慢性梗阻性肾病患者继发终末期肾病的风险性及相关危重度研究

李俊，章福彬，韦兵，孙磊

(中国人民解放军第105医院急诊科，安徽合肥230000)

·论著·

慢性梗阻性肾病患者继发终末期肾病的风险性及相关危重度研究

李俊，章福彬，韦兵，孙磊

(中国人民解放军第105医院急诊科，安徽合肥230000)

目的预测慢性梗阻性肾病(CON)继发终末期肾脏病(ESRD)的风险性，并对其相关危重度进行评判。方法连续性纳入解放军第105医院于2013年6月至2015年9月初次接诊的CON患者为研究队列，对其进行为期18个月的随访以确认预后。完善研究对象初始入院时的各项临床资料及实验室检查结果，依据随访结果，进行远期风险性预测和相关危重度评判分析。结果本次研究最终纳入274例CON患者，最终255例患者完成随访，其中69例患者于随访期内进展至ESRD。Cox回归分析显示，CON患者不良预后的风险模型由完全性梗阻、尿肾损伤分子-1(uKIM-1)含量、尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(uNGAL)含量、尿N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶(uNAG)含量组成，均为CON患者于发病后18个月内继发ESRD的独立风险因素；uKIM-1≥137.01 pg/mL或uNGAL≥173.25 ng/mL的CON患者病情更重、进展至ESRD阶段的时间更短，其中uKIM-1的临界值指标具有更高的危重度评判效能(P＜0.05)。结论完全性梗阻、uKIM-1、uNGAL、uNAG是CON患者继发不良预后的风险因素，且uKIM-1≥137.01 pg/mL为衡量CON病情危重度的临界点。

梗阻性肾病；慢性肾脏病；终末期肾病；预后

慢性梗阻性肾病(chronic obstructive nephropathy，CON)是指泌尿道结构和(或)功能改变，由物理因素堵塞尿道，导致尿液排出受阻，损及肾脏实质、肾盂及肾功能的临床疾病。CON为临床常见的泌尿系统急危重症，据美国肾脏病学会(American Society of Nephrology，ASK)统计，CON的发病率高居男性泌尿系疾病中的第4位、在女性泌尿系疾病中位居第6位[1]。多数梗阻性肾病的病理生理进程是可逆的，如能及时发现并解除梗阻，充分引流肾脏尿液，梗阻性肾病对机体的损伤可部分或全部恢复[2]。随着梗阻时间越长，病情进展至慢性阶段，肾功能恢复正常的机会逐渐降低[3]，给患者及其家庭带来巨大心理负担及经济压力，对国民健康产生严重影响。

因此，CON的治疗原则为尽早明确诊断、及时解除尿路梗阻、积极挽救肾功能。但相关流行病调查资料显示，当前我国的CON普遍具有高发病率、低知晓率、低警觉性的特点，一旦发现则临床状况极差[4]。由于生活水平提到带来的基础疾病发病率增加、医疗条件有限、预防意识差，不少CON患者至医院就诊时已处于双肾重度积水、肾功能严重受损阶段。患者往往已丧失手术根治时机，且极易并发不良预后，据报道[1]每年由CON直接诱发的终末期肾脏病(end stage renal disease，ESRD)占其全因发病率的2%。因此加强对梗阻性肾病病理生理进程的研究，进一步探明CON不良预后的风险因素，具有重要的临床价值。

当前临床常用的肾功能评判指标诸如血肌酐(serum creatinine，Scr)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)对于评判肾功能的受损进程具有滞后性，如用于CON的诊断、严重度分级、评判预后则具有较大缺陷[5]，不能敏感、精确反映CON的病情变化。曾经评判CON不良预后只能依靠患者的年龄、ESRD相关基础病史、GFR含量和患者的梗阻时间、部位、程度、性质进行综合考量，可靠性不足且无法精确量化。近年来，一些用于反映CON病情严重度的生物学标记物逐渐通过实验室检查的筛选，可基于尿液检测获取结果，具有良好的临床应用前景[6]。但相关指标对于评判CON预后转归，尤其与继发ESRD的风险是否具有关联则不得而知。因此，本研究拟尽可能全面搜集相关临床指标，对CON患者是否继发ESRD进行风险性预测、危重度评判，以期进一步完善CON的诊疗体系。

1 资料与方法

1.1 研究对象

1.1.1 病例来源连续性纳入解放军第105医院2013年6月至2015年9月初次接诊的CON患者为研究队列，并对其进行为期至少18个月的随访，所有患者均符合以下纳入标准：①诊断明确无误、诊疗资料完整；②完全性或部分性尿路梗阻≥8周；③发病后初次就诊；④患者已不具备手术指征、其他临床干预措施相同；⑤愿意接受后续随访。

1.1.2 诊断标准(1)依据ASK组织于2011年发布的梗阻性肾病诊断指南[07]：①梗阻性肾病被定义为因尿流障碍而导致肾脏实质性及器质性功能损害的临床综合征；②CON为被定义为未能及时诊断并解除尿路梗阻的梗阻性肾病，肾功能受损程度已不可逆转，患者基本失去手术机会。(2)美国国家肾脏基金会(National Kidney Foundation，NKF)于2002年正式发布肾脏病预后质量倡议，暨慢性肾脏病(Kidney Disease Outcomes Quality Initiative-chronic kidney disease，K/DOQI-CKD)诊断标准[8]：①肾脏结构或功能受损≥3个月，伴有或未伴有肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)下降，并表现为病理学检查及实验室检查异常；②无论肾脏结构或功能受损是否受损，GFR＜60 mL/min·1.73 m2≥3个月。该诊断标准将CKD依照GFR受损程度以此分成5期，其中第5期为ESRD阶段。该诊断标准得到改善全球肾脏病预后组织(Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO)认可，并于2012年进行了修订[9]，本研究采取该修订版指南为预后随访的依据，即GFR＜15 mL/(min·1.73 m2)。

1.1.3 排除标准①其他非梗阻性因素造成的肾功能受损；②急性泌尿道梗阻、尚且具备手术指征；③合并急性尿路感染；④合并对病情产生干扰的泌尿系疾患：神经源性膀胱、多囊肾、肾结核、妊娠期肾积水、泌尿系肿瘤；⑤一般情况较差、合并严重基础疾病以至于干扰临床治疗：心功能不全、肝功能不全、凝血功能障碍；⑥已于外院系统性接受过梗阻性肾病的相关治疗；⑦已进展至ESRD阶段；⑧患者拒绝配合完善必要检查，导致临床资料缺失；⑨排除体表面积过于悬殊对于测定GFR产生的干预因素，即体重指数＞32 kg/m2或体重指数＜17 kg/m2。

1.1.4 剔除标准如研究队列的患者在随访进程中出现以下情况，应及时将其剔除出研究队列，以避免易混因素干预结果：①各种因素引起其他脏器系统的病情急骤变化(含死亡)，以至于对随访结果产生干扰；②患者及其家属因诊疗流程与院方存在纠纷；③随访期间接受肾脏移植手术。

1.2 诊疗措施①所有研究对象均完善泌尿系超声、腹部X线平片、泌尿系CT等影像学检查，相关实验室检查，必要时行排泄性膀胱尿道造影及放射性核位素检查以充分评估病情；②所有研究对象均予以低磷精蛋白饮食、控制血压，改善贫血、纠正水电解质及酸碱平衡紊乱、控制感染、对症支持治疗。

1.3 资料搜集①完善研究对象初始入院时的各项临床资料：年龄、性别、梗阻性质、梗阻部位、梗阻程度、ESRD基础病既往史(慢性肾小球肾炎/高血压肾病/糖尿病肾病/系统性红斑狼疮)；②完善研究对象初始入院时的实验室检查结果：Scr、BUN、尿肾损伤分子-1(urine kidney injury molecule-1，uKIM-1)、尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(urine neutrophil gelatinase associated lipocalin，uNGAL)、尿N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶(urine N-acetyl-beta-D-glucosidase，uNAG)、尿白蛋白(urine albumin，uAlb)。并依照MDRD公式完成GFR的转化计算：GFR=186.3×Scr-1.164×年龄-0.203，如患者为女性：则将计算结果×0.84。③随访：于2015年1月至2017年3月期间对研究对象进行为期18个月的随访，获取预后结果以便于完成下阶段数据分析。随访形式为电话通知，邀约至医院完善相关检查。随访的终点事件为梗阻性肾病患者继发/未继发ESRD，如有患者退出随访队列，记载其终止随访或随访截止的原因。

1.4 伦理学审批本次临床研究符合《赫尔辛基宣言》及中国临床试验研究的相关法律法规；所纳入研究队列的梗阻性肾病患者均由本人初诊时签署知情同意书及随访同意书，获取各项同意书的过程均符合临床试验研究的质量管理规范要求。

2 结果

2.1 患者基线资料基于纳入及排除标准，本次研究最终纳入274例CON患者。其中男性153例，女性121例；年龄47～76岁，中位数年龄54岁，四分位数间距51～66岁。随访进程中遗失19例患者的预后结果，失访时间位于随访进程的7～17个月。应用SPSS软件的删失值替代功能进行替代处理。最终255例患者完成随访，其中69例患者于随访期内进展至ESRD。

2.2 预后转归以患者的一般情况、梗阻情况、相关生物标志物等临床资料为单因素，以患者的预后转归结果为结局事件，采用逐步回归法进行单因素Cox回归分析，从而探寻阻塞性肾病不良预后的影响因素。结果显示梗阻程度(HR=1.569，P＜0.05)、uKIM-1(HR=1.132，P＜0.05)、uNAG(HR=1.102，P＜0.05)、uNGAL(HR=1.174，P＜0.05)是本病患者不良预后转归的影响因素。即，在其他因素不变的情况下：①完全性梗阻的CON患者，其继发ESRD的风险比部分性梗阻患者增加了56.9%；②CON患者的uKIM-1每增加1 pg/mL，继发ESRD的风险增加13.2%；③CON患者的uNAG每增加1 U/mg，继发ESRD的风险增加10.2%；④CON患者的uNGAL每增加1 ng/mL，继发ESRD的风险增加17.4%。上述指标均为危险性因素，见表1。

2.3 影响因素对不良预后事件发生概率的预测价值通过ROC曲线以进一步明确各项影响因素对于CON患者继发不良预后事件的评判效能。除去梗阻程度(非连续性变量)之外，以uKIM-1、uNAG、uNGAL的检验结果为评判结局的潜在临界值、以继发ESRD为结局事件，绘制ROC曲线，曲线见图1。得到各项指标的曲线下面积、95%置信区间，并取曲线最左上端确定相应指标的最佳截点，根据易用性原则做出微调以得出预后转归的临界值：①uKIM-1对于评判梗阻性肾病的不良预后具有显著预测效果(P＜0.05)，其临界值取137.01 pg/mL时可获取最佳敏感性及特异度；②uNGAL对于评判梗阻性肾病的不良预后具有显著预测效果(P＜0.05)，其临界值取173.25 ng/mL时可获取最佳敏感性及特异度；③uNAG不具备评判CON不良预后的显著预测效果(P=0.085)。ROC曲线相关参数见表2。

表1 CON患者不良预后转归的影响因素分析

图1 uKIM-1、uNAG、uNGAL预测梗阻性肾病不良预后的ROC曲线

2.4 影响因素临界值对预后转归的验证效果分别以uKIM-1、uNGAL的临界值为界，对所纳入患者重新分组，绘制KM生存曲线以明确临界值对于CON患者继发不良预后时间窗的验证效果。①uKIM-1＜137.01 pg/mL组患者201例、uKIM-1≥137.01 pg/mL组患者73例，两组CON患者的平均“生存”时间，即随访期内未继发不良预后的时间差异有统计学意义(Log-Rank test=7.811，P＜0.05)；②uNGAL＜173.25 ng/mL组患者183例、uNGAL≥173.25 ng/mL组患者91例，两组CON患者未继发不良预后的时间差异无统计学意义(Log-Rank test=0.896，P＞0.05)。KM生存曲线的相关参数见表3，KM生存曲线见图2、图3。

表2 影响因素用于评判CON患者不良预后ROC曲线的相关参数

表3 影响因素预测CON患者不良预后KM生存曲线的相关参数

图2 依照uKIM-1临界值分组预测梗阻性肾病不良预后的KM生存曲线

图3 依照uNGAL临界值分组预测梗阻性肾病不良预后的KM生存曲线

3 讨论

随着经济发展及发展不均带来的矛盾、国民接受健康教育程度参差不齐，导致糖尿病、高血压等基础疾病高发，防治形式十分严峻，因此慢性肾炎、CKD、梗阻性肾病等肾脏疾病的发病率近年来不断攀升。相关流行病资料显示[10]，尤其在近年来收入水平增加、文教卫水平停滞不前的农村地区，梗阻性肾病及其上下游相关疾患(慢性肾小球肾炎、高血压肾病、糖尿病肾病、CKD、ESRD)的发病率显著高于全国平均水平。多数梗阻性肾病是可逆的，如能及时确诊并解除梗阻，患者肾功能可部分或完全恢复正常。伴随梗阻时间延长，病情转至CON阶段，肾功能恢复正常的机会逐渐降低，完全性梗阻超出8周的CON患者，即便通过外科手术解除尿路梗阻，其肾功能亦基本丧失，病情恶化至ESRD阶段已基本不可逆转[11]。但前文已述[4]，该地域民众普遍具有高发病率、低知晓率的特点，CON患者就诊时往往病情已进展至不可逆阶段；而患者对本病低警觉性造成的高期望值，更加剧了相关医-患风险的发生概率。如能对CON患者建立起有效的评判预后、危险分层体系，从而进行针对性、可量化的风险告知，不仅有助于切实完善本病的诊疗体系，也能有效降低相关的医患矛盾。

当前的肾功能指标诸如Scr、BUN用于评判CON的预后进展存在巨大缺陷：①若CON为单侧上尿路梗阻，即便为完全性梗阻，只要对侧肾脏依然能很好地发挥代偿功能，此时Scr、BUN并不会有明显升高[12]，②上述指标易受到年龄、性别、饮食等因素制约，波动较大，难以作为评判预后、危重度分层的特异性指标；③上述指标在体内的蓄积只与GFR相关，但梗阻性肾病病理生理进程主要分为肾小管间质炎症、肾小管细胞坏死和肾脏纤维化三阶段，不能准确地反映该病情的进展跨度[13]；④Scr、BUN缺乏足够的敏感度，即便该指标与GFR相关，但只有在GFR降至机体正常代谢水平1/3以下，Scr、BUN才会迅速升高。综上所述，当前用于评判肾功能的临床指标并不能有效反映CON的损伤情况，对于评判预后转归、进行危重度分层缺乏足够的灵敏性和特异度。

最近几年，随着实验室检查技术的突破，新兴指标层出不穷，在敏感性、特异度、可重复性、可操作性、无创或低创伤方面不断优化，已经具备足够的临床应用价值[6,14-15]。除了GFR、Scr、BUN之外，uKIM-1、uNAG、uAlb、uNGAL等指标均被用于梗阻性肾病的诊断和残余肾功能评判。但上述临床指标对于CON继发ESRD的相关性，尤其是风险性预测、危重度评判缺乏相关研究。因此本研究在前述基础上、回溯过往临床样本，做出进一步分析：①Cox回归分析显示，CON患者不良预后的风险模型由梗阻程度(完全性梗阻)、uKIM-1含量、uNAG含量、uNGAL含量组成，均为CON患者于发病后18个月内继发ESRD的独立影响性指标，上述指标均为危险性因素；②uKIM-1≥137.01 pg/mL或uNGAL≥173.25 ng/mL的CON患者病情更重、进展至ESRD阶段的时间更短，其中uKIM-1的临界值指标具有更高的危重度评判效能。

但本研究仍存在一定不足之处，有待下阶段进一步改进：①本研究仅局限于内地一省开展，研究对象的族群和地域因素较为单一，势必会对结果产生一定影响；②为简化研究，本次临床试验并未探讨放射性核素及肾盂压力测定等检查对结局指标的影响，有待今后在本研究结果之上做出进一步细化研究；③当前对于CON的诊断、尤其是时间窗的确定暂未有统一标准，各种共识互不统属，存在不少出入，因此对研究结果也可能产生偏倚；④对于计算GFR，当前临床认知亦有分歧，有报道称CKD-EPI公式较本次研究所采用的MDRD公式具有较好的估算效能，但总体准确度仍未达到eGFR公式的应用标准[16]，暂不足以广泛应用。有鉴于上述缺陷，今后应进一步深入研究CON的相关因素，使结果更加具有推广性。但临床医生应积极借鉴本研究已探明的结果，从而切实改善CON患者的预后转归、有效降低医患风险。

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Risk and severity of subsequent secondary end stage renal disease in patients with chronic obstructive nephropathy.

LI Jun,ZHANG Fu-bin,WEI Bing,SUN Lei.Department of Emergency,the 105thHospital of Chinese PLA,Hefei 230000,Anhui,CHINA

ObjectiveTo forecast the risk and severity of subsequent secondary end stage renal disease(ESRD)in patients with chronic obstructive nephropathy(CON).MethodsThe CON patients who firstly admitted to the 105thHospital of Chinese PLA from June 2013 to September 2015 were selected as the research subjects,and were followed up to 18 months to confirm the prognosis.With the clinical data and laboratory results of the initial admission,the long-term risk prediction and related risk assessment analysis were carried out based on the follow-up results.ResultsA total of 274 CON patients were eventually included,and follow-up analysis was completed in 255 patients,of which 69 patients progressed to ESRD during follow-up.Cox regression analysis showed that the risk model of adverse prognosis in patients with CON was composed of complete obstruction,urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin(uNGAL),N-acetyl-beta-D-glucosaminidase(uNAG),and urinary kidney injury molecule-1(uKIM-1),which were the independent risk factors for secondary ESRD in patients with CON within 18 months after onset.The CON patients with uKIM-1≥137.01 pg/mL or uNGAL≥173.25 ng/mL were more severe and the progress time to ESRD stage was shorter.The critical value of uKIM-1 had a higher risk of evaluation(P＜0.05).ConclusionComplete obstruction,uKIM-1,uNGAL,uNAG were risk factors for secondary adverse outcomes in patients with CON,and uKIM-1≥137.01 pg/mL is the critical point to measure the severity of CON.

Obstructive nephropathy;Chronic kidney disease;End stage renal disease(ESRD);Prognosis

R692

A

1003—6350（2017）18—2936—05

2017-03-23)

10.3969/i.issn.1003-6350.2017.18.004

章福彬。E-mail：181517428@qq.com