低剂量rt-PA联合尿激酶静脉溶栓治疗后循环脑梗死

顾亮亮 付国惠 张保朝 邢 娟

南阳市中心医院神经内科，河南 南阳 473000

·论著 临床诊治·

低剂量rt-PA联合尿激酶静脉溶栓治疗后循环脑梗死

顾亮亮 付国惠△张保朝 邢 娟

南阳市中心医院神经内科，河南 南阳 473000

目的 探讨低剂量重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)联合尿激酶静脉溶栓治疗椎基底动脉系统脑梗死的疗效及安全性。方法 选取100例椎基底动脉系统脑梗死患者，随机分为联合组、rt-PA组、尿激酶组和对照组各25例。比较各组患者神经功能缺损量表(NIHSS)评分、日常生活能力量表(ADL)、临床疗效、脑出血发生率及再梗死率。结果 治疗后，各组NIHSS评分均较治疗前显著降低(P<0.05)，且联合组、rt-PA组及尿激酶组显著低于对照组(P<0.05)，但联合组、rt-PA组及尿激酶组间比较无显著差异(P>0.05)。与治疗前相比，各组治疗后ADL评分显著提高(P<0.05)，且联合组、rt-PA组及尿激酶组显著高于对照组(P<0.05)，但联合组、rt-PA组及尿激酶组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。联合组、rt-PA组及尿激酶组有效率均显著高于对照组(P<0.05)，但联合组、rt-PA组及尿激酶组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。各组再发脑梗死率比较差异无统计学意义(P>0.05)，联合组脑出血发生率显著低于rt-PA组、尿激酶组(P<0.05)。结论 低剂量rt-PA联合尿激酶静脉溶栓治疗椎基底动脉系统脑梗死安全有效，并可有效降低脑出血发生率。

椎基底动脉系统；脑梗死；静脉溶栓；rt-PA；尿激酶

椎基底动脉系统梗死是预后最差的脑梗死亚型，如何降低其致死率和致残率是临床工作者共同面临的一大挑战[1]。随着影像技术的发展，可对椎基底动脉系统梗死作出早期诊断。基于rt-PA和尿激酶的药理特性，本研究采用低剂量rt-PA联合尿激酶静脉溶栓治疗椎基底动脉系统脑梗死，取得满意效果，报道如下。

1 资料与方法

1．1 一般资料 选取2015-04—2016-04南阳市中心医院收治的椎基底动脉系统脑梗死患者100例。纳入标准：(1)明确诊断，并由影像学检查证实(图1～2)；(2)发病时间<4.5 h。排除标准：(1)颅内出血；(2)发病时间无法确定者；(3)口服抗凝药，且国际标准化比值(international normalized ratio，INR)1.5；(4)合并血液系统疾病；(5)近3个月内有颅内手术、头部外伤或卒中史者；(6)收缩压(systolic blood pressure，SBP)<185 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，舒张压(diastolic blood pressure，DBP)<110 mmHg。按随机数字表法将入组患者分为联合组(n=25)、rt-PA组(n=25)、尿激酶组(n=25)和对照组(n=25)。各组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

图1 脑干梗死DWI 图2 脑干梗死T2WI

指标联合组(n=25)rtPA组(n=25)尿激酶组(n=25)对照组(n=25)χ2/F值P值年龄/岁64.7±12.865.9±10.463.5±13.364.1±11.70.0310.993男15(60.0)13(52.0)16(64.0)15(60.0)0.7850.853体质量(kg)70.4±13.671.0±14.972.5±11.872.9±15.10.0240.995SBP(mmHg)151.6±27.3148.9±23.1152.7±20.2150.9±18.40.0790.970DBP(mmHg)86.8±10.287.7±14.987.9±15.188.3±12.20.1820.906糖尿病5(20.0)3(12.0)4(16.0)4(16.0)0.5950.898高血压14(56.0)14(56.0)15(60.0)12(48.0)0.7680.857房颤4(16.0)5(20.0)5(20.0)4(16.0)0.2710.965吸烟史11(44.0)12(48.0)8(32.0)10(40.0)1.4470.695

1．2 方法 对照组给予常规治疗，包括脱水、扩张脑血管及营养脑细胞等。各溶栓组在对照组治疗基础上加用溶栓治疗。尿激酶组：尿激酶(天津生物化学制药有限公司；规格：1万U/支)1万～2万U/kg，150万U为最大剂量，总剂量15%在最初1 min内静注完毕，剩余85%持续滴注1 h。rt-PA组：rt-PA(德国勃林格殷格翰药业公司，规格：50 mg/支)0.9 mg/kg，90 mg为最大剂量，总剂量10%在最初1 min内静注完毕，剩余90%持续滴注1 h。联合组：rt-PA总量为20 mg，尿激酶总量30万～50万U，总剂量25% rt-PA在最初1 min内静注完毕，剩余75%持续滴注1 h，之后尿激酶10万U静脉匀速泵入，每90 min使用1次。

1．3 观察指标

1．3．1 神经功能[2]：采用神经功能缺损评分(National Institutes of Health stroke scale，NIHSS)评价患者治疗前及治疗后90 d的神经功能，NIHSS共包括11个条目，总评分越低神经功能越好。

1．3．2 生活能力[3]：采用日常生活能力量表(activities of daily living，ADL)评价患者治疗前及治疗后90 d的生活能力，ADL共包括11个条目，总评分越高则生活能力越好。

1．3．3 临床疗效[4]：依据NIHSS评分判定临床疗效，痊愈：治疗后NIHSS评分较治疗前降低91%～100%；显著进步：NIHSS评分降低46%～90%；进步：NIHSS评分降低18%～45%；无变化：NIHSS评分降低≤17%；恶化：治疗后NIHSS评分较治疗前不降低，反而增加≥18%；死亡。有效率=[(痊愈+显著进步+进步)/总例数]×100%。

1．3．4 安全性：统计各组治疗后90 d内再发脑梗死率及脑出血率(包括症状性脑出血及非症状性脑出血)。

2 结果

2．1 各组NIHSS评分及ADL评分比较 4组治疗前NIHSS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；各组治疗后NIHSS评分显著低于治疗前(P<0.05)，且联合组、rt-PA组及尿激酶组显著低于对照组(P<0.05)，但联合组、rt-PA组及尿激酶组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗前各组ADL评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；各组治疗后ADL评分显著高于治疗前(P<0.05)，且联合组、rt-PA组及尿激酶组显著高于对照组(P<0.05)，但联合组、rt-PA组及尿激酶组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 各组NIHSS评分及ADL评分比较分)

注：与对照组比较，aP<0.05

2．2 各组临床疗效比较 联合组、rt-PA组及尿激酶组有效率均显著高于对照组(P<0.05)，但联合组、rt-PA组及尿激酶组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 各组临床疗效比较 [n(%)]

注：与对照组比较，aP<0.05

2．3 安全性比较 联合组再发脑梗死、脑出血发生率分别为1(4.0%)、1(4.0%)，rt-PA组分别为4(16.0%)、6(24.0%)，尿激酶组分别为3(12.0%)、7(28.0%)，对照组分别为1(4.0%)、1(4.0%)。各组再发脑梗死率比较差异无统计学意义(P>0.05)，联合组脑出血发生率显著低于rt-PA组、尿激酶组(P<0.05)。

3 讨论

椎基底动脉系统供应丘脑、小脑、脑干及颞枕叶等区域血液，具有独特的解剖学特征，故该类脑梗死患者大多预后不良，病死率高达85%～95%，而存活者也以植物生存居多[5]。静脉溶栓治疗急性椎基底动脉系统脑梗死疗效已得到公认，早期溶栓对于闭塞血管血供恢复极为有利[6]。尿激酶是第一代溶栓药物，其可将纤溶酶原催化裂解为纤溶酶，从而发挥溶解血栓内纤维蛋白的作用。该药溶栓效果确切，且价格便宜，但特异性较差，长时间、大剂量使用易导致全身性溶栓及抗凝状态，增加出血风险[7]。rt-PA为第二代溶栓药物，其可与血栓表面纤维蛋白选择性结合，从而将溶栓作用局限于血栓形成局部，具有良好的特异性。2008年欧洲协作性急性脑卒中研究(ECASSIII)明确指出，以rt-PA静脉溶栓治疗发病<4.5 h的脑梗死安全有效[8]。但由于rt-PA半衰期仅为5 min，短时使用有血管再闭塞风险，故临床需持续给药，然而大剂量、长时间使用rt-PA所致的出血风险却不容忽视；此外，rt-PA价格昂贵，这也使其临床应用受到一定限制。

基于rt-PA和尿激酶的药理学特性，本研究提出低剂量rt-PA联合尿激酶静脉溶栓治疗椎基底动脉系统脑梗死的方案。该方案中，首先给予团注剂量(0.9 mg/kg×10%)的rt-PA，可利用团注冲击效应快速溶栓，之后利用尿激酶进行维持治疗，使血液系统持续处于抗凝状态，从而防止已通的血管再闭塞。本研究结果显示，低剂量rt-PA联合尿激酶静脉溶栓治疗椎基底动脉系统脑梗死可获得与单纯rt-PA或单纯尿激酶溶栓相当的疗效，与张国鲁等[9]结论一致。从成本分析，低剂量rt-PA联合尿激酶静脉溶栓方案的治疗费用显著低于单纯rt-PA溶栓。

脑出血是静脉溶栓常见的、严重的并发症之一，减少脑出血是改善临床预后的关键。本研究结果显示，联合组脑出血发生率显著低于rt-PA组、尿激酶组(P<0.05)，与党哲等[10]研究结论一致。究其原因，可能与联合用药方案大大减少溶栓药物使用剂量有关。脑梗死静脉溶栓后再发脑梗死率为10%～20%，其机制与纤溶酶激活血小板、加速凝血酶形成有关。本研究结果显示，联合组、rt-PA组及尿激酶组再发脑梗死分别为4.0%、16.0%、12.0%，虽组间比较差异无统计学意义，但联合组在降低再发脑梗死方面已显示出明显优势。

综上所述，低剂量rt-PA联合尿激酶静脉溶栓治疗椎基底动脉系统脑梗死可获得与单纯rt-PA或尿激酶静脉溶栓相当的临床疗效，同时二者联合溶栓可有效降低脑出血发生率，具有较高的安全性。

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(收稿2017-05-19)

责任编辑：夏保军

Low dose rt-PA combined with urokinase on postertior circulation cerebral infarction

Gu Liangliang，Fu Guohui，Zhang Baochao，Xing Juan

Department of Neurology，the Central Hospital of Nanyang，Nanyang 476000，China

ObjectiveTo evaluate the effect of low dose rt-PA combined with urokinase on vertebrobasilar system cerebral infarction．MethodsTotally 100 patients with vertebrobasilar system cerebral infarction，were randomly divided into combination group，rt-PA group，urokinase group and control group，25 cases in each group．The national institutes of health stroke scale(NIHSS)score，activities of daily living(ADL) score，clinical efficacy，cerebral hemorrhage rate and re-infarction rate were compared between the two groups．ResultsAfter treatment，the NIHSS score of each group were significantly lower than before treatment(P<0.05)，and the NIHSS score of combination group，rt-PA group and urokinase group were significantly lower than control group(P<0.05)，but were no statistical difference between combination group，rt-PA group and urokinase group(P>0.05)．After treatment，the ADL score of each group were significantly higher than before treatment(P<0.05)，and the NIHSS score of combination group，rt-PA group and urokinase group were significantly higher than control group(P<0.05)，but were no statistical difference between combination group，rt-PA group and urokinase group(P>0.05)．The clinical efficacy of combination group，rt-PA group and urokinase group were significantly higher than control group(P<0.05)，but were no statistical difference between combination group，rt-PA group and urokinase group(P>0.05)．The re-infarction rate between each group were no statistical difference(P>0.05)．The cerebral hemorrhage rate of combination group significantly lower than rt-PA group and urokinase group(P<0.05)．ConclusionLow dose rt-PA combined with urokinase treat with vertebrobasilar system cerebral infarction is effective and safe，and can effectively reduce cerebral hemorrhage rate．

Vertebrobasilar system；Cerebral infarction；Intravenous thrombolysis；rt-PA；Urokinase

R743.33

A

1673-5110(2017)17-0021-04

10.3969/j.issn.1673-5110.2017.17.007

△通信作者：付国惠(1967-)，本科，主任医师。研究方向：神经内科疾病的诊治。Email：634426112@qq.com