热熔挤出技术在药物制剂研究中的应用进展

郝晶晶，王丽杰

（北京卫生职业学院，北京 100053）

综述

热熔挤出技术在药物制剂研究中的应用进展

郝晶晶，王丽杰

（北京卫生职业学院，北京 100053）

近年来，热熔挤出技术在药物制剂的研究开发中被广泛应用，该技术可以提高难溶性药物溶出度和生物利用度，具有不使用溶剂、成本低廉、工艺简单、生产效率高等优势。本文对热熔挤出技术的原理、设备、制备工艺、常用辅料及药物传递系统应用等方面进行整理分析，为热熔挤出技术的推广提供参考。

热熔挤出；固体分散体；载体材料；难溶性药物；溶出度

热熔挤出技术是近年来快速发展的一项新的制剂技术，可以提高难溶性药物溶出度、改善生物利用度，在制备各种制剂和药物传递系统中表现出突出的优势，且成本低廉、工艺简单、重现性好、生产效率高，在医药研发领域具有广阔的开发前景。

1 热熔挤出技术的概念、原理及特点

热熔挤出技术（hot melt extrusion，HME），又称为熔融挤出技术，指将药物与载体辅料在熔融状态下进行均匀混合，并以一定的压力、速度和形状挤出的一种技术[1]。该技术使药物以分子、无定形态或亚稳定态等形式分散在载体中[2]，对于水溶性较差药物溶解度的增加和生物利用度的提高有明显作用，在制备缓控释制剂、增加药物溶出速度及生物利用度方面具有显著优势，近年来被广泛应用于不同类型制剂的研发中。

该技术是将两种或两种以上的物料经由一个轴向空间的连续过程使粒径不断变小，在强烈剪切混合作用下，物料进行空间位置的彼此交换和相互渗透，使物料以单相状态分散于其他物料中，使药物分布更加均匀[3]。通过筛选合适的辅料种类和工艺参数，热熔挤出技术使药物与辅料达到良好的相容性[4]，由进料口的多相状态转化为出料处的单相状态，并通过出口模孔对其赋型。

在制备过程中，药物与辅料初步混合一起后加入到逐段控温的机筒中，机筒中的螺杆元件从物料加入到挤出依次进行不同的单元操作，物料在螺杆的推动作用下向前移动，与此同时在不同的区段中熔融或软化。在混合、剪切等作用力下，物料得以均匀混合，经过固体输送、熔融、熔体输送3个过程，最终以一定的速度、压力和形状从出料口挤出[5]。热熔挤出技术提供充分的混合与剪切作用，剪切力来自于捏制器和螺杆元件，药物得以高度混合并均匀分散于载体材料中[6-7]，同时载体也起到抑制已分散药物再聚结的作用，从而大大提高了药物的溶出度，获得高度混合、均匀分散的成型产品[8-9]，也能改善药物的体内释药特性。

热熔挤出技术兼具机械制备和固体分散体技术两者的优势，其特点主要体现在以下几个方面：

一是增加溶出度和生物利用度，大约有40%的新化学实体水溶性较差，因而生物利用度较低，且随着组合化学的发展这一比例逐渐增大，研究此类化合物的口服给药是对制剂研究人员的重大挑战[10]。多项研究表明，通过热熔挤出技术制备固体分散体，对于水溶性较差的药物，可以显著增加药物的体外溶出度，对体内生物利用度亦有提高。李慧等[11]学者利用热熔挤出法的工艺制备联苯双酯固体分散体，使其溶出度提高到60%以上；Tho I等[12]应用热熔挤出技术、以利托那韦为模型药物制备其固体分散体，对其粒子大小、粒径分布及表面电位进行了考察，发现分子粒径低至纳米和微米级别，且相较于原料药，热熔挤出的固体分散体极大地提高了利托那韦在水介质中的溶解性；林瑶等[13]应用热熔挤出技术制备了安宫牛黄的固体分散体，提高了其中黄芩苷的溶解度和溶出速率。

二是提高制剂的稳定性，传统固体分散体的制备技术包括熔融法、溶剂法、共研磨法等，这些方法虽然改变了药物的物理结构，但所制备的固体分散体通常是热力学不稳定状态，有转变成稳定的药物结晶的趋势[14]。热熔挤出技术使药物以成分子态或无定形态分散于载体中，从而在提高药物溶出度的同时，增加了制剂的稳定性。Liu X等[15]分别采用熔融法和热熔挤出法制备了卡马西平-烟酰肼固体分散体，发现热熔挤出技术可以提高药物制剂的稳定性。

三是掩盖药物的不良气味，通过热熔挤出技术，药物和高分子载体之间相互作用，将药物不良气味包埋于载体材料中，达到了掩盖药物不良气味的效果。此法也应用于中药提取物的掩味。Gryczke A等[16]应用热熔挤出技术制备布洛芬制剂，充分掩盖了该药物的异味。

四是制备工艺较为成熟，热熔挤出技术是一项较为成熟的工业化技术，制备过程中物料混合均匀，分散效果好，且在封闭设备中运行，减少物料损失；制备过程中不添加有机溶剂，避免有机物质残留；可实现计算机自动化控制，且制备工艺具有较高的重现性等。

2 热熔挤出技术中常用的载体及性质

载体的选择是热熔挤出技术的关键，理想的载体应具有较强的热塑性、高度的热稳定性、适当的玻璃转化温度、适宜的熔融黏度、原辅料的相容性以及无毒性、无刺激性。通过使用不同种类和组成的载体，能够使所制备的固体分散体实现速释、缓释或控释等不同目的。

2.1 载体特点

2.1.1 热塑性和热稳定性为了使药物和载体能够共融，载体材料应具有较好的热塑性和热稳定性。载体材料由高弹态转变为玻璃态对应的转变温度称为玻璃转化温度。低于玻璃转化温度，载体无任何流动性；高于玻璃转化温度，由于高分子链间化学键的减弱，载体变得有弹性。因此，载体既有塑性也有弹性。一般制备过程中熔融区的温度应高于载体的玻璃转化温度30～60℃，因而玻璃转化温度或熔化温度过高的聚合物不适于作为载体材料；为了确保药物和载体性质的稳定，设备操作温度不应高于两者的降解温度。因此熔化温度或玻璃转化温度与物料的降解温度不宜相近，两者的差距越大，越适合此种制备工艺。Karl M等[17]选择适当的方法测定了相关辅料的降解温度和熔化温度或玻璃转化温度，并进行比较。

2.1.2 熔融黏度载体的分子质量直接影响熔融黏度，熔融黏度对热熔挤出的可操作性具有直接影响。若操作过程中的熔融黏度过高，导致挤出操作难度增加，扭转力过大，则会影响物料制备过程的可持续性，挤出物质不成形；若熔融黏度过低，则产物性质可能出现不稳定，易使药物发生降解，影响保存时间。此外，温度和剪切速率等操作也是影响载体熔融黏度的因素：温度越高，熔融黏度越小；剪切速率越高，熔融黏度越小[18]。

2.1.3 原辅料的相容性辅料的性质与药物的稳定性、有效性和安全性息息相关，原辅料的相容性研究是制剂研发阶段不可缺少的重要内容。同样，药物与载体材料之间的相容性是获得稳定的固体分散体药物的前提和保证。载体与药物的相容性越高，制备固体分散体的难度越低，药物释放更理想。

2.2 热熔挤出技术的载体分类

热熔挤出技术中的辅料必须在挤出机中易变形，同时在挤出时能迅速凝固。所有辅料需要满足其他传统剂型对纯度和安全性的要求。热熔挤出技术的辅料在其他固体剂型如片剂、丸剂、颗粒剂、经皮制剂等已有应用。

热熔挤出技术辅料包括载体、塑化剂和功能性辅料。根据溶解能力，载体可分为水溶性、难溶性和肠溶性载体三类。

2.2.1 水溶性载体材料水溶性载体材料包括聚维酮（PVP）类、聚丙烯酸树脂类、纤维素类、聚乙二醇（PEG）类、表面活性剂类等。常用的PVP类材料有PVP和PVP/VA；聚丙烯酸树脂的经典代表是Eudragit E100；常用的纤维素类包括羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维；PEG类最常用的是PEG 4000和PEG 6000；常用的表面活性剂主要有泊洛沙姆和聚山梨酯80，这些材料多用于速释固体分散体的制备。

2.2.2 难溶性载体材料难溶性载体材料可用于缓控释固体分散体的制备，包括不溶性骨架材料、溶蚀性骨架材料和亲水性骨架材料三类。不溶性骨架材料的经典代表有聚甲基丙烯酸酯、乙基纤维素（EC）和硅橡胶等；溶蚀性骨架材料主要有疏水性强的脂肪和蜡类，如单硬脂酸甘油酯、硬脂醇、动物脂肪、氢化植物油等；亲水性骨架材料包括甲基纤维素（MC）和羟丙基甲基纤维素（HPMC）等。

2.2.3 肠溶性载体材料肠溶材料在热熔挤出技术中的应用十分广泛，常用的有纤维素类和丙烯酸树脂类。不同肠溶材料结构和理化性质不同，挤出的温度、热稳定性、玻璃态转化温度、溶解pH、溶解速度及黏度等均有区别[19]。

纤维素类材料因其较低的成本和较高的安全性，广泛应用于制剂中，常用的肠溶性纤维素类有醋酸邻苯二甲酸纤维素（CAP）、羟丙甲基纤维素醋酸琥珀酸酯（HPMCAS）和羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯（HPMCP）等。

丙烯酸树脂在人体不被吸收和代谢，安全性高，常用作肠溶或胃溶薄膜包衣材料，也可用于制备缓释制剂[20]，其中在肠溶制剂中应用较多有Eudragit L100、Eudragit S100和Eudragit L100等。

通过热熔挤出技术制备肠溶制剂安全高效，操作简便，重现性好。在热熔挤出技术中纤维素类与丙烯酸树脂类肠溶材料均解决了一系列在胃中不宜释放的药物难题。但是热熔挤出过程中肠溶材料的降解以及药物在肠溶载体中晶型稳定性的问题是需要关注的重点[21]。

2.2.4 塑化剂及其他辅料塑化剂及其他辅料也是热熔挤出技术辅料的重要组成部分，在热熔挤出技术中，常需要加入塑化剂和功能性辅料进行修饰和辅助，进一步优化挤出物的稳定性和释放特性。增塑剂一般为低分子量的化合物，能够提高载体材料的易使用性、弹性以及膨胀性，热稳定性是增塑剂的首要要求。热熔挤出技术中的聚合物载体通常需要将增塑剂加入剂型中，以改善挤出剂型的工艺条件或提高最终产品的物理力学性质。增塑剂的加入可以降低载体的玻璃转化温度，从而降低操作温度和扭转力，增加药物与载体材料的稳定性，减少药物和载体降解。常用的增塑剂有包括PEG类、脂肪酸酯类、表面活性剂、柠檬酸脂等[22]。根据物料的理化性质和制剂工艺的需求，可以适当加入填充剂、增溶剂、抗氧剂、润滑剂、遮光剂等功能性辅料，这些辅料与普通制剂中所用辅料类似，但仍需满足热熔挤出技术对载体的要求。

2.3 常用载体及性质

2.3.1 Soluplus Soluplus是由BASF公司研发的一个专门针对热熔挤出技术的新型载体材料，玻璃转化温度为70℃，能够在较低的温度下软化，是热熔挤出技术的理想载体[23]，能显著增加难溶性药物在体内及体外的吸收与溶出[24]。Graciela T等[25]用soluplus与吲哚美辛制成固体分散体可以增加其溶出度。

2.3.2 PEG 6000 PEG 6000毒性小，在胃肠道内易被吸收，玻璃转化温度为60～70℃，较为常用。Zerrouk N等[26]以PEG 6000为载体，通过热熔挤出技术制备的卡马西平固体分散体，对卡马西平的溶出度和溶出速率有显著提高。

2.3.3 泊洛沙姆188 泊洛沙姆188较易溶于水，其玻璃转化温度为62℃，以其为载体制备的固体分散体可显著提高药物溶出度。Newa M等[27]使用泊洛沙姆188制备布洛芬固体分散体，扫描电子显微镜结果显示，药物在熔融和固化时，其原有的表面形态消失，说明固体分散体制备成功。

2.3.4 羟丙甲基纤维素（HPMC） HPMC能使制成的热熔挤出物稳定性良好，玻璃转化温度为180℃。Verreck G等[28]用热熔挤出法制备伊曲康唑-HPMC固体分散体溶出速度明显提高，稳定性较好。

2.3.5 KollidonVA64 Kollidon VA64是聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯的交联聚合物，玻璃转化温度为103℃，热熔挤出物稳定性良好。Jijun F等[29]采用热熔挤出技术制备，以Kollidon VA64为载体材料制备了尼莫地平固体分散体，并将挤出物在不同温度下储存，结果显示药物在高温储存下的重结晶率有所降低。

2.3.6 Kollidon 12PF Kollidon 12PF是一种聚合物，是聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙稀酯的交联聚合物，其玻璃转化温度为114℃，常被用作缓控释制剂的载体。郑稳生等[30]使用kollidon 12PF制备尼美舒利缓释片中发现，该材料压片性能较佳。

3 热熔挤出技术的常用设备及控制参数

热熔挤出技术中通常使用的设备为热熔挤出机。药用级别的热熔挤出机已根据相关法规进行过改进，比如区别于塑料行业热熔挤出机的接触部件，该部件必须为无吸附、无活性的药物惰性材料。热熔挤出机主要分为柱塞式和螺杆式。螺杆式挤出机的加热管中是旋转的螺杆，而柱塞式挤出机通过容积式柱塞产生压力，将物料推出冲模。根据螺杆数目的不同，螺杆式挤出机可分为单螺杆、双螺杆和多螺杆设备，目前在药物制剂领域中使用较多的是单螺杆和双螺杆热熔挤出设备。

单螺杆和双螺杆挤出设备均由传动系统、加料系统、螺杆机筒系统、加热冷却系统、机头模口及辅助系统组成，单螺杆挤出设备结构如图1所示。螺杆机筒系统是挤出设备的关键部位。单螺杆挤出机是应用最广的挤出设备，制造简单、价格低廉，但需要传送元件、捏合块和其他设计来实现特有的组态混合。双螺杆挤出机与单螺杆挤出机作用机理相似，但具有更多的优点，如易于填料、捏合和分散，不易过热且输送时间短。双螺杆挤出设备中两根螺杆互相啮合，可同向或反向旋转，既可以使物料混合均匀，又具有较好的自洁能力；双螺杆设备各区段螺杆可根据需要任意搭配，模口也可按照所需形状改变，灵活性较高。

图1 单螺杆挤出设备结构示意

热熔挤出过程中不同的操作参数得到的产物差异较大，表现的溶出差异亦显著，其中关键的操作参数有区段的温度、螺杆转速、螺杆类型、停留时间、加料速度等[31]。

3.1 操作温度

操作温度需要确保药物完全熔融，同时也要保证所有组分在操作温度下的热力学稳定性。许多药物在熔点之上就会发生降解，因此熔化区域的温度通常比药物的熔点低20～30℃[32]，比半结晶聚合物的熔点或无定形聚合物的熔点高15～60℃。

挤出温度需要根据具体情况进行调整，主要为了避免药物降解。①载体材料的熔点高于药物熔点，并且低于药物分解温度时，可设操作温度在载体熔点附近，保证两者处于软化或熔融状态，药物进入载体，形成单相。②载体熔点高于药物熔点，且超过药物的热分解温度，需要添加一定量的增塑剂，从而使载体的玻璃化转变温度降低，防止药物降解。③药物熔点高于载体熔点，操作温度应设在药物熔点附近，使药物与载体均处于软化或熔融态。若所选温度超过载体分解温度，需要另选载体。④药物为含量较低的中药或天然提取物时，没有明确的熔点，应选用结晶性高分子载体，即能够熔化为液体的高分子材料，如聚乙二醇、泊洛沙姆等。此类载体熔化后，可作为溶剂将药物溶解，最终形成单相状态[33]。

3.2 螺杆类型及转速

螺杆转速大小与螺杆元件设计主要决定剪切力与停留时间。剪切力促使药物在熔点以下温度形成固体分散体[34]，类似于通过搅拌促使固体在液体溶剂中的溶解过程；停留时间是决定热熔挤出技术的一个重要因素。适宜的螺杆转速保证物料在设备中停留所需的时间，从而使药物较为理想地分散于载体中；特定的螺杆类型能够获得理想的剪切力与停留时间。

3.3 物料比

药物与载体的比例既对挤出工艺能否顺利进行，也对药物的释放有一定的影响。当物料比较高时，药物均匀性通常会受到影响，并常有突释效应产生。李朋朋等[35]使用Modulated DSC方法筛选合适的药物载体比例，通过测定药物与载体不同比例的物理混合物在升温—冷却—升温过程中形成无定形态时的玻璃转化温度，对物料比进行筛选。

4 热熔挤出技术在药物传递系统中的应用

4.1 提高药物生物利用度

热熔挤出技术被广泛应用于制备固体分散体，可以极大提高药物溶解度，改善难溶药物的溶出效果，从而提高生物利用度。通过筛选载体，可以使药物以高能的无定形状态分散在载体中，或以分子状态溶解在载体中，用热熔挤出技术制备速释制剂具有明显优势。Miller DA等人[36-37]发现Methocel E50和Eudragit L 100-55均可以促进伊曲康唑的药物释放，在伊曲康唑Eudragit L 100-55固体分散体中加入20%的Carbopol 974P仍能继续促进药物释放。Verreck G等[28,38]用热熔挤出技术制备了口服广谱抗真菌药伊曲康唑的速释型固体分散体，其体外溶出度达到了物理混合物的45倍，健康受试者服用该分散体后的AUC是市售胶囊剂的2.3倍。

4.2 制备缓控释制剂

缓控释给药系统一直是药物研发的热点。由于热熔挤出物具有高密度、低孔隙率的热点，可制备高载药量的缓控释给药系统。热塑性的缓控释载体材料与水溶性药物经热熔挤出，可降低溶解速率，所得挤出物可剪切或压制成适宜剂型。Crowley MM等人[39]采用热熔挤出技术，制备了愈创木酚甘油醚的乙基纤维素骨架片，降低了药物的释放速度，起到缓释效果。

4.3 制备靶向制剂

靶向制剂可定向将药物输送至靶组织、靶器官或靶细胞，能在提高药效同时降低甚至避免副作用发生，与传统剂型相比具有显著优势。热熔挤出技术可灵活选择载体材料和赋形剂，已应用于靶向制剂研究中。Cassidy CM等[40]以Eudragit S100为载体制备的含有光敏剂的结肠靶向制剂能在结肠部位定向释放，对耐药菌引起的疾病有较好治疗作用。Nakamichi K等[41]用双螺杆挤出机制备了盐酸尼卡地平的漂浮剂，该剂型含有大量气孔，可持久漂浮于胃液中，从而发挥药效。

4.4 制备其他剂型

热熔挤出技术还可应用于膜剂、栓剂、植入剂等剂型的研究。

5 展望

热熔挤出技术在药物制剂领域中具有独特的优势和广阔的应用前景，已越来越受到研究者们的广泛关注。一方面，热熔挤出技术因其成本低廉、工艺简单、重现性好、生产效率高而具有优势；另一方面，热熔挤出技术不适于对热敏感的药物的制备。因此，充分发挥热熔挤出技术的优势，不断开发其在各种给药系统方面的应用具有重要意义。随着制剂工艺和新型载体的不断开发、改进和应用研究，热熔挤出技术在制药领域将会获得更加长足的发展。

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本文编辑：鲁守琴

Application Progress of Hot Melt Extrusion Technology in Pharmaceutical Preparations

Hao Jing-jing, Wang Li-jie
(Beijing Health Vocational College, Beijing 100053, China)

Hot melt extrusion (HME) technology is widely used in pharmaceutic preparation in recent years.HME technology can improve the solubility and bioavailability of insoluble drugs. It has the advantages of solventfree, low cost, simple process and high production efficiency. In this paper, the principle, equipment, preparation process, common excipients and drug delivery system of HME technology are organized and analyzed in order to provide reference for the promotion of HME technology.

Hot Melt Extrusion；Solid Dispersion；Carrier Material；Insoluble Drugs； Solubility

R943

A

10.3969/j.issn.2096-3327.2017.08.018

2017 - 03 - 22

郝晶晶，男，硕士，高级讲师。研究方向：药物制剂新技术与质量控制。通讯作者Email：haojingjing@sina.com