左甲状腺素钠分两次给药对原发性甲减患者甲状腺功能及耐受性的影响研究

赖珺+张四青+廖晓飞

[摘要]目的 探讨左甲状腺素钠Bid替代Qd的服药方式对原发性甲状腺功能减退患者甲状腺激素水平及耐受性的影响。方法 选取2015年8月～2016年8月我院收治的40例原发性甲减患者作为研究对象，按1：1随机分为A、B两组，均进行为期24周的两阶段随机交叉对照试验，第一阶段为前12周，A组Qd服药，B组Bid服药，第二阶段为后12周，两组转换给药方式。观察各阶段结束时患者的甲状腺激素水平和心率的变化。结果 40例患者均完成试验，比较两组患者各甲状腺激素水平，TSH水平的增幅处理效应为-0.03，FT3水平为0.15，FT4水平为0.35，差异均无统计学意义（P>0.05）。两组患者的心率水平比较，心率的增幅处理效应为3.32，差异有统计学意义（P<0.01）。结论 与左甲状腺素钠Qd给药方案比较，Bid给药能使患者甲状腺激素水平在正常范围内，可提高甲减患者对甲状腺激素的耐受性，是一种安全且有效的治疗选择。

[关键词]左甲状腺素钠；原发性甲状腺功能减退；甲状腺功能；耐受性

[中图分类号] R581.2 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2017）09（b）-0042-03

Effect of Levothyroxine Bid on the thyroid hormone levels and tolerance in patients with primary hypothyroidism

LAI Jun1 ZHANG Si-qing2 LIAO Xiao-fei1

1.Department of Pharmacy，the People′s Hospital of Ganzhou，Ganzhou 341000，China；2.Department of Endocrinology，the People′s Hospital of Ganzhou，Ganzhou 341000，China

[Abstract]Objective To investigate the effect of Levothyroxine Bid instead of Qd on the thyroid hormone levels and tolerance in patients with primary hypothyroidism.Methods The 40 patients with primary hypothyroidism who were admitted to our hospital from August 2015 to August 2016 were selected as the subjects，they were randomly and equally divided into group A and group B.The two groups of patients underwent two-phase randomized cross-control trials for 24 weeks.The first stage for the first 12 weeks，the administration method of group A was Qd，the administration method of group B was Bid.The second stage was 12 weeks later，and the two groups were converted the administration method.The changes in thyroid hormone levels and heart rate were observed at the end of each phase.Results 40 patients all completed the test，the levels of thyroid hormones were compared between the two groups，the treatment effect increase of TSH level was -0.03，FT3 level was 0.15，FT4 level was 0.35，the differences were not statistically significant （P>0.05）.The heart rate of the two groups were compared，the treatment effect increase of heart rate was 3.32，and the difference was statistically significant （P<0.01）.Conclusion Compared with Levothyroxine administration method of Qd，the administration method of Bid can cause Thyroid Hormone levels of the patient to be in normal range，and can improve tolerance of thyroid hormone in the patients with primary hypothyroidism，it is a kind of safe and effective treatment option.

[Key words]Levothyroxine；Primary hypothyroidism；Thyroid hormone levels；Tolerance

甲状腺功能减退（简称“甲减”）是常见的内分泌系统疾病，近年来，甲减患者呈逐年增长趋势，引起了广泛关注[1-4]。左甲状腺素钠片（L-T4）是治疗甲减的首选药物[5]。既往一致认为L-T4应在早晨空腹时服用，可避免食物和药物对其吸收的影响，但部分患者对甲状腺激素的耐受性低，即使服用生理剂量也会出现心悸、心动过速、烦躁等癥状[6]。《内分泌代谢病学》[7]中提到该药分两次服用（上午2/3，午后1/3），可减轻或克服此反应。目前国外有研究[8]显示L-T4睡前服用使甲状腺激素水平明显上升，但至今尚无对L-T4分两次服用对甲状腺激素水平和耐受性影响的随机研究。本研究以原发性甲减患者为研究对象，采取随机交叉对照试验方法，旨在研究L-T4每日早晨、下午两次（Bid）服药与每日一次（Qd）服药对患者甲状腺激素水平和心率的影响，分析这种方式是否可提高患者对甲状腺激素的耐受性，以期为临床更好地治疗原发性甲减提供参考，现报道如下。endprint

1资料与方法

1.1一般资料

根据《成人甲状腺功能减退症诊治指南》[1]，纳入2015年8月～2016年8月我院收治的40例原发性甲减患者作为研究对象，按1：1随机分为A、B两组。A组男4例，女16例；年龄23～56岁，平均年龄（40±10）岁；确诊甲减后的病程9～96个月，平均病程（26±32）个月；平均L-T4替代剂量（100.63±18.35）μg。B組男4例，女16例；年龄21～57岁，平均年龄（41±11）岁；确诊甲减后的病程10～100个月，平均病程（28±35）个月；平均L-T4替代剂量（102.5±23.5）μg。两组患者的基线资料（包括年龄、性别、BMI、L-T4替代剂量和甲状腺激素水平）比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。入选标准：已诊断为原发性甲减，且经L-T4替代治疗至少6个月；纳入时患者TSH控制在0.5～3.5 mIU/L目标范围内；患者经L-T4替代治疗，维持同等剂量且甲状腺功能控制平稳至少3个月。排除标准：妊娠期和哺乳期女性；监测患者甲状腺功能，TSH<0.5 mIU/L或>3.5 mIU/L；正在服用可干扰L-T4吸收药物（如氢氧化铝、碳酸钙、硫酸亚铁等）、阻止T4向T3转化药物（胺碘酮等）的患者[9-10]；胃肠功能紊乱、甲状腺癌、冠心病、心律失常患者。两组患者试验前均接受了甲状腺疾病和药物治疗等相关知识教育，本研究方案经医院医学伦理委员会批准，患者均知晓本研究情况并签署知情同意书。

1.2方法

两组均单用左甲状腺素钠（L-T4，商品名优甲乐，德国默克-里昂制药集团生产）治疗，所有患者均按试验前达稳定状态时L-T4替代剂量给药。本研究采用二阶段随机交叉对照试验设计，整个试验共24周。第一阶段为前12周：A组采用L-T4原替代剂量Qd给药（早上），B组采用L-T4原替代剂量Bid给药（早上空腹2/3，午后1/3）；第二阶段后12周，两组转换给药方式：A组采用L-T4原替代剂量Bid给药，B组采用L-T4原替代剂量Qd给药。两个试验阶段之间无洗脱期，试验期间，受试者维持试验前的L-T4剂量。临床药师对患者进行用药教育，告知患者晨起空腹服用L-T4，服用后至少30 min后食用早餐，下午于16：00左右（至少餐后4 h）服药，服药后至少30 min后食用晚餐。同时告知患者服药期间避免食用含黄豆的食物。试验期间，所有患者均告知每6周复诊1次，并于试验第1天、第12周和第24周复诊时于空腹采血测定甲状腺激素，同时监测心率的变化。随访期间由临床药师加强用药教育，提高患者用药依从性，保证试验顺利开展。

1.3观察指标

甲状腺激素水平采用电化学发光免疫分析技术检测，各项甲状腺激素指标的正常值为：促甲状腺激素（TSH）0.27～4.2 mIU/ml、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）3.1～6.8 pmol/L、血清游离甲状腺素（FT4）12.0～22.0 pmol/L。比较两组患者的药物不良反应与用药依从性以及试验前后甲状腺激素及心率水平的变化。

1.4统计学方法

应用SPSS 11.5统计软件进行数据分析，计量资料经正态分布检验后用x±s表示，组间比较采用配对t检验，两种给药方案比较采用两阶段交叉设计的方差分析，计数资料组间比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组患者药物不良反应与用药依从性的比较

40例患者均未出现明显甲减或甲亢的症状，且服用左甲状腺素钠的剂量均未调整。在为期24周的试验过程中，A组患者平均每人漏服L-T4（65.00±26.54）μg，B组患者平均每人漏服L-T4（70.00±28.36）μg，两组患者的药物不良反应与用药依从性的比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

2.2两组患者试验前后甲状腺激素及心率水平的比较

经过治疗，两组患者的各甲状腺激素水平比较，TSH水平的增幅处理效应为-0.03，FT3水平的增幅处理效应为0.15，FT4水平的增幅处理效应为0.35，差异均无统计学意义（P>0.05）。两组患者的心率水平比较，心率的增幅处理效应为3.32，差异有统计学意义（P<0.01）（表1）。

3讨论

目前国际公认甲减的标准化治疗方案是应用L-T4将T4水平及TSH水平控制在正常参考值范围内[11-14]。由于甲减患者需要长期服用L-T4，治疗期间应关注其不良反应，特别是对心脏的影响。L-T4可增加心率、心肌收缩力和耗氧量，还能提高心肌细胞的兴奋性，部分患者对甲状腺激素耐受性低，特别是老年患者[6，15]。本研究考察L-T4 Bid与Qd服用方式对患者甲状腺激素水平和患者耐受性的影响，差异无统计学意义（P>0.05）。

本研究采用交叉试验设计，优点是消除了个体间变异，能有效地控制其他因素的影响，使研究结果更具可比性。其缺点是在理论上有可能存在延滞效应。但就本研究而言，统计学分析所有指标TSH、FT3、FT4、心率均无时期效应和延滞效应。研究结果提示左甲状腺素钠Bid给药使患者的心率的低于Qd给药，差异有统计学意义（P<0.01），但两种给药方案对患者的各甲状腺激素水平的影响比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。结果提示L-T4 Qd使患者TSH的水平低于Bid给药，同时使患者FT3、FT4水平高于Bid给药，但各甲状腺激素水平均在正常范围内。

综上所述，L-T4分早晨（2/3）、下午（1/3）两次服用对于甲状腺激素耐受性低的患者可能是一种安全且有效的治疗选择，但此结果能否转化为临床实践中的优势，还需在为期更长的临床治疗中进一步观察。

[参考文献]

[1]中华医学会内分泌学分会.成人甲状腺功能减退症诊治指南[J].中华内分泌代谢杂志，2017，33（2）：167-180.endprint

[2]Garber JR，Cobin RH，Gharib H，et al.Clinical practice guidelines for hypothyroidism in adults：cosponsored by the American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association[J].Thyroid，2012，22（12）：1200-1235.

[3]Jonklaas J，Bianco AC，Bauer AJ，et al.Guidelines for the treatment of hypothyroidism：prepared by the American thyroid association task force on thyroid hormone replacement[J].Thyroid，2014，24（12）：1670-1751.

[4]陈灏珠.实用内科学[M].11版.北京：人民卫生出版社，2001.

[5]王可可.口服左甲状腺素钠需要注意的问题[J].药品评价，2014，11（3）：42-45.

[6]汤旭磊.甲状腺功能减退症替代治疗并非简单问题[J].中国实用内科杂志，2014，34（4）：336-339.

[7]廖二元.内分泌代谢病学[M].3版.北京：人民卫生出版社，2011.

[8]Nienke Bolk，Theo JV，Judy Nijman，et al.Effects of evening vs morning levothyroxine intake.A randomized double-blind crossover trial[J].Arch Intern Med Dec，2010，170（22）：1996-2003.

[9]Curran PG，DeGroot LJ.The effect of hepatic enzyme-inducing drugs on thyroid hormones and the thyroid gland[J].Endocr Rev，1991，12（2）：135-150.

[10]Liwanpo L，Hershman JM.Conditions and drugs interfering with thyroxine absorption[J].Best Pract Res Clin Endocrinol Metab，2009，23（6）：781-792.

[11]赵向府，庄晓明.甲状腺功能减退症的治疗及进展[J].临床药物治疗杂志，2009，7（1）：10-14.

[12]Camila LSP，Fernanda SA，Hans G，et al.Serum thyrotropin levels following levothyroxine administration at breakfast[J].Thyroid，2013，23（7）：779-784.

[13]王霞，張志利.甲状腺功能减退症患者空腹与饭后口服左旋甲状腺素钠临床疗效分析[J].中国药物与临床，2007， 7（12）：953-954.

[14]Bach-Huynh TG，Nayak B，Loh J，et al.Timing of levothyroxine administration affects serum thyrotropin concentration[J].J Clin Endocrinol Metab，2009，94（10）：3905-3912.

[15]Iervasi G，Nicolini G.Thyroid hormone and cardiovascular system：from basic concepts to clinical application[J].Intern Emerg Med，2013，8（1）：71-74.

（收稿日期：2017-06-21 本文编辑：孟庆卿）endprint