高渗性食物以及辛辣、过热和过凉等对胃肠道有刺激性的食物；②补充水分，保证尿量正常；③少食多餐易消化吸收食物，保证足够的营养，预防低钾血症，如出现无力、疲劳或化验提示血钾下降，适当补充高钾食物，或口服氯化钾液体或氯化钾缓释片等补钾药物；④嘱患者记录大便数量、伴随症状并随时报告；⑤2级腹泻应停止化疗直至症状消失，下一周期治疗酌情降低剂量；⑥药物治疗：洛哌丁胺首剂4mg，以后2mg/4 h，或在大便未定型之前每次排便后2mg，直到腹泻停止或用量达16mg/d；若24小时后腹泻未停止，增量至2mg/2 h；若48小时后腹泻仍未停止，按复杂性腹泻处理。

4. 复杂性腹泻的治疗 停止化疗和诱发、加重因素；住院，监测、评估；补液；监测血常规、尿便常规、电解质及肝肾功能；给予奥曲肽100～150 μg q8h或25～50 μg/h civ（持续静脉注射），若症状明显可加量至500 μg q8h，48小时后腹泻仍未停止，可以使用抗菌药物如喹诺酮类，用药至腹泻停止24小时。

5. 伊立替康所致的CID 腹泻是伊立替康的剂量限制性毒性反应，临床研究期间曾出现因腹泻致死的病例，因此应用伊立替康时做好腹泻的预防及处理至关重要。伊立替康相关的腹泻有2种表现，即早发性腹泻和迟发性腹泻。

（1） 早发性腹泻：是指使用伊立替康后24小时内发生的与药物相关的腹泻，是胆碱能综合征的表现之一，约9%的患者用药后出现短暂严重的急性胆碱能综合征。主要表现为：早发性腹泻及腹痛、结膜炎、鼻炎、低血压、血管舒张、出汗、寒战、全身不适、头晕、视力障碍、瞳孔缩小、流泪、流涎增多。出现后立即给予阿托品0.25mg im可缓解，必要时可重复给药，有禁忌证者除外；对哮喘的患者应小心谨慎；有急性严重乙酰胆碱综合征既往史的患者，下次接受伊立替康治疗前预防性使用阿托品0.25mg im。如反复给予阿托品后腹泻不能控制，给予洛哌丁胺治疗，首剂4mg，以后2mg/4 h，或在大便未定型之前每次排便后2mg，直到腹泻停止或用量达16mg/d；若24小时后腹泻未停止，增量至2mg/2 h；若48小时后腹泻仍未停止，按复杂性腹泻处理。

（2） 迟发性腹泻：是指使用伊立替康24小时之后出现的与药物相关的腹泻，呈剂量相关性，是伊立替康的剂量限制性毒性反应之一。主要表现为：①每天大便的次数超过化疗前的正常大便次数；②出现软便、稀便或水样大便；③频繁的腹痛和（或）腹部胀气；④胃部疼痛；⑤感觉乏力、虚弱。如不能正确及时处理，后果会非常严重甚至威胁到患者生命安全。洛哌丁胺（易蒙停）已经被当作治疗伊立替康所致腹泻的标准疗法，同时也作为化疗相关性中重度腹泻的标准药物。洛哌丁胺是人工合成的阿片类衍生物，可直接干扰肠壁神经末梢乙酰胆碱的释放，抑制肠蠕动，增加肠内容物通过的时间，同时可以抑制TNF-α诱导的腹泻的发生。出现1～2级腹泻应及早应用止泻药洛哌丁胺，并补充大量液体。首次稀便出现后服用4mg洛哌丁胺，以后每2小时服2mg，末次稀便后继续服12小时，中途不得更改剂量，洛哌丁胺有导致麻痹性肠梗阻的危险，故患者以此剂量用药不得连续用药超过48小时。洛哌丁胺不应用于预防给药，即便前一治疗周期出现过延迟性腹泻的患者也不应使用。如果按上述治疗腹泻仍持续超过48小时，停用洛哌丁胺，改用其他抗腹泻措施和大力加强治疗，如给予复方地芬诺酯、蒙脱石加用生长抑素、药用炭等，并且应该开始预防性口服广谱抗生素，同时接受胃肠外支持治疗，注意保持水、电解质和酸碱平衡。如出现3～4级腹泻，或虽然是1～2级腹泻，但患者伴随以下危险因素一项或以上的应高度重视。危险因素包括发热、脓毒血症、腹痛、PS评分下降、≥2级的恶心呕吐、白细胞下降、肉眼血便和脱水。需立即住院治疗，积极应用静脉输液，保持水、电解质和酸碱平衡，同时接受胃肠外营养支持治疗。给予生长抑素（初始剂量100～150 μg tid或25～50 μg/h；如脱水严重，剂量可增加至500 μg tid）和喹诺酮类抗生素进行治疗。再次给予伊立替康治疗，应在延迟性腹泻完全缓解之后，且在所有的不良反应恢复到NCI-CTC分级标准的0或1级。为有利于治疗相关不良反应的恢复，必要时治疗可推迟1～2周。在第二阶段治疗开始时，应根据前一次治疗中出现的不良反应的严重程度调整伊立替康用药剂量。

三、 药物性皮疹用药

多种抗肿瘤药物可以引起皮疹，如氟尿嘧啶类、紫杉烷类药物、蒽环类药物、西妥昔单抗等。多出现于脸部和上部躯体，初始表现为红肿面，随后可以出现丘疹和无菌脓包。

1. 预防 ①因日光暴露可加重皮疹，应建议患者适当采取防晒措施；②建议患者避免进行使皮肤干燥的活动或使用使皮肤干燥的化妆品，如较长较热的淋浴、含乙醇或芳香味的化妆品、油腻的软膏类以及非处方痤疮药物，应使用不含乙醇的保湿霜，乳霜优于水状护肤品，尤其冷藏保存可以缓解症状。

2. 治疗 根据皮疹毒副反应分级给予相应处理。Ⅰ度：外用2%克林霉素加液体基质的1%氢化可的松，bid，涂抹患处直到皮疹消失。Ⅱ度：外用2%克林霉素加液体基质的1%氢化可的松，bid，涂抹患处，同时加用口服米诺环素100mg bid或多西环素100mg bid至少4周或直至症状消失；对于头皮损害，外用2%克林霉素加液体基质的1%氢化可的松加等量丙二醇和水涂抹患处，直到解决。Ⅲ度：停止皮疹相关药物待皮疹恢复至0～Ⅰ度，可以重新使用治疗药物，对于头皮损害，使用2%克林霉素粉末溶于安西奈德溶液，bid。

四、 药物性神经毒性用药

化疗所致神经毒性（CIPN）是肿瘤治疗中最为常见的毒副反应之一。CIPN的发生取决于所采用的药物种类、剂量、接受的时间以及药物使用的方法。发生率最高的是铂类（顺铂和奥沙利铂）、紫杉烷类。

1. 预防性药物 目前无推荐预防药物。采用神经节苷脂、神经妥乐平、乙酰左旋卡尼汀、α硫辛酸、氨磷汀、阿米替林以及钙镁合剂预防神经毒性可能会有一定疗效，但仍缺乏大规模临床研究数据支持。

2. 治疗性药物 目前度洛西汀被证实可减少化疗所致神经毒性中的疼痛评分。加巴喷丁/普瑞巴林、三环类抗抑郁药、神经节苷脂、神经妥乐平等药物可能存在一定的疗效，但仍缺乏大规模临床研究数据支持。

五、 手足综合征用药

手足综合征又称为掌趾感觉丧失性红斑，主要表现为手脚掌感觉迟钝、红斑、疼痛；皮肤干性或湿性剥脱；指甲改变，包括指甲出现凹凸、指甲剥离、甲痛、指甲变厚或变薄、色素沉着、甲沟炎等。多见于卡培他滨、替吉奥、氟尿嘧啶、紫杉烷类、蒽环类、吉西他滨等化疗药物。

1. 手足综合征分级

1级：手和（或）足的麻木/感觉迟钝/感觉异常、无痛性肿胀或红斑和（或）不影响正常活动的不适。

2级：手和（或）足的疼痛性红斑和肿胀和（或）影响患者日常活动的不适。

3级：手和（或）足湿性脱屑、溃疡、水疱或严重的疼痛和（或）使患者不能工作或进行日常活动的严重不适。痛感强烈，皮肤功能丧失。

2. 预防及治疗

（1） 日常生活中尽量避免手部和足部的摩擦及接触高温物品，穿松软舒适的鞋，减少手足接触热水的次数，疼痛部位加软垫保护。避免在阳光下曝晒。

（2） 在手足局部涂抹尿素霜可减轻皮肤的脱屑、溃疡和疼痛。10%尿嘧啶油膏局部外用可能对手足综合征有一定疗效。

（3） 目前仍缺乏疗效明确的有效口服或静脉用药物，有限的研究表明塞来昔布、维生素B6及维生素E具有一定疗效。

（4） 出现手足综合征患者应根据毒性分级考虑是否应对引起手足综合征的药物进行减量或停药。

六、 药物性肝损伤用药

肝脏是药物体内代谢的主要场所，在进行抗肿瘤治疗中，化疗药物、止痛药、造影剂以及控制感染而使用的抗生素等，均可能对肝脏产生不同程度的影响，严重的可以致死。本文主要阐述化疗药物引起的肝损伤。

1. 损肝药物及发病机制［9-12］抗肿瘤药物引起肝损伤，大体可分为两个方面：一是药物对肝脏的损伤，即本质性肝中毒，二是患者特异体质。

（1） 本质性肝中毒系药物对大多数人均有肝毒性作用，是能预测的中毒。这类肝损伤又可分为直接肝损伤和间接肝损伤两型。直接肝损伤的药物属原浆毒，不仅致肝损伤，还可造成胃肠道、肾、肺、胰、脑、心脏等多脏器损伤。肝脏损伤是全面的，可呈小叶或区域性坏死，伴有脂肪变性等。用药后发病率高，肝损伤与用药剂量成正相关，潜伏期短。对肝脏有直接毒性的化疗药物有：氟尿嘧啶、丝裂霉素等。间接肝损伤的药物干扰肝细胞正常代谢的某些环节，如抑制酶的活性或某一分泌过程等。肝脏病变的变异大，可类似肝炎样病变、胆汁淤积或混合性病变，用药后经数时至数日出现肝细胞坏死、变性。发病率高，其损伤与用药剂量有关。间接肝细胞损伤型又可分为细胞毒型和淤胆型。细胞毒型主要是选择性干扰肝实质细胞代谢的某一环节，而影响蛋白合成，引起肝脂肪变性。淤胆型主要是干扰胆红素向胆小管排泌或肝摄取胆红素，黄疸可呈阻塞性也可为肝细胞性。对肝脏有间接毒性的化疗药物有：表柔比星、伊立替康等，奥沙利铂可引起肝脂肪变性、蓝肝综合征，与累积剂量和治疗时间有关。

（2） 与特异体质相关的肝脏损伤，仅发生于对药物特别敏感的患者，其发病率低，潜伏期长，损伤与用药量无关，故又称为不可预测性肝损伤。抗肿瘤药物性肝损伤以本质性肝中毒最为常见，因特异体质所致的肝损伤较为少见。

2. 临床表现［13-14］抗肿瘤药物引起的肝损伤在出现临床症状前多数有潜伏期，时间视药物的种类、剂量、个体差异及健康状况、肝脏代谢能力、有无过敏体质等因素而定。有的与给药途径有关，一般来讲静脉给药较口服给药的潜伏期短。临床表现差异很大，绝大多数患者没有自觉不适，但轻重不等的化验室酶学异常相当多见。如果出现临床症状，可因肝损伤的类型和程度不同而异。以肝细胞损伤为主时，表现类似病毒性肝炎，有食欲减退、乏力、恶心、轻度黄疸，肝脏轻度肿大伴有触痛和叩击痛。严重者可出现重症肝炎样表现，发生出血倾向、腹水、肝性脑病。对症处理后需较长时间才能恢复。以淤胆为主的称为药物性黄疸。单纯淤胆患者起病较为隐匿，常无前驱症状或仅有转氨酶升高，停药后很快消失，通常无发热、皮疹或嗜酸性粒细胞增多。淤胆伴炎症型患者则呈淤胆型肝炎样表现，常有发热、畏寒、恶心、腹痛和皮疹等前驱症状，随后出现茶色尿、黄疸、瘙痒、粪色浅和肝大伴有压痛等。瘙痒可在黄疸前出现。黄疸一般在停药后1～4周内消失，少数可持续3个月以上。长期应用对肝脏损伤较大的化疗药物，可引起慢性肝病，表现为慢性肝炎、肝脂肪变、肝纤维化和肝硬化症状。患者亦可出现肝外表现，如药物性肺、心、肾等损伤的症状。

3. 防治［15-16］

（1） 预防：对既往有药物过敏史或过敏体质者，用药时应特别注意。治疗中尽量选用对肝无毒性或毒性小的药物，适当延长治疗间歇时间。在抗肿瘤治疗过程中，应定期检查肝功能，一旦发现肝功能异常或黄疸，立即停用有关药物。但肯定系肿瘤所致的肝功能异常，有效的化疗反可使之改善。

（2） 一般处理：与其他原因的急、慢性肝病相同。如适当卧床休息，给予高热量、高蛋白和富维生素的饮食。如有昏迷或出血，则给予对症处理。

（3） 护肝治疗［17-19］：保护肝细胞及非特异性解毒治疗，如保护肝窦和肝细胞生物膜免受损伤，抑制脂质过氧化，减轻炎症反应和胆汁淤积的药物：甘草酸制剂，有类似激素的作用，能减轻肝细胞变性和坏死，副作用小；还原型谷胱甘肽（GSH）是人类细胞中自然合成的一种肽，由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成，有保护肝脏的合成、解毒、灭活激素等功能，并促进胆酸代谢，有利于消化道吸收脂肪及脂溶性维生素（A、D、E、K）；维丙胺，能改善肝功能，使丙氨酸氨基转移酶下降，促进肝细胞功能的恢复，尚有降血脂的作用，不良反应有头晕、恶心、血压下降；其他尚有水飞蓟宾葡甲胺、联苯双酯、多烯磷脂酰胆碱等药物。

（4） 利胆治疗：伴有黄疸的患者可酌情使用下列药物：①丙谷胺：本药为促胃液素和缩胆囊素的受体拮抗剂，原用于消化性溃疡的治疗，利胆作用可能是通过非胆酸依赖性小胆管分泌无机盐和水进行的。②考来烯胺：能与胆红素络合，使血中胆红素浓度降低，并有降血脂和降血胆汁酸作用。该药常用于治疗胆汁淤积性黄疸、高脂血症和小肠术后腹泻。无明显全身毒性反应，但易出现口臭，用量较大时易引起恶心、腹胀和便秘。可与轻泻剂合用。服用考来烯胺时需补充维生素A、D、K和E，因其影响脂肪和脂溶性维生素的吸收。③糖皮质激素：短期大剂量糖皮质激素治疗对黄疸消退有一定疗效，但应注意其不良反应。④丁二磺酸腺苷甲硫氨酸：腺苷甲硫氨酸是存在于人体所有组织和体液中的一种生理活性分子。在肝内，通过使质膜磷脂甲基化而调节肝脏细胞膜的流动性，而且通过转硫基反应可以促进解毒过程中硫化产物的合成。只要肝内腺苷甲硫氨酸的生物利用度在正常范围内，这些反应就有助于防止肝内胆汁淤积。

（5） 肝功能损伤时化疗药物剂量的调整：临床上常可碰到肝功能损伤但化疗又有必要的情况，此时应视肝功能损害程度对化疗药物的剂量进行调整，调整方法包括换药、停药、减量或延迟给药。

［1］ 中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会,中国临床肿瘤学会抗肿瘤药物安全管理专家委员会. 肿瘤治疗相关呕吐防治指南(2014版). 临床肿瘤学杂志,2014,19(3):263-273.

［2］ Polovich M,Whitford JM,Olsen M. 化学治疗与生物治疗实践指南及建议. 丁玥,徐波,译. 北京:北京大学医学出版社,2013.

［3］ Navari RM. Treatment of Breakthrough and Refractory Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting. Biomed Res Int,2014,2015(4,suppl 1):1-6.

［4］ Ranganath P, Einhorn L, Albany C. Management of Chemotherapy Induced Nausea and Vomiting in Patients on Multiday Cisplatin Based Combination Chemotherapy. Biomed Res Int,2014,2015(8,suppl 1):1-8.

［5］ Wang SY, Yang ZJ, Zhang Z, et al. Aprepitant in the prevention of vomiting induced by moderately and highly emetogenic chemotherapy. Asian Pac J Cancer Prev,2014, 15(23):10045-10051.

［6］ Affronti ML,Bubalo J. Palonosetron in the management of chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients receiving multiple-day chemotherapy. Cancer Manag Res,2014,6(6):329-337.

［7］ Van dBJ,Brouwer A,Peeters M. Use of antiemetics in the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting:review and focus on the Belgian situation. Actagastroenterol Belg,2014,77(2):240-248.

［8］ Neoh K,Adkinson L,Montgomery V,et al. Management of nausea and vomiting in palliative care. Br J Hosp Med(Lond),2014,75(7):391-396.

［9］ 于世英, 姚阳. 肿瘤药物相关性肝损伤防治专家共识. 2014版. 北京:中国协和医科大学出版社,2014.

［10］ 曾玲玲, 周桂琴. 药物性肝损害诊断标准及其临床应用. 药物不良反应杂志, 2011, 13(1):17-20.

［11］ Fisher K, Vuppalanchi R, Saxena R. Drug-induced liver injury. Arch Pathol Lab Med, 2015, 139(7):876-887.

［12］ Schumacher JD,guogL. Mechanistic review of drug-induced steatohepatitis. Toxicol Appl Pharmacol,2015,289(1):40-47.

［13］ 姚杰,刘伯荣,魏继福,等. 药物性肝损害279例分析. 中国医院药学杂志,2015,35(5):457-461.

［14］ 吕敏,刘建军,刘丽萍,等. 药物性肝损伤分析及临床防治. 中国现代医药杂志,2015,17(5):104-107.

［15］ 汤静,朱玲,胡珊珊,等. 药物性肝病的发病类型及保肝药物的作用机制. 世界华人消化杂志,2015,23(19):3046-3052.

［16］ 闫玉兰,莫永森,张冬梅. 异甘草酸镁对化疗药物致初治胃肠道肿瘤患者肝损害的预防作用. 中华肝脏病杂志,2015,23(3):204-208.

［17］ Raschi E, Ponti FD. Drug-and herb-induced liver injury:progress, current challenges and emerging signals of post-marketing risk. World J Hepatol,2015,7(13):1761-1771.

［18］ Bahirwani R, Reddy KR. Drug-induced liver injury due to cancer chemotherapeutic agents. Semin Liver Dis,2014, 34(2):162-171.

［19］ Björnsson ES. Epidemiology and risk factors for idiosyncratic drug-induced liver injury. Semin Liver Dis, 2014, 34(2):115-122.