N,S-配体协助下钯催化的Suzuki-Miyaura交叉偶联反应

张占金，田 瑜，黄修鹏，屈 苗，梁 群，陈会英

(大连民族大学 生命科学学院，辽宁 大连 116605)

N,S-配体协助下钯催化的Suzuki-Miyaura交叉偶联反应

张占金，田 瑜，黄修鹏，屈 苗，梁 群，陈会英

(大连民族大学 生命科学学院，辽宁 大连 116605)

以廉价、易得的芳(杂环)甲醛、取代肼及羟胺等为原料，合成了9种N,N-、N,O-、N,S-腙及肟配体，并在相对温和的反应条件下，将其应用到了钯催化的Suzuki-Miyaura交叉偶联反应中，开发了一种温和、高效的以腙为配体的钯催化系统Pd(OAc)2/2-噻吩甲醛苯腙(4b)/K3PO4/DMSO。将该系统用于催化苯硼酸与芳溴的交叉偶联反应中，得到了良好的分离收率。

芳(杂环)甲醛；腙配体；苯硼酸；芳基溴；Suzuki-Miyaura交叉偶联反应

Abstract:NineN,N-,N,O-,N,S- ligands of hydrazone and oxime were synthesized through inexpensive and available aryl(heterocyclic) formaldehyde, substitutional hydrazine and azanol. The ligands were applied to Suzuki-Miyaura coupling catalyzed by palladium under moderate reaction conditions. A mild and highly efficient palladium-catalyzed system Pd(OAc)2/2-thiophene formaldehyde hydrazone (4b)/K3PO4/DMSO for cross coupling reaction of aryl boric acid with aryl halides using hydrazone as ligand was developed and the good yields were obtained.

Keywords:aryl(heterocyclic) formaldehyde; hydrazone ligand; phenyloboric acid; aryl bromide; Suzuki-Miyaura cross coupling

钯催化的Suzuki-Miyaura交叉偶联反应是现今分子科学领域构建有机化合物框架的重要手段，主要应用在药物设计、天然产物全合成、超分子配体设计及结构与性能的关系研究等方面[1-2]。为了达到合成有机化合物实体的目的，这些研究与应用或多或少都与钯催化的C-C键的形成有关[3]。 最近，人们研究了某些在温和条件下用于钯催化交叉偶联反应的氮(氧)型配体，例如单齿氮配体[4-5]、N,N-双齿配体[6-10]、O,O-双齿配体[11-12]、Salen四齿配体[13-14]、卤化吲哚配体[15-16]、二酰胺配体[17]等。相对于磷(膦)类型的配体，上述配体的稳定性较好，原料廉价、易得，但一些配体的制备过程繁琐。因此，发展更加经济、实用，活性更高的配体仍然是研究的重点。

前期研究了分别用于脂肪胺及含氮杂环的C-N交叉偶联反应的配体，该类配体费用低、易于制备，在空气中稳定，并且具有较高的活性[18]。本文将N,N-、N,O-、N,S-腙及肟双齿配体应用于钯催化的Suzuki-Miyaura交叉偶联反应中，结果发现较少报道的N,S-配体的钯配合物表现出了优良的催化活性，最高分离收率达到93%。

1 实验部分

1.1 材料与方法

利用YAZAWA微量熔点仪(未校正)测定熔点。以TMS作内标，配体及偶联产物的1H NMR和13C NMR谱用Varian核磁共振仪测定(400 MHz，USA)。乙腈作溶剂，通过 Mariner 5303 (USA)高分辨质谱仪测定配体的高分辨质谱(HRMS)。

使用沸点范围为60～90 ℃的石油醚及乙酸乙酯作洗脱液，所用溶剂均按照标准方法进行脱气和干燥。 通过改变石油醚与乙酸乙酯的比例实现洗脱液极性梯度的变化，直至将产物分开。

1.2 配体的合成

将H2N-R2(10 mmol)和甲苯(6 mL，对于a)或三乙胺(6 mL，对于b,c)加入到干燥的50 mL圆底烧瓶中。在搅拌下滴加 R1-CHO(10 mmol)的6 mL甲苯溶液。 继续搅拌下加热反应混合物至85 ℃，并在此条件下维持24 h。 将反应瓶冷却到室温后，加入4 mL乙醇至反应瓶中。 滤除固体，减压除去溶剂。 用乙醇重结晶粗产物得到目标化合物。

1.3 偶联反应

将1.5 mmol苯硼酸，3 mmol添加剂碱加入到15 mL Schlenk管中，再加入0.05 mmol醋酸钯，0.1 mmol腙配体，1.0 mmol芳基溴以及1 mL溶剂。Schlenk管用氩气置换5次，密封后，在80 ℃及搅拌下加热12 h。反应毕，冷却至室温，粗产物转移至50 mL烧杯中。加入4 mL乙酸乙酯及10 mL水，充分震荡后分出有机相。水相分别用10 mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相。用20 mL饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥。除去溶剂后，以石油醚与乙酸乙酯作洗脱液，通过改变溶剂的极性梯度，硅胶柱上进行柱层析分离，除去溶剂得偶联产物。

2 结果与讨论

2.1 配体的合成

通过廉价、易得的起始原料苯肼(取代苯肼)、羟胺与芳(杂环)甲醛反应，经过简单的分离手段，得到了优良分离收率的N,N-、N,O-及N,S-腙及肟双齿配体1b、2a、3b、4a、4b、4c、5a、5b及5c，如图1。

图1 腙及肟配体的合成

利用1H NMR、13C NMR及HRMS对所合成的双齿配体的结构进行表征，其结果与目标化合物相符。代表性配体的表征、物理性质及收率结果如下。

2.1.1 2-乙氧基苯甲醛-N-甲基苯腙(2a)

淡黄色固体，m.p. 66～67 ℃。

1H NMR (CDCl3)：δ8.06-8.04(d，J= 7.6 Hz，1 H)，7.94(s，1 H)，7.43-7.22(m，5 H)，7.09-6.72(m，3 H)，4.15-4.10 (m，2 H)，3.45-3.30(d，J= 22.8 Hz，3 H)，1.50-1.48(t，J= 6.7 Hz，3 H)。

13C NMR(CDCl3)：δ15.44，33.70，64.46，112.60，115.70，120.84，121.31，125.91，125.95，128.88，129.21，129.47，148.56，156.84。

HRMS(APCI) C16H19N2O(M+H+)：计算255.144 7，发现255.152 1。

2.1.2 2-噻吩甲醛-N-甲基苯腙(4a)

淡黄色固体，m.p. 81～82 ℃。

1H NMR(CDCl3)：δ7.69(s，1 H)，7.37-7.32(m，4 H)，7.27-7.16(m，1 H)，7.14-6.88(m，3 H)，3.40(s，3 H)。

13C NMR(CDCl3)：δ33.92，115.61，121.16，125.30，125.96，127.41，128.15，129.29，142.66，147.60。

HRMS(APCI) C12H13N2O(M+H+)：计算217.070 0，发现217.080 3。

2.1.3 2-噻吩甲醛苯腙(4b)

黄色固体，m.p. 139～140 ℃。

1H NMR(CDCl3)：δ7.87 (s，1 H)，7.29-7.26(d，J= 13.5 Hz，4 H)，7.15-6.95(m，4 H)，6.89-6.86(t，J= 6.9 Hz，1 H)。

13C NMR (CDCl3)：δ113.02, 120.44, 126.11, 126.60, 127.39, 129.49, 132.42, 140.66, 144.61。

HRMS (APCI) C11H11N2S (M+H+)：计算203.056 1，发现203.063 4。

2.1.4 2-噻吩甲醛肟(4c)

白色固体，m.p. 130～131 ℃。

1H NMR(CDCl3)：δ9.34 (br，1 H)，8.31(s，1 H)，7.61(s，1 H)，7.44(s，1 H)，7.12(s，1 H)。

13C NMR(CDCl3)：δ126.71，127.55，129.88，132.66，145.18。

HRMS(APCI) C5H6NOS(M+H+)：计算128.010 2，发现128.017 5。

2.2 Suzuki-Miyaura偶联反应条件及配体的筛选

以溴苯与苯硼酸的Suzuki-Miyaura交叉偶联反应作为模板，对反应的条件及合成配体的活性进行筛选，所得结果见表1。

编号配体添加剂溶剂产率/%ⅱ12aK3PO4DMSO7122aK3PO4DMF6732aK3PO4甲苯5342aK3PO4CH3CN6052aK3PO41,4-二氧六环3562aNaOButDMSO2472aKOHDMSO5782aK2CO3DMSO6292aCs2CO3DMSO66102aNEt3DMSO21111bK3PO4DMSO66123bK3PO4DMSO64134aK3PO4DMSO77144bK3PO4DMSO83154cK3PO4DMSO72165aK3PO4DMSO43175bK3PO4DMSO49185cK3PO4DMSO36

注：ⅰ为反应条件：添加剂碱3.0 mmol，使1.0 mmol溴苯与1.5 mmol 苯硼酸在1mL溶剂中进行反应。使用0.05 mol%的Pd(OAc)2作催化剂前体，配体用量为0.10 mol%。在氩气氛围及80 ℃下反应12 h；ⅱ为分离产率(两次平行实验结果的平均值)。

首先，以2a作配体，K3PO4作添加剂，对5种不同的溶剂DMSO、DMF、甲苯、CH3CN、1,4-二氧六环进行筛选，极性较大的溶剂DMF、DMSO及CH3CN都得到了中等以上分离收率，其中DMSO作溶剂时分离收率达到了71%。用甲苯及1,4-二氧六环作溶剂时，产物的收率较低；其次，溶剂固定为DMSO，对另外的5种碱性添加剂NaOBut、KOH、K2CO3、Cs2CO3及NEt3进行了优化，除用NaOBut和NEt3作添加剂收率较低外，其它的分离收率均在中等以上，但结果都不及K3PO4作添加剂的效果好；再次，当以DMSO为溶剂，添加剂碱选择K3PO4，对合成的所有配体进行筛选实验，除5a、5b、5c外，其他配体均具有良好的活性，其中配体4b的活性最佳。

2.3 钯-4b催化的芳基溴与苯硼酸的Suzuki-Miyaura偶联反应

将上述筛选出的最佳催化系统Pd(OAc)2/2-噻吩甲醛苯腙(4b)/K3PO4/DMSO应用到芳基溴与苯硼酸的Suzuki-Miyaura交叉偶联反应中，所得结果见表2。

编号ArBrPd/mol%转化率/%产率/%ⅱ10.05928320.05887730.05979140.05948850.05857560.05867070.05958580.05979290.059893100.057670110.108375120.057366130.108070

注：ⅰ为反应条件：3.0 mmol K3PO4作为碱，1 mL DMSO作溶剂，在80 ℃及氩气氛围下，1.0 mmol 芳基溴与1.5 mmol PhB(OH)2反应12 h。Pd /4b=1 : 2。ⅱ为分离产率(两次平行实验结果的平均值)。

产物收率的大小与催化剂的担载量、底物芳基溴芳环上取代基电子效应及空间效应有关。对于取代溴苯与苯硼酸反应，所需催化剂钯的担载量仅为反应底物的0.05 mol%，但反应却取得了良好的结果，分离收率在66%～93%之间；含有供电子取代基的取代溴苯与苯硼酸反应，产物收率相对较低，这可能与取代基供电子造成反应底物活性下降有关(编号2,5,6,10,12)；对于含有吸电子取代基的取代溴苯与苯硼酸反应，收率相对较高，产率都在88%以上(编号3,4,8,9)；同时产物的收率与催化剂前体钯的担载量有关，如果将钯的担载量提高2倍，产物的收率有所改善(编号10与11，12与13)。同时，该催化系统能够忍耐像硝基、氰基、甲氧基及羰基等一些敏感基团的存在。

2.4 钯-4b催化的芳基溴与苯硼酸的Suzuki-Miyaura偶联反应产物表征

芳基溴与苯硼酸的Suzuki-Miyaura交叉偶联反应产物的名称、性状及1H NMR(CDCl3)数据如下，产物的结构表征结果与其目标化合物结构相符。

2.4.1 联苯

白色固体，m.p. 70～71 ℃。

δ7.39-7.43 (m,2 H)，7.49-7.53 (m,4 H)，7.66-7.68 (d,J= 8.0 Hz,4 H)。

2.4.2 4-甲基联苯

白色固体，m.p. 38～41 ℃。

δ2.47(s,3 H)，7.31-7.33 (d,J8.0 Hz, 2 H)，7.39-7.41 (d,J= 8.0 Hz, 2 H)，7.48-7.51 (m,2 H)，7.65-7.67 (d,J= 8.0 Hz,1 H)。

2.4.3 3-硝基联苯

淡黄色固体，m.p. 50～51 ℃。

δ7.41-7.51 (m,3 H)，7.58-7.62 (m,3 H)，7.89-7.91 (d,J= 8.0 Hz,1 H)，8.18-8.20 (d,J= 8.0 Hz，1 H)，8.43-8.44 (d,J= 4.0 Hz,1 H)。

2.4.4 4-苯基苯乙酮

白色固体，m.p. 109～110 ℃。

δ3.94-3.95(d,J=4.0Hz,3 H)，7.40-7.41(d,J=4.0 Hz,1 H)，7.45-7.49(m,2 H)，7.62-7.67 (m,4 H)，8.10-8.12(d,J=8.0 Hz,2 H)。

2.4.5 3-甲基联苯

无色液体。

δ2.57 (s,3H)，7.30-7.32 (d,J= 8.0 Hz,1 H)，7.46-7.50 (m,2 H)，7.54-7.59 (m,2 H)，7.66-7.67 (d,J= 4.0 Hz,2 H)，7.73-7.75 (d,J= 8.0 Hz,2 H)。

2.4.6 4-甲氧基联苯

白色固体，m.p. 81～83 ℃。

δ3.88-3.89 (d,J= 4.0 Hz,3 H)，7.03-7.06 (d,J= 12.0 Hz,2 H)，7.37 (s,1 H)，7.46-7.50(m,4 H)，7.59-7.64(m,2 H)。

2.4.7 3-氯联苯

无色液体。

δ7.37-7.45 (m,3 H)，7.48-7.52 (m,3 H)，7.60-7.62 (d,J= 8.0 Hz,2 H)，7.65 (s,1 H)。

2.4.8 2-氰基联苯

无色液体。

δ7.40-7.51 (m,3 H)，7.57-7.60 (m,3 H)，7.72-7.74 (d,J= 8.0 Hz,3 H)。

2.4.9 4-硝基联苯

淡黄色固体，m.p. 108～110 ℃。

δ7.43-7.52 (m,3 H)，7.61-7.63 (d,J= 8.0 Hz，2 H)，7.72-7.74 (d,J= 8.0 Hz,2 H)，8.28-8.30 (d,J= 8.0 Hz,2 H)。

2.4.10 2-甲基联苯

无色液体。

δ2.41-2.44 (m,3 H)，7.39-7.40 (m,3 H)，7.7.47-7.49 (m,3 H)，7.53-7.57 (m,3 H)。

2.4.11 2,6-二甲基联苯

无色液体。

δ2.21-2.24 (d,J= 12.0 Hz,3 H)，7.29-7.34 (m,3 H)，7.51 (s,3 H)，7.58-7.59 (d,J=4.0 Hz,2 H)。

3 结 语

发展了一种温和、高效的钯催化Suzuki-Miyaura交叉偶联反应催化系统Pd(OAc)2/2-噻吩甲醛苯腙(4b)/K3PO4/DMSO。将该催化系统用于活性较高的芳溴与苯硼酸的C-C交叉偶联反应中，呈现出了良好的催化活性，交叉偶联反应得到了良好的分离收率。系统中的N,N-、N,O-、N,S-腙及肟双齿配体使用廉价易得的起始原料，通过简单、有效的方法合成，具有易于分离及稳定性较好等特点。配体在其它交叉偶联反应中的应用研究正在进行中。

[1] ULLAH E, MCNULTY J, ROBERTSON A. A novelP,O-type phosphorinane ligand for the Suzuk-Miyaura cross-coupling of aryl chlorides[J]. Tetrahedron Lett, 2009, 50(40): 5599-5601.

[2] BARDER T E, BUCHWALD S L. Efficient catalyst for the Suzuki-Miyaura coupling of potassium aryl trifluoroborates with aryl chlorides[J]. Org Lett, 2004, 6(16): 2649-2652.

[3] GURAM A S, WANG X, BUNEL E E, et al. New catalysts for Suzuki-Miyaura coupling reactions of Heteroatom-Substituted heteroaryl chlorides[J]. J Org Chem, 2007, 72(14): 5104-5112.

[4] MONDAL M, BORA U.O-Aryloxime ether analogues as novel and efficient ligands for palladium-catalyzed Suzuki-Miyaura coupling in water[J]. Tetrahedron Lett, 2014, 55(19): 3038-3040.

[5] BUMAGIN N A. High-turnover aminopyridine-based Pd-catalysts for Suzuki-Miyaura reaction in aqueous media[J]. Catalysis Communications, 2016, 79: 17-20.

[6] HANHAN M E, MARTíNEZ-MāEZ R, ROS-LIS J V. Highly effective activation of aryl chlorides for Suzuki coupling in aqueous media using a ferrocene-based Pd(II)-diimine catalyst[J]. Tetrahedron Lett, 2012, 53(19): 2388-2391.

[7] BANIK B, TAIRAI A, SHAHNAZ N, et al. Palladium(II) complex with a potential N4-type Schiff-base ligand as highly efficient catalyst for Suzuki-Miyaura reactions in aqueous media[J]. Tetrahedron Lett, 2012, 53(42): 5627-5630.

[8] ALIZAKEH A, KHODAEI M M, KORDESTANI D, et al. Highly efficient phosphine-free Suzuki aryl couplings mediated by an in situ generated Pd(OAc)2/metformin complex in green media[J]. Tetrahedron Lett, 2013, 54(4): 291-294.

[9] SHAHNAZ N, BANIK B, DAS P. A highly efficient Schiff-base derived palladium catalyst for the Suzuki-Miyaura reactions of aryl chlorides[J]. Tetrahedron Lett, 2013, 54(22): 2886-2889.

[10] VEISI H, MASTI R, KORDESTANI D, et al. Functionalization of fullerene(C60) with metformine to immobilizedpalladium as a novel heterogeneous and reusable nanocatalyst in the Suzuki-Miyaura coupling reaction at room temperature[J]. Journal of Molecular Catalysis A: Chemical, 2014, 385: 61-67.

[11] SARMAH G, BORA U. Simple aminobenzoic acid promoted palladium catalyzed room temperature Suzuki-Miyaura cross-coupling reaction in aqueous media[J]. Tetrahedron Lett, 2015, 56 (22): 2906-2909.

[12] WANG M, YUAN X, LI H, et al. Nickel-catalysed Suzuki-Miyaura cross-coupling reactions of aryl halides with arylboronic acids in ionic liquids[J]. Catalysis Communications, 2015, 58: 154-157.

[13] DEWAN A, BORA U, BORAH G. A simple and efficient tetradentate Schiff base derived palladium complex for Suzuki-Miyaura reaction in water[J]. Tetrahedron Lett, 2014, 55(10): 1689-1692.

[14] SHAHNAZ N, PUZARI A, PAUL B, et al. Activation of aryl chlorides in water for Suzuki coupling with a hydrophilic salen-Pd(II) catalyst[J]. Catalysis Communications, 2016, 86: 55-58.

[15] COLLINSON J M, WILTON-ELY J D, DíEZ-GONZáLEZ S. Functionalised [(NHC)Pd(allyl)Cl] complexes: Synthesis, immobilisation and application in cross-coupling and dehalogenation reactions[J]. Catalysis Communications, 2016, 87: 78-81.

[16] CHEN Q, MAO Z, GUO F, et al. Indazolium halides as efficient ligands for Pd-catalyzed Suzuki-Miyaura cross-coupling of aryl bromides with arylboronic acids[J]. Tetrahedron Lett, 2016, 57(33): 3735-3738.

[17] COSTA D P, NOBRE S M. Bisamides as ligands in Suzuki coupling reactions catalyzed by palladium[J]. Tetrahedron Lett, 2013, 54(34): 4582-4584.

[18] 唐旭静, 张占金, 李争宁，等. 腙为配体的高效铜催化的胺的N-芳基化反应[J]. 分子催化, 2016, 30(5): 420-427.

(责任编辑 赵环宇)

Palladium-CatalyzedSuzuki-MiyauraCrossCouplingUsingN,S-HydrazoneasLigand

ZHANGZhan-jin,TIANYu,HUANGXiu-peng,QUMiao,LIANGQun,CHENHui-ying

(School of Life Science, Dalian Minzu University, Dalian Liaoning 116605, China)

O625.41

A

2017-04-10；

2017-05-31

张占金(1959-)，男，辽宁朝阳人，教授，博士，主要从事有机合成与均相催化研究。

2096-1383(2017)05-0433-05