TURBt术前髂内动脉灌注化疗治疗T2、T3期肌层浸润性膀胱癌的疗效及其对患者术后生活质量的影响

王震霆，罗曼，汪智峰，赵晓坤

(1.中南大学湘雅二医院泌尿外科，湖南长沙410000；2.中南大学湘雅医学院附属海口医院泌尿外科，海南海口570208)

TURBt术前髂内动脉灌注化疗治疗T2、T3期肌层浸润性膀胱癌的疗效及其对患者术后生活质量的影响

王震霆1，2，罗曼1，汪智峰2，赵晓坤1

(1.中南大学湘雅二医院泌尿外科，湖南长沙410000；2.中南大学湘雅医学院附属海口医院泌尿外科，海南海口570208)

目的探讨经尿道膀胱肿瘤切除术(TURBT)术前髂内动脉灌注化疗治疗T2、T3期肌层浸润性膀胱癌的疗效及其对患者术后生活质量的影响。方法选取中南大学湘雅二医院2012年12月至2015年2月收治的肌层浸润性膀胱癌患者共80例，按随机数表法分为对照组和观察组，每组40例。对照组患者单纯行TURBt，观察组患者在TURBt术前1周经双侧髂内动脉注入吉西他滨1 000 mg/m2和卡铂300 mg/m2。比较两组患者围手术期临床指标(手术时间、术中出血量、引流管留置时间、住院时间)。随访2年，比较两组患者的复发率，生存率以及不良反应(下泌尿道症候群、骨髓抑制、胃肠道反应)，并以中文版SF-36生活质量评分表评估观察组术前、术后的躯体相关生活质量、心理相关生活质量。结果观察组患者的手术时间、术中出血量、导尿管留置时间及住院时间分别为(34.42±7.19)min、(25.76±4.58)mL、(8.21±2.43)d、(14.13±5.73)d，均明显优于对照组的(61.75±3.70)min、(52.32±7.43)mL、(6.94±3.20)d、(16.56±4.83)d，差异均有统计学意义(P＜0.05)；观察组患者的骨髓抑制发生率为7.50%，明显高于对照组的0，差异有统计学意义(P＜0.05)，但两组患者在下泌尿道症候群、胃肠道反应及总不良反应发生率方面比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；观察组患者随访6个月、1年和2年时的复发率分别为2.50%、7.50%、15.00%，均明显低于对照组的15.00%、27.50%、32.50%，差异均有统计学意义(P＜0.05)；观察组患者1年、2年的无复发生存率及平均生存时间分别为92.50%、85.00%、(22.1±1.3)个月，均明显高于对照组的72.50%、67.50%、(18.3±1.6)个月，差异均有统计学意义(P＜0.05)，但1年、2年的总体生存率及平均生存时间两组比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；观察组患者术后1个月的躯体相关生活质量评分及总分明显高于术前，差异均有统计学意义(P＜0.05)，而术后1个月心理相关生活质量评分与术前比较差异无统计学意义(P＞0.05)；观察组患者术后1年的躯体相关生活质量评分、心理相关生活质量评分和总分均明显高于术前及术后1个月，差异均有统计学意义(P＜0.05)。结论TURBt术前髂内动脉化疗栓塞治疗T2～T3期肌层浸润性膀胱癌在2年随访期内可降低术后复发率，提高患者躯体和心理相关生活质量，但要注意骨髓抑制的风险。

经尿道膀胱肿瘤切除术；术前髂内动脉化疗栓塞；肌层浸润性膀胱癌；复发率；生存率；不良反应；生活质量

膀胱癌世界范围内发病率已高居男性恶性肿瘤第4位，而死亡率亦达第7位，我国男性膀胱癌发病率较欧美国家低，但在泌尿系统恶性肿瘤中仍高居首位[1]。膀胱癌中，肿瘤组织侵犯达到或超过膀胱肌层称为肌层浸润性膀胱癌(muscle-invasive bladder cancer，MIBC)。根治性全膀胱切除术(radical cystectomy，RC)被公认为是目前MIBC治疗的标准方案，但术后有部分患者出现尿失禁、吻合口狭窄、性功能障碍及水电解质代谢紊乱等并发症[3]。

近年来，保留膀胱手术联合放化疗综合治疗方案在肌层浸润性膀胱癌临床治疗应用逐步广泛，患者行综合治疗方案后完全缓解率有研究报道为71%～88%，其随访5年的总体生存率为51%～64%；超过80%患者最终保留膀胱正常功能[4]。动脉介入化疗应用于肌层浸润性膀胱癌患者治疗能够明显减少静脉化疗的药物毒副反应，提高肿瘤细胞抑杀作用；同时动脉介入化疗结合手术或再联合放疗用于肌层浸润性膀胱癌保留膀胱治疗中亦能达到理想效果[5]。但目前研究的重点主要在经尿道膀胱肿瘤切除术(transurethralresection of the bladder tumor，TURBT)术后进行辅助性动脉介入化疗的应用方面，新辅助动脉化疗应用的相关报道还较少见。本研究拟观察TURBt术前髂内动脉灌注化疗治疗T2、T3期肌层浸润性膀胱癌的疗效，并探讨其对患者术后生活质量的影响，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料选取中南大学湘雅二医院泌尿外科2012年12月至2015年2月收治且符合以下纳入和排除标准的肌层浸润性膀胱癌患者共80例，采用随机数表法将其分为对照组和观察组，每组40例。对照组中男性32例，女性8例，年龄53～76岁，肿瘤直径2～5 cm；观察组中男性30例，女性10例，年龄54～75岁，肿瘤直径2～6 cm。两组患者的一般资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性，见表1。

表1 两组患者的一般资料比较

1.2 病例选择

1.2.1 纳入标准(1)手术病理活检确诊病理检查证实为浸润性尿路上皮癌；(2)首次诊断并符合TNM分期T2～3N0M0；(3)肿瘤直径≥2 cm；(4)年龄50～85岁；(5)可耐受截石位；(6)要求微创保留膀胱治疗；(7)研究方案经医院医学伦理委员会批准；(8)患者及家属知情同意。

1.2.2 排除标准(1)研究药物使用禁忌；(2)合并上尿路积水及盆腔淋巴结肿大；(3)既往肾切除术和/或输尿管全切术；(4)其他系统恶性肿瘤；(5)血液系统疾病；(6)免疫系统疾病；(7)精神系统疾病；(8)严重脏器功能障碍。

1.3 治疗方法两组患者麻醉及手术均由同一组医师完成，对照组患者单纯行TURBt术式治疗，观察组患者则在对照组基础上术前行髂内动脉栓塞化疗。术后根据《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南(2014版)》中指导意见，每次用盐酸吡柔比星30 mg行规律膀胱灌注，并在膀胱内保留30 min，每周做1次，8次后改为每月1次，共做10次。2年随访过程中，若患者病情进展，根据《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南(2014版)》中指导意见行进一步诊治。

1.3.1 TURBt术采用日本奥林巴斯公司生产A22201A型等离子电切镜，设置输出功率为电切300 W，电凝功率80 W。

1.3.2 髂内动脉栓塞化疗化疗方案吉西他滨1 000 mg/m2和卡铂300 mg/m2。于手术前1周，采用Seldinger穿刺法，经皮股动脉穿刺，将导管置入双侧髂内动脉，经导管往两侧髂内动脉注入药物，按照肿瘤的大小和位置调整药物剂量。超选择栓塞肿瘤滋养动脉，栓塞后进行水化等处理。观察组行髂内动脉栓塞化疗1周后实施TURBt术。

1.4 观察指标(1)围手术期临床指标：包括手术时间(h)、术中出血量(L)、引流管留置时间(d)、住院时间(d)，计算平均值；其中术中出血量(mL)=(术前Hb-失血后Hb)/术前Hb×体质量(kg)×7%。(2)随访复发率：患者随访6个月和1年、2年复发例数，计算百分比。(3)随访生存率：患者随访1年、2年的无复发生存率(DFS)和总体生存率(OS)。(4)不良反应：记录患者治疗过程中不良反应发生例数，包括下泌尿道症候群、胃肠道反应及骨髓抑制，计算百分比。(5)生活质量：依据中文版SF-36生活质量量表[6]，评价观察组患者治疗前及术后1个月、1年的生活质量。

1.5 随访方法定期随访采用电话和门诊复查，截止时间为2017年4月，每3个月复查1次。复查包括尿脱落细胞学(取清晨中段尿，连续送检3 d，任意1次检出肿瘤细胞或多个核异质细胞则记为阳性，反之记为阴性)、膀胱镜检查和全身骨CT或MRI、肺部X片检查等，监测是否有肿瘤复发。记录患者最后随访的时间、总生存时间(OS)和无进展生存时间(DFS)。

1.6 统计学方法应用SPSS17.0统计软件进行数据分析，数据采用Epidata3.02进行双平行录入，完成逻辑纠错及查重，计算各指标的算术均数和标准差。计数资料采用χ2检验，计量资料以均数±标准差(x-±s)表示，组间比较采用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者围手术期指标比较观察组患者的手术时间、术中出血量、导尿管留置时间及住院时间均明显优于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

2.2 两组患者的复发率比较80例患者均完成随访。观察组随访6个月、1年和2年的复发率明显低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表2 两组患者的围手术期指标比较(x-±s)

表3 两组患者的复发率比较[例(%)]

2.3 两组患者的生存情况比较观察组患者1年、2年的无复发生存率及平均生存时间均高于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)；两组患者的1年、2年的总体生存率及平均生存时间比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表4。

2.4 两组患者的不良反应比较观察组患者的骨髓抑制发生率明显高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)；两组患者的泌尿道症候群、胃肠道反应及总不良反应发生率比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表5。

2.5 观察组患者手术前后的生活质量比较观察组患者术后1个月的躯体相关生活质量评分及总分明显高于术前，差异有统计学意义(P＜0.05)，而心理相关生活质量评分与术前比较差异无统计学意义(P＞0.05)；观察组患者术后1年的躯体相关生活质量评分、心理相关生活质量评分和总分均明显高于术前及术后1个月，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表6。

表4 两组患者生存情况比较[例(%)]

表5 两组患者的不良反应比较[例(%)]

表6 观察组患者手术前后的生活质量比较(x-±s，n=40)

3 讨论

目前临床治疗肌层浸润性膀胱癌推荐早期行根治手术治疗，即膀胱切除+盆腔淋巴结清扫；而大量临床报道显示[7]，行该手术方案治疗后，肌层浸润性膀胱癌患者随访5年生存率可达58%～68%，而10年生存率则接近50%。但膀胱切除+盆腔淋巴结清扫治疗肌层浸润性膀胱癌存在手术创伤大、术后尿流改道及围手术期多种并发症发生等问题，严重影响患者日常生活质量和治疗依从性。近年来，越来越多学者支持对于肌层浸润性膀胱癌患者行保留膀胱综合方案治疗[7-8]。

TURBt是肌层浸润性膀胱癌患者行保留膀胱治疗主要手术方式之一，治疗局限性和分化级别较高的浅肌层浸润膀胱癌效果良好。但单纯行TURBt手术远期复发率高，其原因可能与种植转移和膀胱穿孔危险密切相关；而肌层浸润性膀胱癌患者行辅助化疗后能够有效降低局部复发和远处转移概率，延长无复发生存及总体生存时间[9]。

新辅助化疗作为肌层浸润性膀胱癌患者行保留膀胱综合方案的主要组成部分之一，可发挥以下作用[10]：(1)降低患者术前肿瘤分期，相当一部分无法行手术治疗患者可实现手术切除；(2)消除患者体内微转移灶，降低远处转移风险，增加晚期患者总生存率；(3)彻底消除原位癌或膀胱组织残留癌细胞，避免术后远期复发；(4)术前了解肿瘤组织对于化疗药物敏感性，指导术后辅助化疗方案制定。吉西他滨+顺铂方案逐渐成为肌层浸润性膀胱癌患者临床治疗首选方案治疗，与传统方案疗效相当，安全性和耐受性上更具优势。

近年来，介入法化疗逐步进入临床视野并体现了其优越性。经导管髂内动脉化疗能够使化疗药物直接到达膀胱肿瘤的位置，明显提高肿瘤组织中的血药浓度，使药物对肿瘤组织的杀伤作用显著改善[11]。针对行保留膀胱手术肌层浸润性膀胱癌患者术前行髂内动脉化疗一方面能够进行性破坏肿瘤细胞生物膜系统，导致蛋白质合成障碍和酶系统功能下降，降低肿瘤间质血管生成速率，诱发肿瘤内血液供应障碍出现，加快肿瘤细胞坏死进程；另一方面可以有效减少手术出血量，降低癌细胞种植播散和远处转移风险[12]；而较大体积肿瘤经术前动脉灌注化疗后可明显缩小，肿瘤临床分期降低，使得相当一部分无法接受手术治疗患者获得根治机会，有效提高TURBt的切除率和保留膀胱率。

本次研究结果中，观察组患者的手术时间、术中出血量、导尿管留置时间及住院时间均显著优于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)，表明术前髂内动脉灌注化疗用于肌层浸润性膀胱癌患者治疗可减少手术创伤，降低操作难度。观察组患者随访6个月、1年、2年的复发率均显著低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)；两组患者1年、2年的总体生存率及平均生存时间差异无统计学意义(P＞0.05)，但观察组患者1年、2年的无复发生存率及平均生存时间均高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)；不良反应中，观察组患者仅骨髓抑制发生率显著高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)，其他如泌尿道症候群、胃肠道反应及总不良反应发生率两组差异无统计学意义(P＞0.05)。由于存在病例较少、术后膀胱灌注化疗等因素导致该结果有待进一步研究验证，但亦提示需关注TURBt术前化疗导致的骨髓抑制情况。部分对照组患者SF-36生活质量表资料丢失，因而本文只对观察组术前、术后生活质量评分进行了比较。观察组患者术后1月的躯体相关生活质量评分及总分明显高于术前(P＜0.05)，而观察组患者术后1年的躯体相关生活质量评分、心理相关生活质量评分和总分均明显高于术前及术后1个月(P＜0.05)。

综上所述，TURBt术前髂内动脉化疗栓塞治疗T2～T3期肌层浸润性膀胱癌在2年随访期内可降低术后复发率，提高患者躯体和心理相关生活质量，但要注意骨髓抑制的风险。

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Clinical efficacy of transurethral resection of the bladder tumor combined with preoperative intra-arterial infusion chemotherapy and its effect on postoperative quality of life in patients with stage T2and T3muscle-invasive bladder cancer.

WANG Zhen-ting1,2,LUO Man1,WANG Zhi-feng2,ZHAO Xiao-Kun1.1.Departmentof Urology,Second Xiangya Hospital of Central South University,Changsha 410000,Hunan,CHINA;2.Department of Urology,Central South University Xiangya School of Medicine Affiliated Haikou Hospital,Haikou 570208,Hainan,CHINA

ObjectiveTo investigate the clinical efficacy of transurethral resection of the bladder tumor(TURBt)combined with preoperative intra-arterial infusion chemotherapy in patients with stage T2and T3muscle-invasive bladder cancer(MIBC)and its effect on postoperative quality of life.MethodsA total of 80 patients with MIBC of T2and T3stage in the Second Xiangya Hospital of Central South University from December 2012 to February 2015 were chosen as research subjects.The patients were randomly divided into control group(40 cases)and observation group(40 cases).The control group only underwent surgical treatment by TURBt,and the patients in the observation group were injected with gemcitabine(1000 mg/m2)and carboplatin(300 mg/m2)via internal iliac artery within 1 week before TURBt.The perioperative clinical parameters(operation time,bleeding volume,indwelling time of the drainage tube and hospitalization time)were compared between the two groups.Patients from both groups were followed up for 2 years to compare recurrence rate,survival rate and incidence of adverse reactions(lower urinary tract symptoms,myelosuppression,and gastrointestinal reaction).The preoperative,postoperative body-related quality of life and psychological quality of life were evaluated by using SF-36(Chinese version).ResultsThe operation time,bleeding volume,indwelling time of the drainage tube and hospitalization time in observation group were(34.42±7.19)min,(25.76±4.58)mL,(8.21±2.43)d,(14.13±5.73)d,significantly better than(61.75±3.70)min,(52.32±7.43)mL,(6.94±3.20)d,(16.56±4.83)d in the control group(P＜0.05).The incidence of myelosuppression in observation group was 7.50%,which was significantly higher than 0 in the control group(P＜0.05).There was no significant difference in the incidence of lower urinary tract syndrome,gastrointestinal reactions,and the total incidence of adverse reactions(P＞0.05).The recurrence rates for 6 months,1 year and 2 years were 2.50%,7.50%,15.00%in the observation group,which were significantly lower than 15.00%,27.50%,32.50%in the control group(P＜0.05).The rate of 1-year,2-year recurrence-free survival,and average survival time were 92.50%,85.00%,(22.1±1.3)months in the observation group,which were significantly higher than 72.50%,67.50%,(18.3±1.6)months in the control group(P＜0.05).There were no significant difference in rate of 1-year and 2-year overall survival and average overall survival time between the two groups(P＞0.05).The scores of body-related quality of life and total scores in the observation group one month after operation were significantly higher than those before the operation(P＜0.05).However,there was no significant difference in psychological quality of life between one month after operation and before operation(P＞0.05).The scores of body-related quality of life,psychological quality of life,and total scores in the observation group one year after operation were significantly higher than those before operation and one month after operation(P＜0.05).ConclusionFor patients with T2and T3stage invasive bladder cancer,TURBt combined with preoperative internal iliac arterial chemoembolization can reduce the postoperative recurrence and enhance physical and psychological quality of life within a 2-year follow-up period,but the risk of myelosuppression should be paid attention to.

Transurethralresection of the bladder tumor(TURBt);Preoperative internal iliac arterial chemoembolization;Muscle-invasive bladder cancer(MIBC);Recurrence rate;Survival rate;Adverse reactions;Quality of life

R737.14

A

1003—6350（2017）18—2951—05

2017-07-18)

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.18.008

海南省海口市重点科技计划项目(编号：2010-175)

赵晓坤。E-mail：395745246@qq.com