两种药物辅助腹腔镜手术对中重度子宫内膜异位症合并不孕患者妊娠率、实验室指标及不良反应的影响

刘慧颖 韦钰颖 高颖 吴珊珊

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2017.21.016

两种药物辅助腹腔镜手术对中重度子宫内膜异位症合并不孕患者妊娠率、实验室指标及不良反应的影响

刘慧颖 韦钰颖 高颖 吴珊珊

目的探讨孕三烯酮与GnRH-a辅助腹腔镜手术对中重度子宫内膜异位症合并不孕患者妊娠率、实验室指标及不良反应的影响。方法选取收治的中重度子宫内膜异位症合并不孕患者100例，采用随机抽签法分为A组和B组，每组50例。分别在腹腔镜术后给予孕三烯酮和GnRH-a辅助治疗；比较2组患者近期疗效，随访妊娠率，治疗前后Kupperman评分、主观症状评分、性激素水平、CA125水平，远期复发率及不良反应发生率等。结果B组患者显效率和总有效率均显著高于A组(P<0.05)；2组患者总有效率比较差异无统计学意义(P>0.05)；B组患者随访妊娠率显著高于A组(P<0.05)；B组患者治疗后Kupperman评分和主观症状积分均显著低于A组、治疗前(P<0.05)；B组患者治疗后性激素指标水平均显著优于A组、治疗前(P>0.05)；B组患者远期复发率显著低于A组(P<0.05)；2组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论GnRH-a辅助腹腔镜手术治疗中重度子宫内膜异位症合并不孕可有效减轻临床症状体征，提高妊娠几率，改善性激素和CA125水平，避免远期复发，且未增加不良反应发生风险，价值优于孕三烯酮。

GnRH-a；孕三烯酮；腹腔镜；子宫内膜异位症；治疗结果

子宫内膜异位症是妇科常见病与多发病之一，是指宫腔外组织出现子宫内膜腺体及间质异常生长；患者主要临床表现为周期性腹部疼痛、性交痛及不孕不育等，已成为影响育龄期女性生活质量重要疾病。有研究显示，我国18～40岁女性子宫内膜异位症患病率可达18%，其中不孕不育者中合并率更接近32%[1]。目前腹腔镜手术已成为子宫内膜异位症临床首选治疗手段，但大量临床研究显示，术中无法彻底清除内膜异位病灶，部分人群随访复发率超过40%[2]。有研究显示，术后辅助药物治疗可有效避免子宫内膜异位症患者远期复发，提高妊娠几率[3]，但在药物类型选择方面尚无明确定论。本研究以我院收治的中重度子宫内膜异位症合并不孕患者100例，分别在腹腔镜术后给予孕三烯酮和GnRH-a辅助治疗；比较2组患者近期疗效，随访妊娠率，治疗前后Kupperman评分、主观症状评分、性激素水平、CA125水平，远期复发率及不良反应发生率等，探讨两种药物辅助腹腔镜手术治疗中重度子宫内膜异位症合并不孕临床疗效差异，结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2012年1月至2014年1月收治的中重度子宫内膜异位症合并不孕患者100例，采用随机抽签法分为A组和B组，每组50例。A组：年龄25～40岁，平均年龄(33.72±5.59)岁；初潮年龄12～15岁，平均初潮年龄(13.86±1.12)岁；子宫内膜异位症病程2～8年，平均(4.16±1.34)年；不孕病程1～6年，平均(3.31±1.48)年；其中卵巢型28例，腹膜型5例，混合型17例。B组：年龄26～38岁，平均年龄(33.56±5.52)岁；初潮年龄12～16岁，平均(13.92±1.15)岁；子宫内膜异位症病程2～9年，平均(4.30±1.38)年；不孕病程1～7年，平均(3.37±1.51)年；其中卵巢型30例，腹膜型6例，混合型14例。2组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准:①符合《子宫内膜异位症的诊断与治疗规范》诊断标准[4]；②年龄25～40岁；③排卵正常；④未避孕同房1年以上未孕；⑤研究方案经医院伦理委员会批准；⑥患者及家属知情同意。

1.2.2 排除标准:①研究药物应用禁忌；②盆腹腔手术史；③出血性疾病；④精神系统疾病；⑤重要脏器功能障碍；⑥妊娠哺乳期女性；⑦临床资料不全。

1.3 治疗方法

1.3.1 基础治疗：2组患者均行气管插管全身麻醉下腹腔镜手术治疗，即将患者膀胱截石位摆放，常规四孔法置入Trocar，建立气腹压力为11～13 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；首先对盆腔进行全面探查，根据病变范围及盆腔粘连程度选择具体术式，包括盆腔粘连松解术、盆腔异位病灶电凝术及卵巢异位囊肿剥除术；异位病灶清除后再以0.9%氯化钠溶液对腹腔进行彻底冲洗；术后给予头孢类抗生素静脉滴注预防感染。

1.3.2 辅助药物：A组患者加用孕三烯酮(华润紫竹药业有限公司生产，规格2.5 mg)，术后初次月经来潮第5天开始口服，2.5 mg/次，2次/周；B组患者加用醋酸曲普瑞林注射液(德国 Ferring AG生产，规格3.75 mg)，术后初次月经来潮第5天开始肌内注射，3.75 mg/次，1次/4周。2组患者治疗时间均为24周。

1.4 观察指标 (1)术后随访2年，记录患者妊娠例数，计算百分比；(2)病情严重程度评价采用Kupperman评分和主观症状评分[5]；其中Kupperman评分内容包括潮热出汗、感觉异常、失眠、焦躁、抑郁、头晕、疲倦乏力、肌肉痛、关节痛、头痛、心悸及皮肤蚁走等，总分63分[5]；(3)主观症状评分类别包括潮热盗汗 (4分)，外阴(2分)，阴道不适(2分)，失眠 (2分)及其他(1分)，每项程度分值0～3分，总评分=类别评分×程度评分；两者分值越高则提示病情越严重；(4)性激素指标和CA125水平检测采用罗氏COBAS INTEGRA 800 全自动生化分析仪，其中性激素指标包括FSH、E2及LH；(5)术后随访2年，记录患者复发例数，计算百分比；(6)记录患者治疗期间不良反应发生例数，包括性欲低下、骨密度异常、异常阴道出血及肝功能损伤，计算百分比。

1.5 疗效判定标准[5](1)显效，患者症状体征显著改善，子宫内膜异位病灶基本消失；(2)有效，患者症状体有所改善，子宫内膜异位病灶范围缩小但仍可见；(3)无效，患者症状体征及子宫内膜异位病灶范围未见改善，部分甚至加重。

2 结果

2.1 2组患者近期疗效比较 B组患者显效率和总有效率均显著高于A组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者近期疗效比较 n=50，例(%)

注：与A组比较，*P<0.05

2.2 2组患者治疗前后Kupperman评分和主观症状积分比较 2组治疗后Kupperman评分和主观症状积分均优于治疗前(P<0.05)；B组患者治疗后Kupperman评分和主观症状积分均显著低于A组(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者治疗前后Kupperman评分和主观症状积分比较 n=50，分，

注：与治疗前比较，*P<0.05;与A组比较，#P<0.05

2.3 2组患者治疗前后性激素指标水平比较 B组患者治疗后性激素指标水平均显著优于A组、治疗前差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

组别FSH(U/L)治疗前治疗后E2(ng/L)治疗前治疗后LH(U/L)治疗前治疗后A组5．66±1．293．94±0．95∗180．96±24．78154．42±18．03∗6．71±1．493．75±0．93∗B组5．52±1．252．40±0．67∗#182．77±25．4396．81±9．75∗#6．80±1．532．52±0．61∗#

注：与治疗前比较，*P<0.05;与A组比较，#P<0.05

2.4 2组患者随访妊娠率比较 术后1年和术后2年对患者进行随访，B组患者的术后2次随访妊娠率显著高于A组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组患者随访妊娠率比较 n=50,例(%)

注：与A组比较，*P<0.05

2.5 2组患者治疗前后CA125水平比较 B组治疗后CA125水平显著低于A组、治疗前(P<0.05)。见表5。

组别治疗前治疗后A组54．71±8．4436．86±6．83∗B组53．53±8．2924．18±4．30∗#

注：与治疗前比较，*P<0.05;与A组比较，#P<0.05

2.6 2组患者远期复发率比较 B组患者远期复发率显著低于A组(P<0.05)。见表6。

表6 2组患者远期复发率比较 n=50,例(%)

注：与A组比较，*P<0.05

2.7 2组患者不良反应发生率比较 2组患者不良反应总发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表7。

表7 2组患者不良反应发生率比较 n=50，例(%)

3 讨论

目前医学界对于子宫内膜异位症合并不孕具体发病机制尚未完全阐明，大部分学者认为盆腹腔粘连导致卵细胞运输不畅，免疫细胞异常活化及腹腔微环境改变在其发生发展过程中发挥着关键作用[6]。子宫内膜异位症合并不孕临床治疗关键在于减轻相关症状体征，降低复发风险及提高妊娠几率[7]。以往腹腔镜微创手术治疗子宫内膜异位症近期疗效上课，但因术中无法对微小、深部及非典型病灶进行彻底清除，残留病灶在激素刺激下可短时间内出现复发，严重影响临床疗效和治疗依从性[8]。

近年来子宫内膜异位症患者腹腔镜术后给予药物辅助治疗重要性已被广泛证实，其中以口服避孕药和GnRH-a最为常用，但在合并不孕人群中不同药物间应用疗效及安全性比较研究仍较为缺乏，结论间存在一定争议[9,10]。子宫内膜异位症患者腹腔镜术后药物应用主要通过调节术后卵巢和垂体功能，诱发子宫内膜萎缩及闭经，促进残留病灶吸收而发挥治疗作用。孕三烯酮属于 19-去甲睾酮甾体类合成激素，其主要通过结合血中雄激素结合球蛋白，抑制子宫内膜细胞受体活性，而达到促进异位病灶坏死及萎缩的目的；同时孕三烯酮还具有影响下丘脑-垂体神经内分泌轴，下调促性腺激素释放及雌孕激素分泌水平等作用，这对于刺激异位子宫内膜细胞凋亡意义重大[11,12]；而以上两方面作用可在加快残留子宫内膜异位病灶消失，避免远期复发方面发挥协同效应。而醋酸曲普瑞林则属于天然GnRH同工异质体，其用于子宫内膜异位症合并不孕患者腹腔镜术后治疗主要依靠自身所具有垂体双向调节作用，即一方面可显著降低卵巢相关性激素分泌水平，对TNF-α相关IL-8分泌发挥抑制效应，引起暂时性停经现象，继而刺激子宫内膜细胞凋亡及残留病灶消失，另一方面其对于辅助性T淋巴细胞增殖活性上调作用能够进一步增强免疫系统功能，提高机体自身对于残留病灶杀伤作用[13,14]。有研究显示，醋酸曲普瑞林与相关受体结合能力为天然GnRH的120～180倍，活性效应则其30～50倍[15]。

本研究中，B组患者显效率和总有效率显著高于A组(P<0.05)；B组患者治疗后Kupperman评分和主观症状积分均显著低于A组、治疗前(P<0.05)，B组患者随访妊娠率显著高于A组(P<0.05)；证实腹腔镜术后GnRH-a应用有助于改善中重度子宫内膜异位症患者近期疗效，缓解相关症状体征及提高妊娠率；B组患者治疗后性激素指标水平均显著优于A组、治疗前(P>0.05)；B组患者治疗后CA125水平显著低于A组、治疗前(P<0.05)；B组患者远期复发率显著低于A组(P<0.05)，说明GnRH-a辅助腹腔镜手术用于中重度子宫内膜异位症合并不孕患者在调节性激素和CA125水平，降低远期复发风险方面优势明显，笔者认为GnRH-a应用可更好调节子宫内膜异位症合并不孕患者性激素和CA125水平是其具有更佳临床近远期疗效关键机制之一；有研究显示，CA125水平是反映子宫内膜异位症病情严重程度敏感指标，两者间呈正相关关系[16]；同时2组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，提示腹腔镜术后GnRH-a辅助应用并未诱发中重度子宫内膜异位症患者不良反应几率上升和程度加重，符合临床治疗安全性需要。

综上所述，GnRH-a辅助腹腔镜手术治疗中重度子宫内膜异位症合并不孕可有效减轻临床症状体征，提高妊娠几率，改善性激素和CA125水平，避免远期复发，且未增加不良反应发生风险，价值优于孕三烯酮。

1 孔彩霞,曹佩霞,金伟蓉.腹腔镜手术联合药物治疗子宫内膜异位症的临床疗效评价.中华妇幼临床医学杂志(电子版),2013,9:642-645.

2 石少权,李俏敏,姜芳芳,等.腹腔镜手术治疗重型子宫内膜异位症的临床分析.中国医药,2013,8:1442-1444.

3 高霞,张毅,岳艳,等.子宫内膜异位症不同治疗方法临床疗效比较.中国妇幼保健,2012,27:5212-5215.

4 中华医学会妇产科学分会子宫内膜异位症协作组.子宫内膜异位症的诊断与治疗规范.中华妇产科杂志,2007,42:645-648.

5 曹泽毅主编.中华妇产科学.第2版.北京.人民卫生出版社,2005.1478-1500.

6 巩春梅.联合腹腔镜治疗子宫内膜异位症型不孕症近远期疗效分析.中国妇幼保健,2014,29:1605-1607.

7 Haas D,Chvatal R,Habelsberger A,et al.Comparison of revised americanfertility society and enzian staging:a critical evaluation of classifications of endometriosis on the basis of our patient population.Fertil Steril,2011,95:1574-1578.

8 郭桂兰,马生秀.生育指数评估子宫内膜异位症伴不孕患者生育力的价值.中国妇幼保健,2014,29:1238-1240.

9 Jung MK,Song KC,Kwon AR,et al.Adult height in girls with centralprecocious puberty treated with gonadotropin-releasing hormone agonist with or without growth hormone.Ann Pediatr Endocrinol Metab,2014,19:214-219.

10 王琴,赵玲军.腹腔镜手术联合药物治疗子宫内膜异位症的疗效对比观察.中华全科医学,2014,12:1619-1621.

11 王治洁,王红琳,应小燕.腹腔镜联合GnRH-a对Ⅰ～Ⅱ期子宫内膜异位症不孕患者的疗效.江苏医药,2014,40:411-413.

12 Rudolf FO，Kadokawa H.Effects of STX，a novel estrogen membrane receptor agonist，on GnRH-induced luteinizing hormone secretion from cultured bovine anterior pituitary cells.J Vet Med Sci,2014,76:1623-1625.

13 许希中.子宫内膜异位症伴不孕患者腹腔镜术后不同治疗方法对妊娠率的影响.重庆医学,2014,43:611-612.

14 Takehito I,Khaleque NK,Akira F.Effect of GnRH agonist therapy on the expression of human heat shock protein 70 in eutopic and ectopic endometria of women with endometriosis.European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology,2014,157:16-23.

15 王莉,江春,袁少洋.腹腔镜联合药物治疗子宫内膜异位症的疗效观察.中国内镜杂志,2013,19:1075-1078.

16 Haas D,Chvatal R,Habelsberger A,et al.Comparison of revised American fertility society and ENZIAN staging:a critical evaluation of classifications of endometriosis on the basis of our patient population.Fertil Stril,2012,95:1574-1578.

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221000 江苏省徐州市矿山医院妇产科