不同药物对帕金森病患者血浆同型半胱氨酸的影响

江雯涵 袁 磊 徐 丹 闻 瑛 杨进平 周海燕 杨 磊 陈后勤 张 蕊

南京中医药大学附属太仓市中医医院，江苏 太仓 215400

·论著科研之窗·

不同药物对帕金森病患者血浆同型半胱氨酸的影响

江雯涵 袁 磊△徐 丹 闻 瑛 杨进平 周海燕 杨 磊 陈后勤 张 蕊

南京中医药大学附属太仓市中医医院，江苏 太仓 215400

目的探讨不同药物治疗方法对帕金森病患者血浆同型半胱氨酸(Hcy)、叶酸、维生素B12的影响，以及PD患者病情程度与血浆Hcy的关系。方法79例PD患者按服药不同分为4组，比较各组血浆Hcy水平；观察Hoehn-Yahr(H-Y)分期与血浆Hcy水平的关系；观察血浆Hcy水平与病程的关系；观察不同治疗组患者叶酸、维生素B12含量。结果服多巴胺制剂组血浆Hcy水平明显高于未服药组(P<0.05)；Hcy水平较高者H-Y分期较高(P<0.05)；病程较长的患者血浆Hcy水平升高(P<0.05)；服多巴胺制剂组患者叶酸、维生素B12水平均较未服药组明显降低(P<0.05)。结论多巴胺制剂可引起血浆Hcy水平升高，使叶酸、维生素B12水平降低，有可能促进PD进展；血浆Hcy水平高者运动障碍分期较高，病程较长，即病情相对较重。

帕金森病；药物治疗；血浆同型半胱氨酸；叶酸；维生素B12

近年来，帕金森病(Parkinson′s disease，PD)患者逐渐增多。本病是中枢神经系统变性疾病，其病例特点为中脑黑质多巴胺能神经元丢失死亡。临床上运动症状以肢体强直、震颤、运动迟缓、姿势步态异常等为主要表现，其非运动症状表现存在多样化。近年来，越来越多的研究表明血浆同型半胱氨酸(Hcy)水平升高与PD相关。本研究发现不同药物治疗方法与PD患者血浆Hcy水平、叶酸、维生素B12浓度存在一定相关性，现报道如下。

1 资料与方法

1．1一般资料搜集太仓市中医医院2014-08—2016-08住院PD患者79例，男42例，女37例；年龄54～86(70.29±7.41)岁；病程0～25(5.96±5.38)a。

为贯彻落实《国家信息化发展战略纲要》《“十三五”国家信息化规划》《全国司法行政“十三五”发展规划》，全面推进司法行政信息化建设发展，司法部于2017年7月12日发布的《关于印发〈“十三五”全国司法行政信息化发展规划〉的通知》（司发通［2017］75号），明确提出司法鉴定管理信息化的管理要求。因此司法鉴定机构信息化建设是响应国家司法行政信息化发展的要求。对于紧跟司法行政管理政策，提高机构鉴定质量和效率，增强鉴定机构管理和服务能力，促进信息公开和社会监督，具有十分重要的意义。

1．2诊断及排除标准本研究中所有入组病例均以 2006 年英国皇家医师协会帕金森病诊断与临床诊断标准确诊；排除卒中引起的帕金森综合征患者。病情轻重程度采用Hoehn-Yahr(H-Y)分期评估：0期：无症状；1期：累及单侧肢体，但不影响平衡；1.5期：累及单侧肢体，并影响平衡；2期：累及双侧肢体，但无平衡障碍；2.5期：累及双侧肢体，后拉试验可恢复平衡；3期：双侧肢体轻至中度受累，姿势不稳，尚可独立生活；4期：严重影响活动能力，尚独立行走或站立；5期：无他人帮助，只能坐轮椅或卧床。

1．3方法根据不同治疗方法分为4组：0组为未服药组；1组为口服除多巴胺制剂(美多芭、息宁)的其他药物组；2组为仅口服多巴胺制剂组；3组为口服多巴胺制剂及其他抗帕金森病药物组(苯海索、普拉克索、金刚烷胺、吡贝地尔)。其中病程界定指病人主诉症状最早出现至入组时的间隔时间。药物治疗组患者例要求至少正规坚持服药1个月以上。对比各组患者年龄、病程、H-Y分期及Hcy、叶酸、维生素B12水平，观察病程、H-Y分期与血浆Hcy的相关性。

博弈论主要研究不同主体的行为发生直接的相互作用时的决策行为以及对应的均衡问题。由于在寡头垄断市场上厂商的定价行为对其他厂商的影响程度最大，所以博弈论在研究寡头垄断市场上的厂商定价行为时有广泛的应用。博弈包含三个要素：(1)参与者，要做出选择并决策，每个博弈中至少有两个参与者，这样才会有相互影响的问题；(2)备选的策略集合，每个参与者都有一组可以选择的策略；(3)支付矩阵，他能表示出每个参与者在不同的策略下可能得到的支付或收益，它可以是正的，也可以是负的。

2．3 PD患者病程与血浆Hcy水平比较见表3。

2．1各组患者年龄、病程、H-Y分期比较各组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2 结果

表1 4组年龄、病程、H-Y分期比较

在过去几十年中，蛋白质组学技术从出现到发展取得了巨大的进步。蛋白质组学技术可以定性、定量分析不同样品中的蛋白质种类及性质[2]。蛋白质组学技术一般包含样品处理、质谱测定和数据分析三个步骤。

表2 4组Hcy、叶酸、维生素B12比较

注：*P<0.05

有效的企业经济管理措施决定了企业在现有市场环境中的产品地位，决定了企业在后续经济发展中具备多少延伸能力，在实际环境中，在经济获取项目中有多少的渗透潜力。有效贯彻创新技术与新型材料，糅合网络信息化技术和知识资源，确保相应技术数据能够体现企业经济管理自身的条件优势，才能为后续企业的发展提供更加完善和稳定的动力。

2．2各组Hcy、叶酸、维生素B12比较单独使用多巴胺制剂组患者血浆Hcy较0组明显升高，差异有统计学意义(P=0.021<0.05)，而其他2组与0组相比，血浆Hcy水平差异均无统计学意义(P值分别为0.21、0.184，均>0.05)。2组维生素B12、叶酸均较0组降低，差异有统计学意义(P值分别为0.012、0.028)，其他2组与0组相比，叶酸、维生素B12含量无明显差异(P>0.05)。见表2。

表3 PD患者病程与血浆Hcy水平比较

注：*P<0.05

2．3不同H-Y分期患者Hcy水平比较见表4。

表4 不同H-Y分期患者Hcy水平比较

注：*P<0.05

3 讨论

目前相关研究结果显示，口服多巴制剂可升高帕金森病人的血浆Hcy水平[1]，与本研究结果一致。分析其可能的机制：Hcy是蛋氨酸在体内代谢的中间产物，体内不能直接合成Hcy，而是由蛋氨酸去甲基后转变而来。Hcy刺激N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体或谷氨酸受体，使机体线粒体功能障碍，通过激活细胞凋亡使多巴胺神经元凋亡，黑质纹状体受损[2]。美多芭为常用多巴胺制剂，为治疗PD患者的主要药物，其代谢途径为通过甲基化形成3-O-甲基多巴，S腺苷蛋氨酸在甲基转移酶作用下去甲基形成S-腺苷高半胱氨酸，而后进一步水解成为Hcy，从而导致血浆Hcy水平升高[3-4]。

本研究结果显示，H-Y分期>2期的患者血浆Hcy水平明显高于<2期患者；病程方面，Hcy水平升高的PD患者病程明显长于正常水平患者。分析原因：高Hcy血症具有神经兴奋性毒性，诱导海马神经元凋亡，促进谷氨酸的神经细胞毒性作用，高Hcy血症可增加氧自由基生成，使体内活性氧类物质无法及时清除，从而导致脑组织氧化损伤[5-6]。高Hcy血症通过上述作用，使PD患者体内黑质多巴胺能神经元大量变性、丢失[6]，促使PD患者病情进展，预后差。从本研究可以看出，口服多巴胺制剂后可使血浆Hcy水平升高，且Hcy水平、H-Y分期随病程延长而逐渐升高，可见，口服多巴胺制剂的PD患者可能会使患者运动障碍进展。本研究结果显示，口服多巴胺制剂组患者叶酸、维生素B12含量低于其他药物治疗组，与未服药组相比，差异有统计学意义，而多巴胺制剂组患者Hcy水平较其他组均升高，与未服药组相比有显著差异，提示口服多巴胺制剂组需要补充更高血浆浓度的B族维生素，从而维持正常同型半胱氨酸水平。

通过本研究看出，多巴胺制剂可导致血浆Hcy水平升高，且Hcy水平与病程、病情存在相关性，病情重、病程长的PD患者Hcy水平相对较高，推断高Hcy血症有可能促进PD的发展；口服多巴胺制剂患者血浆B族维生素水平较低，故需补充B族维生素以维持正常水平Hcy浓度。目前普遍认为，高Hcy血症为心脑血管疾病的独立危险因素，PD患者长期口服多巴制剂使Hcy水平升高，从而使心脑血管疾病的风险增高[7]。另外，相关研究表明，长期大量服用左旋多巴PD模型大鼠学习记忆能力明显下降，血浆Hcy水平升高，叶酸浓度下降，推测长期大量使用左旋多巴导致的帕金森痴呆可能与高Hcy血症相关[8]。故监测PD患者血浆Hcy水平、维生素B12及叶酸的含量十分必要。对于如何防止高Hcy血症，目前临床常用的方法为补充B维生素，但是否可防止或延缓PD的进展，尚有待于更深入的研究。

[1] 马瑞，侯焕喜，董少军．美多芭对帕金森病病人同型半胱氨酸的影响[J]．中西医结合心脑血管病杂志，2010， 8(10)：1 188-1 189．

[2] 刘敏，彭海．同型半胱氨酸对多巴胺神经元的影响及其机制研究[J]．中风与神经疾病杂志，2007，24(1)：56-58．

[3] Ozkan S，Colak O，Kutlu C，et al．Plasma homocysteine levels in pergolide treated Parkinson disease patients[J]．Clin Neuropharmacol，2004，27(4)：163-165．

[4] Isobe C，Abe T，Terayama Y．L-Dopa therapy increase homocysteine concentration in cerebrospinal fluid from patiens with Parkinson’s disease[J]．J Clin Neurosci，2010，17(6)：717-721．

[5] Mattson MP，Shea TB．Folate and homocysteine metabolism in neural plasticity and neu-rodegenerative disorders[J]．Trends in Neurosci，2003，26(3)：137-146．

[6] Miller JW，Selhub J，Nadeau MR，et al．Effect of L-dopa on plasma homocysteine in PD patients：relationship to B-vitamin status[J]．Neurology，2003，60(7)：1 125-1 129．

[7] Yasui K，Nakaso K，Kowa H，et al．Levodopa-induced hyperhomocys Teinaemia in Pa rkinson's disease[J]．Acta Neurol Scand，2003，108(1)：66-67．

[8] 段盼，罗华．高同型半胱氨酸与帕金森病认知功能障碍的关系及机制[J]．实用心脑肺血管病杂志，2013， 21(4)：167-169．

(收稿2017-04-01)

责任编辑：王喜梅

EffectsofdifferentdrugonplasmahomocysteineinpatientswithParkinson′sdisease

JiangWenhan，YuanLei，XuDan，WenYing，YangJinping，ZhouHaiyan，YangLei，ChenHouqin，ZhangRui

TaicangHospitalAffiliatedtoNanjingUniversityofTraditionalChineseMedicine，Taicang215400，China

ObjectiveTo investigate the effects of different drug regimens on plasma levels of homocysteine (Hcy)，folic acid and vitamin B12in patients with Parkinson's disease，and the relationship between the severity of PD and plasma Hcy level．MethodsA total of 79 patients with PD were divided into four groups according to different methods (untreated group，taking drugs except dopamine group，only dopamine drug group and mixed group)，the plasma level of Hcy in all groups were compared；We also observed the relationship between Hoehn-Yahr (H-Y) and plasma Hcy level，the relationship between plasma Hcy level and the course of PD，and compared the levels of folic acid and vitamin B12in different treatment groups ．ResultsThe level of plasma Hcy in the dopamine group was significantly higher than that in the untreated group (P<0.05)．The level of plasma Hcy in the patients with longer disease duration was higher (P<0.05)．The levels of folic acid and vitamin B12in the dopamine group were significantly lower than those in the untreated group (P<0.05)．ConclusionDopamine can cause elevated plasma levels of Hcy，which may decrease the level of folic acid and vitamin B12，and then promote the progression of PD．The PD patients with high plasma level of Hcy may have a worse stage and longer duration．

Parkinson's disease；Drug treatment；Plasma homocysteine；Folic acid；Vitamin B12

10.3969/j.issn.1673-5110.2017.15.006

太仓市科技支撑(社会发展卫生医疗)计划项目(TC2014S11)

R743.33

A

1673-5110(2017)15-0019-03

△通信作者：袁磊(1972-)，男，副主任中医师，脑病科主任。Email：xu_dan2010@163.com