血清硫酸去氢表雄酮在前列腺癌中的临床应用

黄燕娣

(浙江大学医学院附属第一医院检验科，浙江省临床体外诊断技术研究重点实验室，浙江 杭州310000)

血清硫酸去氢表雄酮在前列腺癌中的临床应用

黄燕娣

(浙江大学医学院附属第一医院检验科，浙江省临床体外诊断技术研究重点实验室，浙江 杭州310000)

目的 探讨硫酸去氢表雄酮（DHEAS）在前列腺癌患者血清中的变化及其临床意义。方法 选择184例前列腺癌初诊患者和50例健康体检男性，用化学发光方法测定其血清硫酸去氢表雄酮（DHEAS）、雄烯二酮（AND）、总睾酮（TT）、总前列腺特异性抗原（TPSA）、游离前列腺特异性抗原（FPSA）等指标，并分析其临床意义。结果 前列腺癌组患者血清中DHEAS、TT水平均明显低于正常对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）；前列腺癌组患者血清中TPSA、FPSA水平均明显高于正常对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）；前列腺癌低危组患者血清中AND、DHEAS、TT、TPSA、FPSA水平均明显低于前列腺癌中危组，差异具有统计学意义（P＜0.05）；前列腺癌中危组患者血清中AND、TT、TPSA、FPSA水平均明显低于前列腺癌高危组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。前列腺癌组患者血清中DHEAS水平与TPSA、FPSA的水平呈负相关（r=-0.437，P＜0.05；r=-0.335，P＜0.05），与TT水平呈正相关（r=0.339，P＜0.05）。结论 前列腺癌患者血清DHEAS水平降低，对诊断前列腺癌、评估其危险性有一定临床价值。

硫酸去氢表雄酮；雄激素；前列腺癌

前列腺癌是男性常见的泌尿生殖系统恶性肿瘤。2016年国家癌症中心发布的中国最新癌症数据显示，城市男性前列腺癌的发病率仅次于肺癌和部分消化道癌症，位列第六，严重威胁中老年患者的健康和生命[1]。作为一个雄激素敏感的器官，前列腺的生理过程和病理增生都有雄激素及雄激素受体的参与，越来越多的证据表明，前列腺癌是一种激素依赖性肿瘤[2]。

本研究通过检测前列腺癌患者血清中硫酸去氢表雄酮（dehydroepiandrosteronesulfate，DHEAS）、雄烯二酮（androstenedione，AND）、总睾酮 （testosterone，TT）、总前列腺特异性抗原（total prostate specific antigen，TPSA）、游离前列腺特异性抗原（free prostate specific antigen，FPSA）等指标的变化，结合临床和病理诊断结果，进一步探讨这些指标在前列腺癌中的临床意义。

1 材料与方法

1.1 临床诊断前列腺癌的诊断，主要通过以下方法：经直肠指检，前列腺液检查，B超检查，影像学检查（X 线、CT、MRI、ECT 检查），血清前列腺特异抗原（prostate specific antigen，PSA）测定，前列腺穿刺活检法等。前列腺癌的病理分级使用Gleason评分系统[3]；根据前列腺癌患者血清PSA、Gleason评分和临床分期，将前列腺癌分为低危、中危、高危三个等级，低危（PSA＜10ng/ml，Gleason 评分≤6，临床分期≤T2a）、中危（PSA10～20ng/ml，Gleason 评分7，临床分期 T2b）、高危（PSA＞20ng/ml，Gleason 评分≥8，临床分期≥T2c）。

1.2 研究对象连续选取浙江大学医学院附属第一医院2015年9月至2016年2月门诊及住院的前列腺癌(prostatic cancer，PCa)患者 184 例，年龄47～79 岁，平均年龄(63.6±11.9)岁，患者均经临床和病理确诊，参照2014版《中华泌尿外科疾病诊断治疗指南》[3]。选取50例健康体检者作为正常对照组，年龄 46～80 岁，平均年龄(63.2±12.0)岁；两组间年龄比较无统计学差异（P＞0.05）。并进一步将前列腺癌组分为低危、中危、高危三组进行结果分析。

所有受试验者清晨空腹，用VACUETTE血清管采取血液5ml，4000r/min离心8min分离血清后进行检测。采集血标本前一周均避免直肠指检、经尿道器械检查及前列腺活检等。同时收集包括临床症状、B超引导下前列腺穿刺活检等结果。患者均经临床和病理确诊，且未经临床治疗。

1.3 检测方法采用化学发光法分别检测标本血清的 DHEAS、AND、TT、TPSA 及 FPSA。 定标、质控和样本检测均严格按照厂家说明书操作，DHEAS、TT在SIEMENS ADVIA Centaur XP化学发光免疫分析仪上检测，AND在SIEMENS IMMULITE 2000化学发光免疫分析仪上检测，TPSA、FPSA在Abbott i4000全自动化学发光免疫分析仪上检测。试剂均为公司提供的原装配套试剂。

1.4 统计学处理应用SPS 21.0软件包进行统计学分析，结果以均数±标准差（x±s）表示，组间比较用单因素方差分析（LSD-t检验）；非正态分布以中位数和四分位数间距[M(Qr)]表示。相互间的关系采用直线回归分析，多因素分析采用多元线性逐步回归及Logistic回归分析，以年龄为控制变量行偏相关分析（pearson相关分析）；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 前列腺癌组和正常对照组的DHEAS、AND、TT、TPSA、FPSA检测结果前列腺癌组患者血清中DHEAS、TT水平均明显低于正常对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）；前列腺癌组患者血清中TPSA、FPSA水平均明显高于正常对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）；两组间AND水平无统计学差异。见表1。

2.2 前列腺癌各组 DHEAS、AND、TT、TPSA、FPSA检测结果前列腺癌低危组患者血清中DHEAS、AND、TT、TPSA、FPSA水平均明显低于前列腺癌中危组，差异具有统计学意义（P＜0.05）；前列腺癌中危组患者血清中 AND、TT、TPSA、FPSA水平均明显低于前列腺癌高危组，差异具有统计学意义（P＜0.05）；而前列腺癌中危组患者血清中DHEAS水平与前列腺癌高危组差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

2.3 以年龄为控制变量行偏相关分析前列腺癌组患者血清中DHEAS水平与TPSA、FPSA水平呈负相关（r=-0.437，P＜0.05；r=-0.335，P＜0.05），与 TT水平呈正相关（r=0.339，P＜0.05）。

表1 两组血清AND、DHEAS、TT、TPSA、FPSA结果比较

表2 前列腺癌各组血清AND、DHEAS、TT、TPSA、FPSA结果比较

3 讨论

雄激素是人体特别是男性维持正常生理功能的重要激素，与人体生长、代谢、生殖等均存在密切关系。硫酸去氢表雄酮(DHEAS)虽然是一种很弱的雄激素，但它在性激素代谢中占据了重要地位，可以转化为活性较强的双氢睾酮、睾酮和雄烯二酮，并且不会与性激素结合球蛋白结合，也不存在明显的日变化[4]。目前，前列腺癌的发病机制尚不明确，与遗传、年龄、饮食、环境等均存在一定的关系。雄激素在前列腺细胞中的合成、消除和生物利用度已被证明是导致前列腺癌的发生、维持和恶化的主要原因之一，如果DHEAS异常偏低，意味着产生雄烯二酮、睾酮和雌性二醇的底物减少，将导致这些激素产生减少，这在激素敏感的癌症，如前列腺癌中起着至关重要的作用。已有研究发现，雄激素可能通过神经生长因子受体通路影响激素敏感的肿瘤细胞 （如前列腺癌和肠癌）[5]。因此，DHEAS极有可能是前列腺癌的潜在特异性指标。

目前临床的关注焦点主要集中于雄激素在前列腺癌治疗中的作用。Tamae D等[6]的研究发现，在接受去势治疗的前列腺癌患者血清中，DHEA可显著降低，但DHEAS仍可大量存在，其转换成TT和DHT，可作为雄激素受体的配体，导致去势抵抗型前列腺癌的产生。而Harshman LC等[7，8]的研究表明，他汀类药物具有减缓进行去势治疗的前列腺癌患者的疾病恶化的作用，主要机制为通过降低前列腺癌患者DHEAS的吸收，从而有效地减少可用的瘤内雄激素池。这些研究均间接证实了DHEAS在前列腺癌中的作用。

本研究结合前列腺疾病患者临床和病理结果，通过检测血清硫酸去氢表雄酮（DHEAS）、雄烯二酮（AND）、总睾酮（TT）、总前列腺特异性抗原（TPSA）、游离前列腺特异性抗原（FPSA）等指标的动态变化，探讨这些指标在前列腺疾患中的临床意义。研究结果显示，前列腺癌组患者血清中DHEAS、TT水平均明显低于正常对照组，表明患者的雄激素分泌能力明显降低。因为人体内的DHEAS几乎全部由肾上腺分泌，因此，前列腺疾病患者体内雄激素的减少可能有肾上腺和睾丸两方面的因素。而AND水平在两组人群中未表现出明显差异，与Debono M等[4]的研究结论 “TT和DHEAS均与AND不呈相关关系”一致。前列腺癌分组中，前列腺癌低危组患者血清中AND、DHEAS、TT、TPSA、FPSA 水平均明显低于前列腺癌中危组，前列腺癌中危组患者血清中AND、TT、TPSA、FPSA水平均明显低于前列腺癌高危组，说明DHEAS和TT在前列腺良恶性肿瘤的鉴别和前列腺癌的危险程度区分中亦有一定的价值。由于30岁以后随着年龄的增加，DHEAS在体内的含量越来越少[9]，故本研究以年龄为控制变量行偏相关分析，发现前列腺癌患者血清中DHEAS水平与TPSA、FPSA水平呈负相关。众所周知，PSA是目前国际公认的前列腺疾病血清标志物[10-12]，以上结果进一步提示血清DHEAS的降低与前列腺癌的发生有一定关系，与陈恺杰等[13]的研究结果一致。值得注意的是，与正常对照组相比，前列腺癌患者血清DHEAS显著降低，但中危组和高危组前列腺癌患者血清DHEAS浓度与低危组相比却显著升高。这可能与中、高危组前列腺癌患者的前列腺肿瘤微环境改变有关，如癌细胞内某些生物合成酶浓度发生变化，使DHEAS到其他激素的转化作用减弱等；另外，中、高危组前列腺癌患者的前列腺组织与血液间的屏障破坏较低危组患者更严重，使DHEAS释放入血增多，也可引起血清DHEAS的增高[14]。

目前，国内鲜少有关于DHEAS与前列腺癌之间关系的报道。本研究提示前列腺癌患者血清DHEAS水平降低，对诊断前列腺癌，评估其危险性有一定临床价值，但其在前列腺癌中的医学决定水平及其特异性和敏感性尚待进一步研究。

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