克罗米芬联合人绒毛膜促性腺激素对多囊卵巢综合征不孕患者促排卵的临床效果观察

玛依拉·买买提,祖力皮亚·依明

(新疆维吾尔自治区喀什地区第二人民医院 妇产科,新疆 喀什,844000)

克罗米芬联合人绒毛膜促性腺激素对多囊卵巢综合征不孕患者促排卵的临床效果观察

玛依拉·买买提,祖力皮亚·依明

(新疆维吾尔自治区喀什地区第二人民医院 妇产科,新疆 喀什,844000)

目的探讨克罗米芬联合人绒毛膜促性腺激素(HCG)对多囊卵巢综合征(PCOS)不孕患者促排卵的临床效果。方法选取62例PCOS所致不孕女性，随机分成对照组与观察组各31例。对照组予单纯克罗米芬治疗，观察组在此基础上再予HCG治疗。检测治疗前后血清生殖内分泌激素水平，评估子宫内膜容受性，观察并记录排卵、妊娠等结局指标，比较治疗效果。结果与治疗前比较,2组T、LH水平均显著降低(P<0.05),FSH、E2水平无显著变化(P>0.05),子宫内膜螺旋动脉PI、RI均显著升高(P<0.01),子宫内膜厚度显著增厚(P<0.01);与对照组比较，观察组T、LH水平均显著较低(P<0.05),子宫内膜螺旋动脉PI、RI均显著较高(P<0.01),子宫内膜厚度显著较厚(P<0.01),排卵率、卵泡生长速率以及临床妊娠率均显著较高(P<0.05),早期流产率显著较低(P<0.05),临床总有效率显著较高(P<0.05)。结论克罗米芬联合HCG治疗PCOS所致不孕症效果优于单用克罗米芬。

多囊卵巢综合征;不孕症;克罗米芬;人绒毛膜促性腺激素

ABSTRACT:ObjectiveTo investigate the clinical effect of clomiphene combined with human chorionic gonadotropin (HCG) on ovulation induction in infertility patients with polycystic ovary syndrome(PCOS).MethodsA total of 62 infertile women caused by PCOS were randomly divided into 2 groups,with 31 cases per group.The control group was treated with clomiphene,while the observation group was treated with HCG treatment based on the control group.Levels of serum reproductive endocrine hormone was detected,endometrial receptivity was assessed,and ovulation and pregnancy outcomes were compared.ResultsCompared with treatment before,T and LH levels of two groups were lower (P<0.05),FSH and E2levels had no changes(P>0.05),levels of endometrial spiral artery PI and RI increased (P<0.01),endometrial thickness increased(P<0.01).Compared with the control group,levels of LH in observation group were lower (P<0.05),endometrial spiral artery PI,RI were higher (P<0.01),endometrial thickness were higher(P<0.01),the rate of ovulation and follicular growth rate and clinical pregnancy rate were higher (P<0.05),early abortion rate was lower (P<0.05),and the total clinical efficiency was higher(P<0.05).ConclusionThe efficacy of clomiphene combined with HCG in the treatment of infertility caused by polycystic ovary syndrome is better than single treatment of clomiphene.

KEYWORDS:polycystic ovary syndrome;infertility;clomiphene;human chorionic gonadotropin

多囊卵巢综合征(PCOS)是育龄期女性常见的内分泌和代谢紊乱性疾病[1],是导致妇女不孕的主要原因之一，发病率5%～10%[2],而PCOS所致的不孕发生率高达50%～70%。无排卵是PCOS最明显的临床特征[3]。目前，临床治疗PCOS主要以雌激素受体调节剂药物为主[4]。PCOS所致的不孕症多采用促排卵方法治疗。克罗米芬与人绒毛膜促性腺激素(HCG)均为临床常用促排卵药物[5]。克罗米芬联合HCG治疗PCOS的临床效果较为理想[6]。本研究探讨克罗米芬联合HCG治疗PCOS所致不孕症的效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年6月—2016年6月本院妇科门诊诊治的62例PCOS不孕症女性患者，根据随机数字表法分成对照组与观察组各31例。对照组年龄24～37岁，平均(27.56±3.43)岁;PCOS病程3～12年，平均(4.81±0.61)年;不孕年限2～9年，平均(3.49±0.42)年;不孕类型:原发性不孕20例，继发性不孕11例。观察组年龄20～40岁，平均(28.13±3.78)岁;PCOS病程4～14年，平均(5.04±0.66)年;不孕年限3～10年，平均(3.57±0.50)年;不孕类型:原发性不孕18例，继发性不孕13例。2组临床资料比较，差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

诊断标准:PCOS诊断参考欧洲人类生殖协会(ESHRE)与美国生殖医学协会(ASRM)2003年鹿特丹PCOS研讨会制定的标准[7]。

纳入标准:① 均符合临床PCOS诊断标准;② 年龄20～40岁，育龄女性婚后正常性生活，未避孕1年未孕，或曾有妊娠史而又1年未能再孕;③ 子宫、卵巢无器质性病变，输卵管造影证实双侧输卵管通畅;④ 本院医学伦理会批准，签署知情同意。排除标准:① 男方因素如精液异常等导致不孕或免疫性不孕;② 先天性肾上腺皮质增生、柯兴氏综合征、肾上腺肿瘤等引起的高雄激素血症;③ 伴高催乳素血症;④ 严重心、肝、肾或造血系统等疾病;⑤ 近3个月服用激素药物治疗;⑥ 有毒品依赖史、药物滥用史、精神疾病史;⑦ 过敏体质或克罗米芬用药禁忌。

1.2 治疗方法

对照组予克罗米芬(广州康和药业有限公司，国药准字H44021970,规格50 mg/粒)治疗，自月经第5天开始口服,50 mg/次,1次/d,共5 d,并持续3个月经周期;观察组在此基础上再予绒毛膜促性腺激素(HCG),当卵泡数<3个且卵泡直径>18 mm时，肌肉注射HCG(北京泰格科信生物科技有限公司，国药准字H20091079)10 000 U,并指导患者36 h内性生活。注射第3天复诊B超检测排卵情况，注射HCG后1周检测血清孕酮，若孕酮≥8 μg/L时可确诊为排卵[8]。2组排卵后均予黄体酮胶丸或地屈孕酮黄体支持12～14 d。

1.3 观察指标

① 生殖内分泌激素:治疗前后(月经周期第3天)，上午9～11时抽取肘静脉血，使用化学发光法检测血清睾酮(T)、促卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、雌二醇(E2),试剂盒均购自北京科瑞美科技有限公司。② 子宫内膜容受性:排卵7～8 d后通过彩色多普勒血流显像仪检测子宫内膜螺旋动脉搏动指数(PI)以及阻力指数(RI)和子宫内膜厚度。PI=(收缩期峰值血流速度-舒张期末流速)/空间最大血流速度的时间平均值，即(S-D)/M[9];RI=(收缩期峰值血流速度-舒张末期血流速度)/收缩期峰值血流速度，即(S-D)/S。③ 结局判定:排卵标准:基础体温连续10 d或以上>36.8 ℃,行B超检查优势卵泡消失、形态改变且卵泡出现不规则回声。卵泡生长速率(mm/d)=(卵泡成熟时横径和纵径的平均值-10 mm)/卵泡从10 mm生长至成熟时所需的时间。妊娠标准:基础体温高温相持续≥18 d,血β-HCG>5 IU/L,B超示宫内未见妊娠囊，复查血β-HCG逐渐降低并行经者为生化妊娠;停经8周行B超示孕囊或原始心管搏动，可确定为临床妊娠。早期流产:<12周的子宫内妊娠丢失。④ 疗效判定标准:参照《中华妇产科学》[10]分为治愈、有效、无效。总有效率=(治愈例数+有效例数)/总例数×100%。

1.4 统计学方法

采用SPSS 17.0软件包行数据分析，计量资料符合正态分布以均数±标准差表示，采用t检验，计数资料以率(%)表示，采用χ2检验，等级资料以[n(%)]表示，采用秩和检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

与治疗前比较,2组血清T、LH水平均显著降低(P<0.05),FSH、E2水平无显著变化(P>0.05);与对照组比较，观察组T、LH水平均显著较低(P<0.05),FSH、E2水平无显著差异(P>0.05),见表1。与治疗前比较,2组子宫内膜螺旋动脉PI、RI均显著升高(P<0.01),子宫内膜厚度显著增厚(P<0.01);与对照组比较，观察组子宫内膜螺旋动脉PI、RI均显著较高(P<0.01),子宫内膜厚度显著较厚(P<0.01),见表2。与对照组比较，观察组排卵率、卵泡生长速率以及临床妊娠率均显著较高(P<0.05),早期流产率显著较低(P<0.05),见表3。治疗后，对照组治愈10例(32.26%),有效10例(32.26%),无效11例(35.48%),总有效率为64.52%(20/31);观察组治愈17例(54.84%),有效11例(35.48%),无效3例(9.68%),总有效率为90.32%(28/31),观察组总有效率显著高于对照组(Z=-2.328,P=0.020)。

表1 2组血清生殖内分泌激素比较

与治疗前比较,*P<0.05;与对照组比较,#P<0.05。

表2 2组子宫内膜厚度及PI、RI比较

与治疗前比较,**P<0.01;与对照组比较,##P<0.01

表3 2组结局指标比较[n(%)]

与对照组比较,*P<0.05。

3 讨 论

PCOS造成育龄妇女不孕的主要原因为持续性无排卵[11]。PCOS生殖功能障碍核心是卵泡发育停滞及无排卵，超声提示有大量窦卵泡聚集在卵巢皮质下，故PCOS所致不孕与卵泡优势化选择机制障碍有关[12]。PCOS患者往往存在卵泡选择障碍，致使募集的卵泡停滞在小窦卵泡阶段，而小卵泡不完全闭锁，并对FSH刺激有一定反应，但形成优势卵泡的机制丢失。一般情况下，每个卵泡都有各自阈值，只有FSH达到一定的阈值才能促使卵泡生长。但PCOS患者卵泡阈值较正常育龄期女性范围大，并仅与卵巢敏感性有关[13]。故PCOS患者促排卵过程中，小卵泡的募集增加，卵泡选择障碍，导致小卵泡过多，最终无优势卵泡形成。一旦超过阈值，极易出现多个卵泡发育，导致OHSS,从而发生双胎甚至多胎妊娠、宫内外同时妊娠等严重不良情况。

克罗米芬通过作用下丘脑的雌激素受体，阻断中枢神经系统对外周雌激素的反馈调节，从而脉冲式释放促性腺激素释放激素和促性腺激素，促使外周雌激素释放，起到促排卵的作用[15]。此外，克罗米芬作用于下丘脑，增加女性机体释放FSH和LH频率。然而其长期占据雌激素受体，抗雌激素作用影响子宫内膜的生长和宫颈黏液的分泌，使精子不易进入，或者导致受孕后流产[16],故其副作用和抵抗限制了临床应用。刘燕等[17]认为PCOS患者年龄、BMI、Hcy、葡萄糖耐量以及胰岛素抵抗程度等因素均可影响克罗米芬的敏感性，故服用时应加以避免。HCG是从孕妇尿液中提取与LH生物活性相似的激素物质，一次注射10 000 IU可产生自然周期排卵前LH峰值20倍的效能[18],因此往往能起到较好的促排卵作用和类似LH的作用。克罗米芬联合HCG可有效防止过度黄体化，利于卵泡破裂排卵，并改善机体高雄激素、胰岛素抵抗[19]。

内分泌紊乱则是公认的引起PCOS的重要因素。其中FSH持续低水平，会促进卵巢小卵泡发育，但对优势卵泡的生成无刺激作用，但长期将会导致卵巢多囊改变[20]。LH含量升高，刺激卵巢膜细胞和间质，造成雄激素过量，从而阻碍卵泡成熟，无法形成优势卵泡，导致障碍性排卵，形成不孕症。T是血液循环中主要雄激素，而PCOS患者总睾酮、游离睾酮高于实验室参考正常值，其中主要为游离T异常。高T水平，不仅抑制FSH诱导的芳香化酶的活性，还能抑制LH受体的生成，从而抑制优势卵泡的发育，促进卵泡闭锁，最终使窦状卵泡生长停滞，无法成熟，这是卵泡选择障碍的主要原因[21]。此外，高雄激素血症会造成黄素化卵泡未破裂综合征[22],这也是引起不孕的重要原因之一。

妊娠生理过程，子宫内膜对胚胎的接受能力是胚胎成功植入的关键因素,PCOS患者由于体内内分泌紊乱导致子宫内膜容受性下降[23]。子宫内膜“种植窗”期仅为排卵后6～10 d,即月经周期第20～24天，且持续不到48 h。子宫内膜正常发育、子宫内膜良好接受性以及胚胎之间相互协调作用对成功妊娠具有重要作用，因此改善子宫内膜容受性可显著提高受孕率。子宫血流动力学参数、子宫内膜厚度等常用于评价子宫内膜容受性，而研究证实PCOS患者子宫血流减少，且子宫内膜薄。本研究结果提示克罗米芬联合HCG通过调节PCOS不孕症患者T、LH等生殖内分泌激素水平，改善子宫内膜形态和血流分布，使内膜和胚胎发育更同步，并提供更多的血流量至优势卵泡的卵巢或黄体，有助于卵泡和子宫内膜容受性的调整，从而提高妊娠率。

[1] 李扬璐,阮祥燕,Alfred O.Mueck.多囊卵巢综合征对妊娠结局的影响研究进展[J].首都医科大学学报,2016,37(4):449-453.

[2] 赵菁,肖霞.二甲双胍联合克罗米芬治疗多囊卵巢综合征临床疗效效果观察[J].山东医药,2016,56(46):86-88.

[3] 邹晖.二甲双胍联合炔雌醇环丙孕酮治疗多囊卵巢综合征不孕症的效果[J].广东医学,2014,35(16):2614-2616.

[4] 蔡丹妮,张秀果,贺芝英,等.克罗米芬联合人绒毛膜促性腺激素治疗多囊卵巢综合征的临床研究[J].吉林医学,2015,36(7):1367-1369.

[5] 张会荣,张宏.克罗米芬联合绒毛膜促性腺激素治疗多囊卵巢综合征的临床效果[J].实用临床医药杂志,2016,20(5):155-156.

[6] 张玉梅,张金华.克罗米芬结合人绒毛膜促性腺激素治疗多囊卵巢综合症的临床分析[J].医药论坛杂志,2010,31(22):24-25.

[7] The Rotterdam ESHRE/ASRM‐sponsored PCOS consensus workshop group.Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long‐term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS)[J].Human Reproduction,2004,81(1):19-25.

[8] 孔紫靖.克罗米芬促排与二甲双胍联合克罗米芬治疗多囊卵巢合并不孕症患者效果对比分析[J].中国医学工程,2015,23(2):28-29.

[9] 丁彩飞,王晨晔,杨欣,等.苍附导痰汤加减方对多囊卵巢综合征不孕症患者子宫内膜容受性的影响[J].中国中西医结合杂志,2014,34(11):1297-1301.

[10] 曹泽毅.中华妇产科学[M].北京:人民卫生出版社,1999:2156-2157.

[11] 王国萍,吴瑞芳,汤慧茹.氯米芬和来曲唑在多囊卵巢综合征不孕患者微刺激促排卵中的应用比较[J].实用妇产科杂志,2014,30(10):746-749.

[12] 吴霍曼,李兆萍,王蕴琪,等.调经汤对多囊卵巢综合征不孕卵泡质量和激素分泌的影响[J].中国实验方剂学杂志,2014,20(18):200-203.

[13] 赵越,阮祥燕,李扬璐,等.来曲唑联合高纯度尿促性素治疗克罗米芬耐药的多囊卵巢综合征不孕患者的临床研究[J].首都医科大学学报,2016,37(4):431-436.

[14] De Ziegler D,Fraisse T,de Candonlle G,et al.Outlook:Roles of FSH and LH during the follicular phase:insight into natural cycle IVF[J].Rprod Biomed Online,2007,15(5):507-513.

[15] 周园,邓蓉.克罗米芬联合妈富隆和安体舒通治疗多囊卵巢综合征不孕症的临床观察[J].中国医药导报,2013,10(4):81-83.

[16] 王仕丽,陈涛,刘跃辉,等.克罗米芬联合尿促性素对多囊卵巢综合症患者促排卵效果及其对妊娠的影响研究[J].药学与临床研究,2015,23(4):383-387.

[17] 刘燕,李聪,王炼炼.克罗米芬抵抗的多囊卵巢综合征患者相关因素的Logistic回归分析[J].重庆医科大学学报,2014,39(11):1542-1545.

[18] 刘宝莲,邱忠君,宁艳春,等.促性腺激素释放激素激动剂和绒毛膜促性腺激素在多囊卵巢综合征不孕患者促排卵中的应用效果比较[J].中国煤炭工业医学杂志,2015,18(4):554 -557.

[19] 黄浓香,黄姣莲.克罗米芬联合人绒毛膜促性腺激素治疗PCOS疗效观察[J].中华全科医学,2013,11(6):905.

[20] Druyts E,Thorlund K,Humphreys S,et al.Interpreting discordant indirect and multiple treatment comparison meta-analyses:an evaluation of direct acting antivirals for chronic hepatitis C infection[J].Clin Epidemiol,2013,5(5):173-183.

[21] 郭政,王丽英,崔轶凡.PCOS合并不孕症阴道超声及生殖激素检查的临床评价[J].中国妇幼保健,2014,29(3):394-396.

[22] 余燕华.超声与血清生殖激素检查诊治多囊卵巢综合征合并不孕症临床价值对比[J].中国妇幼保健,2015,30(2):310-312.

[23] 王慧颖,林喧.加减苍附导痰汤调控痰湿阻滞型多囊卵巢综合征患者子宫内膜容受性研究[J].湖南中医药大学学报,2014,34(6):31-34.

[24] 陈东思,刘建新,祁秀娟,等.IRS-1、ERK2蛋白表达及其丝氨酸磷酸化程度与PCOS患者胰岛素抵抗的关系[J].中华妇产科杂志,2016,51(4):293-295.

Clinicaleffectofclomiphenecombinedwithhumanchorionicgonadotropinonovulationinductionininfertilitypatientswithpolycysticovarysyndrome

MAYILA·Maimaiti,ZULIPIYA·Yiming

(DepartmentofObstetricsandGynecology,KashiDistrictSecondPeople′sHospital,Kashi,Xinjiang,844000)

R 711.75

A

1672-2353(2017)17-072-04

10.7619/jcmp.201717021

2017-04-20

新疆维吾尔自治区科技计划项目(ZDXM20120050)