基于文献回顾性研究中药药物性肝损伤

伍玉南 张 冬 张 涛 孙克伟△

1.湖南中医药大学第一附属医院肝病研究所 2.湖南中医药大学研究生院 (湖南 长沙， 410208)

基于文献回顾性研究中药药物性肝损伤

伍玉南1张 冬2张 涛1孙克伟1△

1.湖南中医药大学第一附属医院肝病研究所 2.湖南中医药大学研究生院 (湖南 长沙， 410208)

目的：为了解导致肝损伤的中药种类，笔者检索了与中草药相关的文献并进行分析，为临床用药提供依据。方法以“中药”“中草药”“中成药”“中药制剂”“药物性肝损伤”、“肝毒性”为主题词进行检索1990—2015年间国内数据库文献，并系统分析。结果从1990年至2015年间中药致肝损伤的文献报道呈逐年增加趋势。常见的致肝损伤的单味中药为何首乌、土三七、雷公藤；中成药为消核片，壮骨关节丸、首乌片等。患者采用此类药的基础疾病以皮肤病、骨关节病、消化系统疾病为最多见。结论某些中药可导致药物性肝损伤，临床用药需认真辨证按药典规定剂量规范处方用药，并提示患者定期做肝功能检查。

中药；中成药；肝损害；药物性肝损伤

Abstract: In order to understand the types of traditional Chinese medicine that cause liver injury, the author searched the literatures related to Chinese herbal medicine to provide the basis for clinical.Methods: The articles of drug-induced liver injury, traditional Chinese medicine and hepatotoxicity published in China during the 1990-2015 were reviewed.Results: It was found that the report about Chinese medicine induced liver injury had been kept increasing year by year.The herbs in treating skin disease, bone and joint diseases and digestive system diseases were the most common cause of liver damage. Common?herbal induced liver injury were Polygonum multiflorum,gymura segetum,tripterygium and the Chinese patent medicine,such as Xiaohe pian,Zhuanggu guanjie wan,Shouwupian and so on.Conclusion: Some traditional Chinese medicine could lead to drug-induced liver injury, so using the drugs in clinical need to be in accordance with the standard prescription drugs, and regularly recommend patients with liver function tests.

KeyWordsTraditional Chinese medicine; Chinese patent medicine; Liver damage;Drug-induced liver injury

中草药相关肝损伤(HILI)是指中药、天然药物及其相关制剂导致的肝脏损伤。近年来，HILI报道呈明显升高趋势[1]。除了有毒的中药导致肝损伤，一些传统认为比较安全的中药及中成药也被报道出现肝毒性。为了解导致肝损伤中药种类，笔者通过检索国内数据库与中草药相关的文献，系统分析，为临床合理用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源 选择中国期刊全文专题数据库、维普中文科技期刊数据库、万方数据为检索数据库，以“中草药”、“中药”、“中成药” 、“中药制剂”、“药物性肝损伤”、“药物性肝损害”、“肝毒性”、“肝小静脉闭塞”等为主题词进行模糊检索。检索年限为1990-2015年。

1.2 纳入标准和排除标准 纳入标准:所有关于中草药肝损伤的文献，类型为回顾性研究及病例报道；对HILI的诊断标准明确，采用目前国际或国内通用的诊断标准；文献中包含 HILI 患者的流行病学资料：具体包含病例数，医院所处地理位置及名称、患者性别及具体的药物或者药物类型。排除标准：基础医学和动物实验研究；文献信息提供不完整、不清晰或出现错误的；相同研究机构在同一时间段的重复报道；综述、评论、会议记录、新闻等；文献回顾性研究及特殊人群肝损伤。

1.3 检索方法 整个检索方法及流程 见图1。

1.4 数据提取 所有纳入文献由两名人员独立提取，不一致的通过讨论，统一意见。无法达成一致的求助专家。所有提取的数据用EXCEl表格记录，包括文献的基本信息、患者的信息及药物的具体分类。

图1 文献筛选流程图

1.5 统计学方法 采用excel2003版统计软件进行统计学分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 经过筛选，最后纳入文献185篇，来自全国22个省，4个直辖市、4个自治区172家医疗机构。包含2519例病例。其中男1123(45%)例，女1396(55%)例，男女比例为0.8∶1。只有2151例患者明确了原发疾病。185篇文献中1990—1995年间4篇；1996—2000年间17篇；2001—2005年间25篇；2006—2010年间69篇；2011—2015(11月份)70篇。25年间发表HILI的文献呈增长趋势。

2.2 2151例中药致肝损伤患者的基础疾病 2151例患者皆因原发疾病用药，其中以皮肤病、骨关节病、消化系统疾病为最多。见表1。

表1 2151患者的基础疾病分析

2.3 185篇文献中报道引起肝损伤的单味中药 见表2。

185篇论文报道引起肝损伤的单味中药有20味，其中以何首乌、土三七、雷公藤最常见。

表2 导致药物性肝损伤的单味中药

2.4 185篇文献报道引起肝损伤的中成药

文献报道导致肝损伤的中成药有105种，以消核片、壮骨关节丸、首乌片为最常见。105种中成药中21种(20%)是皮肤疾病用药，53种(50%)中成药仅见1例报道，79种(75%)中成药导致肝损伤的病例低于3例。见表3。

表3 导致药物性肝损伤的中成药

3 讨论

肝脏是药物代谢的重要场所。药物性肝损伤是药品最主要的不良反应，是药品撤出市场的主要原因。据统计10%的药品不良反应都是肝损伤[2〗。本文搜集的统计结果显示，2000-2010年10年间国内发表的关于HILI的文章是过去10年的4.5倍，且近五年仍有增长的趋势。这与药物检测机制的完善、诊疗水平的提高及对药物不良反应意识的增强密切相关。

从HILI患者性别来看，女性高于男性，两者之间存在着差异。国外研究表明女性可能对HILI呈现出更高的易感性[3]。通过研究也发现，在HILI与原发疾病相关性中，乳腺疾病、妇科疾病、美容保健占13.4%，而这类人群主要以女性为主，同时也有研究报道药物性肝损害诱导自身免疫性肝病几乎均发生在女性[4]。

使用中草药的人群基础疾病主要为皮肤病，其中尤其以银屑病为主，在文献报道的导致肝损伤的中成药中，20%的中成药都是皮肤疾病用药，主要包括消银片、克银丸、复方青黛丸等，而这三种药物中都含有白鲜皮。常见的导致肝损伤的中成药痔血胶囊只含有苦参和白鲜皮两味药，国外有多例单独服用白鲜皮出现肝损伤的报道[5、6]。但白鲜皮肝损伤机制尚不明确。其次是骨关节疾病用药，风湿性关节炎是一种自身免疫性疾病，常呈隐匿性、渐进性的肝损害。国内的研究表明，46.25%的类风湿关节炎患者出现ALT升高[7]。骨关节疾病中最常使用的中药是土三七，它具有活血止血之功效，但是土三七的肝损伤作用明确，含有的“吡咯烷生物碱”导致肝小静脉闭塞症，临床上较少应用。因此非处方因素、大剂量用药、误将“土三七”当作“田三七”是土三七导致肝损伤的主要原因。

本研究结果表明导致肝损伤的中成药种类达105种，但是50%的药物仅见1例报道，可能与个人特异质有关。引起肝损伤最多的中成药是消核片，其肝损伤的机制不明确，超剂量、超疗程、超适应症的使用增加了肝损伤的风险。另外，消核片中甘草配海藻是中医理论“十八反”强调的能产生相反作用的药物，现代药理研究也证实两者配伍使用在一定条件下会产生肝毒性[8]。

导致肝损伤最多的单味中药是何首乌。何首乌是历代医家广为推崇的补益药之一,不仅在临床广泛使用，在民间也经常被老百姓作为安全的补益药品。其实，曾有古籍记载何首乌的毒性，《本草汇言》就曾记载何首乌有小毒,炮制后能明显减轻肝毒性[9]。何首乌导致肝毒性除何首乌本身对肝脏的毒性外，非处方因素、超剂量使用及不正当的炮制都增加了何首乌的肝损伤风险。使用何首乌出现肝损伤的病例中仅有7%的患者是按医生处方服用，33.3%者超剂量使用[10]。

通过对我国HILI相关文献分析，发现文献报道的导致肝损伤的中药种类虽然多，但单味药并不多，而且还与药物的非医源性使用、超剂量服用、自身的基础疾病相关。中药的使用不同于西药，处方用药因人而异，因证而异。中药是一种动植物药材，从产地到药品炮制及配伍、使用剂量都会影响药效。患者的个体差异、医生辩证用药正确与否、中西药联用等因素都会影响肝损伤的机制。而对于肝损伤机制明确的中药，临床上应按照药典规定的剂量使用，服药期间定期检查肝功能。医生要严格按照中医理论辩证处方，合理配伍，尽量避免医源性肝损伤的发生。

[1] Chalasani NP, Hayashi PH, Bonkovsky HL,etal.Practice Parameters Committee of the AmericanCollege of Gastroenterology. ACG Clinical Guideline: the diagnosis and management of idiosyncratic drug-induced liver injury[J]. Am J Gastroenterol,2014,109(7):950-966.

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Analysisofdrug-inducedliverinjurybasedonliteratureretrospectivereview

WUYu-nan1,ZHANGDong2,ZHANGTao1,SUNKe-wei△etal.

1.DepartmentofGraduateSchool,HunanUniversityofChineseMedicine(ChangshaHunan, 410208)China

，2016-11-14 编辑：韦 怡)

10.3969/j.issn.1005-0264.2017.01.005

国家中医临床研究基地业务建设第二批科研专项课题(No.2015F01)；△通讯作者，E-mail:KeiWeisun505@163.com