不同暴露途径下有机污染物对大鼠急性毒性的相关性研究

王朔, 王羽, 赵元慧, #

1. 东北师范大学环境学院，国家环境保护湿地生态与植被恢复重点实验室， 长春 1301172. 盐城师范学院化学与环境工程学院， 盐城 224051

不同暴露途径下有机污染物对大鼠急性毒性的相关性研究

王朔1, 王羽2, *, 赵元慧1, #

1. 东北师范大学环境学院，国家环境保护湿地生态与植被恢复重点实验室， 长春 1301172. 盐城师范学院化学与环境工程学院， 盐城 224051

不同暴露途径下有机物在生物体内的吸收分布不同，导致毒性效应亦不同，研究化学品在不同暴露途径下对生物体的毒性，对化学品的安全性评价有实际意义。本文通过研究静脉注射、腹腔注射、肌肉注射与经口灌胃4种暴露途径下527个有机物对大鼠的急性毒性数据相关性，比较了不同暴露途径下大鼠对有机污染物的敏感度顺序，结果为：静脉注射>腹腔注射>肌肉注射>经口灌胃途径，静脉注射途径下log1/LD50与其他几种注射途径下的log1/LD50有较显著的相关性，但是与灌胃途径下毒性值之间的相关性较差，相关系数r的范围为0.82～0.97。通过逐项分析研究不同暴露途径下化合物对大鼠的急性毒性与生物利用度、吸收速率、消除速率以及代谢过程的关系，结果表明，导致这种差异的原因主要是有机污染物在大鼠体内的吸附动力学过程不同所致。

有机污染物；大鼠；暴露途径；生物可利用度；代谢

Received14 November 2016accepted22 January 2017

Abstract: Organic pollutants have different absorption and distribution rates in animals from different exposure routes, leading to different toxic effects. Investigation on the effect of exposure route on toxicity to mammals is valuable in the safety assessment of environmental pollutants. In this study, the acute toxicity data of 527 compounds in rats from intravenous, intramuscular, intraperitoneal and intragastric exposure routes were collected to compare the toxicities from different routes. The results show that the toxicity sensitivity is in order of intravenous > intraperitoneal > intramuscular > intragastric. The log1/LD50from intravenous injection is significantly correlated with log1/LD50from other injection routes, but poorly with log1/LD50from intragastric route with correlation coefficients from 0.82 to 0.97. Investigation on the relationships between the toxicities and the kinetic rates of organic pollutants in rats, such as bioavailability, absorption, elimination and metabolism, shows that the difference in toxicity sensitivity is mainly due to the difference in absorption rates of compounds from different routes.

Keywords: organic pollutants; rat; exposure route; absorption; bioavailability; metabolism

随着现代经济和工业的迅猛发展，化学物质排放环境中的数量日益增多，引起的环境污染问题也随之暴露。已知的有机化合物多达亿种，并且以每年万种的数目递增。有机物造成的污染和药物的滥用对人类、动物以及自然环境均造成了严重的危害[1-2]。针对有机污染物对哺乳动物的急性毒性的研究，不但有益于新化学品的设计、生产以及安全性评价[2]，还可以为慢性毒性试验、致癌试验、致畸试验以及潜在的遗传毒性试验的染毒剂量提供依据[3-5]。外源性有机污染物可以通过呼吸、灌胃、静脉注射、腹腔注射、肌肉注射、皮下组织注射等多种途径进入哺乳动物体内。

在不同的暴露途径条件下，化学物质在生物体内的吸收和代谢过程不同[6-8]，产生的毒性效应也不同。机体内发生吸收过程的主要机理是血浆和肺泡中有机污染物的浓度差引起的扩散作用，有机污染物在机体内的扩散速率随脂溶性的增大而变大，即疏水性较强的化合物会在机体内释放较大的活性[9-11]。有研究人员使用硫芥子气对小鼠开展吸入和皮肤接触2种暴露途径的毒性试验，结果表明半数致死浓度(剂量)分别为42.3 mg·m-3和154.7 mg·kg-3。使用百里醌对大鼠的急性毒性实验结果表明，经口灌胃和腹腔注射途径下半数致死剂量LD50分别是794.3和57.5 mg·kg-1。丙二腈对大鼠的急性毒性实验结果表明，腹腔注射与皮下注射暴露途径下，LD50值并无显著差异，分别为16.7和11.9 mg·kg-1。因此，基于不同暴露途径研究外源性物质对哺乳动物的急性毒性，有助于哺乳动物的毒性作用机理的理解和外源性有机污染物的安全评价[12]。

本文从文献和数据库中收集到经口灌胃、静脉注射、腹腔注射和肌肉注射暴露途径下有机污染物对大鼠的急性毒性数据(LD50)，研究不同暴露途径下有机物对大鼠急性毒性间的相关性；逐项分析有机化合物在大鼠体内的生物可利用度、吸收速率、分布速率和代谢过程与毒性的关系，探讨不同暴露途径下大鼠急性毒性的影响因素；比较不同类别化合物在不同暴露途径下对大鼠的急性毒性的异同。

1 材料与方法(Materials and methods)

1.1 大鼠急性毒性数据(LD50)

基于24 h急性毒性试验获得的大鼠急性毒性数据，527种有机物的半数致死剂量LD50，包括经口灌胃、静脉注射、腹腔注射以及肌肉注射4种暴露途径。数据分别来自文献[13-14]记录以及数据库ChemIDplus (http://chem2.sis.nlm.nih.gov/chemidplus)，有关527种化合物按照结构不同分为31类，详细信息列于附表1。根据定量构效关系中的应用标准，将每种化合物的半数致死剂量LD50值转换为以摩尔·千克-1(大鼠体重)为单位的毒性值，即mol·kg-1的形式。

1.2 统计分析

应用软件Minitab 14.0的线性回归分析几种不同暴露途径相互之间的log1/LD50的相关性。运用最小二乘法对取代基团指示变量与log1/LD50(mol·kg-1)进行多元线性回归分析。统计分析结果包括不同暴露途径下相同化合物的数量(N)、皮尔森相关系数(r)、决定系数(R2)、标准偏差(S)、Fisher判别(F)、绝对残差(AR)以及平均绝对残差(AAR)。AR与AAR的计算公式如公式1与公式2所示：

AR = ∑(log1/LD50(暴露途径1) - log1/LD50(暴露途径2))/ N

(1)

AAR = ∑∣log1/LD50(暴露途径1) - log1/LD50(暴露途径2)∣/ N

(2)

2 结果与讨论(Results and discussion)

2.1 不同暴露途径下有机物对大鼠急性毒性的相关性

对经口灌胃、静脉注射、腹腔注射与肌肉注射4种暴露途径下有机化合物对大鼠的log1/LD50值做相关性分析，统计学分析结果列于表1。表中数据分别代表行中暴露途径与列中暴露途径下毒性值之间的皮尔森相关系数(r)、平均残差(AR)以及平均绝对残差(AAR)。

表1的分析结果表明，静脉注射与腹腔注射、静脉注射与肌肉注射以及腹腔注射与肌肉注射暴露途径下有机物对大鼠的毒性值log1/LD50之间具有较好的相关性，相关系数(r)分别为0.91、0.95与0.90。由于静脉注射与腹腔注射途径间的绝对残差(AR)与平均绝对残差(AAR)较小，因此静脉注射与腹腔注射途径下log1/LD50之间不存在偏差。然而尽管静脉注射与肌肉注射途径间的AR值虽然仅为0.09，但较高的AAR值(0.48)表明二者之间略有偏差。比较几种暴露途径条件下，有机物对大鼠急性毒性值之间的相关性可以发现，经口灌胃途径下有机物对大鼠的毒性要明显低于其他几种途径下有机物对大鼠的毒性，静脉注射途径下有机物对大鼠毒性要明显高于其他几种途径下有机物对大鼠的毒性，这说明大鼠在静脉注射途径下对有机污染物的灵敏度最高，而在经口灌胃途径下对有机污染物的灵敏度最低。由于肌肉注射途径下的毒性数据值较少，因此肌肉注射途径下的毒性数据准确度受到一定影响，显示出与经口灌胃途径下毒性值相近的趋势。具体地说，4种暴露途径下大鼠对有机物的敏感度顺序为：静脉注射>腹腔注射>肌肉注射≈经口灌胃暴露途径。

几种不同暴露途径下毒性值的相关性示于图1，图中直线表明静脉注射与腹腔注射2种暴露途径下，有机物对大鼠的急性毒性之间相关性较好，而经口灌胃与肌肉注射2种暴露途径下的急性毒性值之间存在较小的偏差。对于毒性较低的化合物来说，即使在不同暴露途径条件下，毒性值之间的偏差也不十分显著。换言之，化合物在不同暴露途径下对大鼠对毒性值之间的差异随着化合物自身毒性的增大而增大。

表1 不同暴露途径之间毒性值(log1/LD50，mol·kg-1)的相关性Table 1 Correlation between toxicities (log1/LD50, mol·kg-1) from different exposure routes

注：r为皮尔森相关系数；N为2种暴露途径下相同化合物的数量。

Note: r, Pearson correlation coefficient; N, the number of identical compounds under the two exposure routes.

图1 静脉注射、腹腔注射、肌肉注射和经口灌胃暴露 途径下log1/LD50的散点图注：图中实线表示化合物在4种暴露途径下对大鼠毒性间的残差值为0。Fig. 1 Plot of log1/LD50 in intravenous exposure route against log1/LD50 in intraperitoneal, intramuscular and intragastric exposure routes for miceNote: The solid line is the dividing line of toxicity sensitivity, and residual value is 0.

2.2 影响不同暴露途径毒性间差异的因素

部分化合物在4种暴露途径下对大鼠的毒性较相近，然而大部分化合物在不同暴露途径之间，尤其是在经口灌胃与几种注射途径下对大鼠的毒性之间存在显著差别。化合物的疏水性与酸度都可以显著地影响其吸收率，导致不同暴露途径种间毒性的明显差异。外援性化合物经不同暴露途径进入到机体后，在机体内分布不同且毒性作用机制也不同。有机物在任何暴露途径下对同一生物的毒性作用机制是相同的，因此可以判断暴露途径的不同导致有机物对大鼠的毒性产生了差异[15]。这种差异主要是由以下几个因素引起：有机物在机体内的生物可利用度、吸收速率、到达靶位的分布速率以及代谢过程。

2.2.1 生物可利用度

经口灌胃途径下，化合物并非全部进入到达靶位器官，而是只有被吸收进入血液的部分才可以经血液传输至不同靶位组织并产生毒性效应，因此可以认为化合物在静脉注射途径下可以全部进入到血液，即在静脉注射途径下化合物的生物可利用度是100%。然而化合物通过经口染毒时，只有部分化合物进入了有机体的血液内并在生物体内产生毒性效应。使用方程3可以计算经口灌胃途径染毒后，大鼠体内化合物的肠道吸收率%Abs[16-17]。

%Abs = 100 × [1-Exp (-100.747-0.340A-0.155B)]

(3)

根据计算结果可以发现，大部分化合物(448/527)的肠道吸收率高于90%，只有极少部分化合物( (2%)吸收率较低，处在36%～69%之间。分析化合物的结构特征可以发现，多数含有氢键供体和受体的化合物具有较低的吸收率。例如，多元醇、羧酸以及酰胺等化合物，通过灌胃对大鼠染毒后，这几类化合物的毒性显著低于其在静脉注射途径下对大鼠染毒的毒性。

图2 毒性与吸收率的相关性图Fig. 2 Relationship between toxicities and percentages of absorption (%Abs)

理论上化合物在机体内的肠道吸收率%Abs与化合物毒性之间的关系如图2所示，图中静脉注射途径下的log1/LD50值拟设定为2。如图2中曲线所示，随着化合物在大鼠体内的肠道吸收率逐渐增大，经口灌胃染毒后化合物对大鼠的毒性也随之增大，若化合物在大鼠体内的吸收率为100%，则化合物在经口灌胃途径下对大鼠的毒性与化合物在静脉注射途径下对大鼠的毒性相等。因此经口灌胃途径下，化合物的肠道吸收率与化合物对大鼠毒性的关系可以用方程4表示，对方程两边取对数可得到方程5，如下所示：

LD50(静脉注射)= LD50(经口灌胃)×%Abs

(4)

log1/LD50(经口灌胃)= log1/LD50(静脉注射)+log%Abs

(5)

因此，吸收率的变化会导致静脉注射与经口灌胃途径下化合物对大鼠的毒性产生差异，2种暴露途径之间的毒性值会随着吸收率的降低而逐渐增大，这也解释了吸收率较低的羧酸类化合物在经口灌胃途径下的毒性会显著低于静脉注射途径下毒性的原因。

2.2.2 吸收速率

生物可利用度可以合理地对吸收率较低的化合物在经口灌胃和静脉注射途径下对大鼠的毒性差异进行解释，但对于具有较高吸收率的部分化合物(%Abs接近100%)在经口灌胃与静脉注射途径下对大鼠有相近毒性的原因却无法解释。此外，生物可利用度也不能合理地解释在腹腔注射与肌肉注射途径下，化合物对大鼠的毒性为何低于在静脉注射途径下的毒性。运用方程1计算得出的吸收率% Abs预测大鼠体内化合物的含量，所表示的是毒性试验中进入到大鼠体内有机物的总量，而非是到达靶位器官时化合物的量。机体内发生吸收过程的主要机理是：血浆和肺泡中有机污染物的浓度差引起的扩散作用，有机污染物在机体内的扩散速率随脂溶性的增大而变大，即疏水性较强的化合物会在机体内释放较大的活性[18]。综上所述，化合物对大鼠的毒性不仅受到生物可利用度的影响，也会受到化合物实时浓度的影响。

只有被吸收进入大鼠血液内的化合物才可以产生毒性效应，并且化合物在大鼠体内的吸收与消除均遵循一级动力学过程，那么血液中化合物的生物可利用度随时间的变化可用方程6与方程7表示:

DB(t)=D0e-kEt

(6)

(7)

方程6描述静脉注射途径下化合物的生物可利用度，而方程7描述了经口灌胃、腹腔注射和肌肉注射3种暴露途径下生物可利用度。方程中D0表示化合物的初始含量(例如100%)；DB(t)表示某一时刻大鼠体内(例如血液中)化合物的量；t所代表的是时间(以小时为单位)；kA所表示的是化合物从胃肠道、腹腔、肌肉进入到血液中的吸收速率常数；kE表示消除速率常数。由于消除速率与化合物的性质有关，与暴露途径无关，因此对4种暴露途径的kE均设置为0.5。腹腔注射、肌肉注射和经口灌胃途径下kA值分别设定为3、2、1。在一级动力学条件下，静脉注射、腹腔注射、肌肉注射以及经口灌胃4种暴露途径下化合物的生物可利用度与暴露时间的相关性如图3所示。

图3 不同暴露途径条件下血液中化合物生物 可利用度随时间变化图Fig. 3 Plots of percentages of bioavailability against time in blood from different exposure routes

化合物经过上述4种暴露途径对大鼠染毒后，在生物体内的生物可利用度互不相同，结合图中几条曲线可以看出，4种暴露途径下机体对化合物的敏感度顺序为：静脉注射>腹腔注射>肌肉注射>经口灌胃途径，该敏感度顺序解释了为何在4种暴露途径中，静脉注射毒性最强、腹腔注射和肌肉注射次之、经口灌胃途径毒性最低。

2.2.3 分布速率

除吸收速率以外，化合物从血液到靶位的分布速率kD是另一个影响不同暴露途径下化合物对大鼠毒性的重要因素。若化合物的分布速率非常快，则吸收速率是靶位上化合物浓度大小的决定因素：化合物的吸收率越快，靶位上化合物浓度就越大，那么该种暴露途径下化合物对大鼠的毒性越强。结合图3可知，若化合物的暴露时间小于1.5 h，那么化合物在4种暴露途径下对大鼠毒性的差异较大；若化合物的暴露时间大于1.5 h，那么化合物在以上4种暴露途径下对大鼠毒性的差异较小。

生物体内血液流动速率较快，血液循环一周大约需要1 min，所以可以推断化合物从血液向靶位传输的速率(即化合物的分布速率)也很快，即多数化合物在静脉注射途径下对大鼠的毒性高于其在其他几种暴露途径下对大鼠的毒性。然而比较部分分类化合物在多种暴露途径下的平均毒性值可发现，化合物在静脉注射与经口灌胃途径下对大鼠的毒性很接近(例如醚醇类、尿素类以及苯类化合物)，这说明并不是所有化合物在大鼠体内的分布速率都非常快。如果分布速率较慢，则分布速率是化合物对生物体产生毒性效应的决定性步骤，或者说化合物在机体内的分布速率近似等于吸收速率，那么在静脉注射与经口灌胃或其他暴露途径下，到达靶位后化合物的浓度会比较接近，并导致相似的毒性效应。结合图3可知，当暴露时间大于1.5 h，4种暴露途径下有机物在大鼠体内的生物可利用度非常相近，这也可以解释有机物在腹腔注射、肌肉注射和经口灌胃途径下对大鼠的毒性近似等于甚至高于其在静脉注射途径下毒性的原因。

2.2.4 代谢

外源性物质在经口灌胃、腹腔注射以及肌肉注射途径下进入生物体后，只有相对分子质量较小或水溶性很强的少部分化合物可以以原形排出体外，多数化合物在生物体内会发生代谢作用，其结构甚至毒性因此发生改变。但是不同暴露途径下生物体内发生的代谢过程并不相同。一些化合物在灌胃染毒后，首先经消化系统被吸收进入血液，然后通过门静脉进入肝脏，在肝药酶、胃肠道酶和微生物的作用下发生首次代谢，使得化合物进入全身药量变少，这种现象称为第一关卡效应或(肠)首过代谢效应。静脉注射、腹腔注射和肌肉注射途径下，外源性物质进入到血液之前并不发生肠首过效应，因此在经口灌胃途径下，化合物对生物体对毒性显著低于其他几种注射途径下的毒性。除此之外，尽管肝脏可以代谢掉许多外源性物质，甚至有些化合物只有极少量的活性成分可以通过肝脏并进入全身的循环系统并传输到生物体靶位，释放活性效应。然而在任何一种暴露途径下，化合物在进入全身循环之前都要经过肝脏，发生代谢作用，因此肝脏的代谢过程并不直接导致化合物在经口灌胃、静脉注射、腹腔注射和肌肉注射4种暴露途径下对大鼠毒性产生显著的差异[19]。目前为止，关于不同暴露途径对有机体毒性的已有报道多数局限于对不同暴露途径下单一或某类化合物对大鼠的致死剂量的测定[20-21]，或是单一的有机化合物在机体组织内富集、代谢与损害程度的不同，并没有系统地研究化合物不同暴露途径与毒性效应的关系，以及在不同暴露途径下毒性的相关性。不同的吸收方式、动力学过程以及代谢作用均会影响化合物在机体内的主导形态和毒性效应。了解化合物在不同暴露途径下的相关性，对暴露途径与毒性作用机制的研究意义重大。

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◆

RelationshipbetweenAcuteToxicityofOrganicPollutantsinRatsfromDifferentExposureRoutes

Wang Shuo1, Wang Yu2, *, Zhao Yuanhui1, #

1. State Key Laboratory of Wetland Ecology and Vegetation Restoration, School of Environment, Northeast Normal University, Changchun 130117, China2. School of Chemistry and Environmental Engineering,Yancheng Teachers College, Yancheng 224051, China

10.7524/AJE.1673-5897.20161114001

2016-11-14录用日期2017-01-22

1673-5897(2017)3-681-06

X171.5

A

王羽(1987—)，女，讲师，主要研究方向为环境化学，发表SCI等学术论文8篇。

共同通讯作者简介：赵元慧(1961—)，男，教授，博士生导师，主要研究方向为环境化学，发表SCI等学术论文100余篇。

国家自然科学基金资助项目(21377022，21777022)

王朔(1992-)，女，硕士研究生，研究方向为环境化学，E-mail: wangs737@nenu.edu.cn

*通讯作者(Corresponding author)， E-mail: wangy@yctu.edu.cn

#共同通讯作者(Co-corresponding author)， E-mail: zhaoyh@nenu.edu.cn

王朔, 王羽, 赵元慧. 不同暴露途径下有机污染物对大鼠急性毒性的相关性研究[J]. 生态毒理学报，2017, 12(3): 681-686

Wang S, Wang Y, Zhao Y H. Relationship between acute toxicity of organic pollutants in rats from different exposure routes [J]. Asian Journal of Ecotoxicology, 2017, 12(3): 681-686 (in Chinese)