头孢替安盐酸盐合成方法研究

邓玉友

摘 要：目的：通过本文进行的药物试验，来对头孢替安盐酸盐这种药品的基本合成方法进行研究，主要确定其合理性的合成方法。方法：试验的原料是氨基头孢烷酸，借助催化式的方法，将这种药品之中的三位中间体进行配制，再将配制物与乙酰氯药品进行反应，最终将合成对象进行合成。结论：本文选择的合成这种药品的方法，需要的原料种类比较少，合成步骤比较简单，能够适应工业化的生产环节，比较适合被应用于药品工业化之中。

关键词：头孢替安盐酸盐；碳酸二甲酯；三氟化硼；合成

头孢替安盐酸盐药品是一种由国外研究配制的药品，其上市的时间比较长，属于半合成类型的药品，同时也是一种比较特殊的头孢菌素药物其基本作用和头孢挫林药品比较接近，尤其是在对革兰阳性类型的细菌产生的药物作用方面，主要可以对各种由于这种阳性细菌引发的细菌感染性疾病有比较好的治疗效果，具体能够消减的细菌包括大肠埃希菌、嗜血杆菌、奇异变形杆菌以及克雷伯杆菌等常见的革兰细菌，这种药品的抗菌效果也比其他同类同样价格的药物更好，还能对其他类型的细菌包括枸橼酸杆菌、肠杆菌等细菌进行抵抗，因此这种药品经常被会被应用于治疗以下几种常见疾病，包括支气管炎、肺炎、尿路感染以及腹膜炎等疾病，这些疾病一般都是由于敏感型的细菌导致的，对于一些较为严重的疾病，这种药物也能给出治疗作用，如手术性感染以及败血症等，本文对这种药品的合理合成方法进行分析。

1 材料与方法

1.1 一般材料

本文次合成药物试验选择的一般材料包括二氯甲烷、乙酸盐酸盐、碳酸二甲酯药品，试验仪器为常用药物配容器。

1.2 方法

本文选择的合成方法属于常规性的药物配制方法，将研究药物借助其他的药品材料进行合成，首先需要对氨噻唑乙酰氯药品进行配备，将二氯甲烷药品进行称重，将其加入到三精瓶之中，加入的基本量为200ml，将药品进行降温，将其降到零下10摄氏度，在家乙酸盐酸盐加入到这个已经装有药品的三颈瓶之中，将三氯氧磷也加入其中，加入的药品量为39g，将这三种药品进行反应，反应的时间要控制在2个小时之内，充分反应之后，就可以对三种药品进行过滤以及洗涤，将其保存为白色的湿品，以备后续配制药品使用。

完成上述配制过程之后，还需要对药品中必备的络合物进行配制，络合物的主要类型是三氟化硼，重新取出一个干净的三颈瓶，这个实验容器的容量为500ml，将碳酸二甲酯药品加入到其中，加入量为350ml，将其在低温环境下进行冷却，冷却温度为15摄氏度，在对药品进行搅拌，在进行搅拌的过程中，需要加入BF3这种气体，加入量为115g，需要将其与气体反应的时间控制在1个小时左右，将最终获取的溶液放置在备用位置中，配制人员有一定需要进行注意，这个已经获取得到的溶液的可使用期限相对比较短，最好在24小时之内进行使用，而且保存温度要控制在零下10摄氏度左右。

完成备用药品配制的工作之后，还要对药品结构中的三位侧链进行进一步地合成，还需要借助三颈瓶这种药物试验容器，工作人员需要保证三颈瓶的洁净度以及干燥度，如果三颈瓶中还保留了其他的水分，会对药物合成实验的精准度造成不良影响，同时这个三颈瓶的容量应当偏大，选择容量为1500ml的实验瓶比较合适，因为加入到的药品量也逐渐增加，首先需要将250ml的碳酸二甲酯键入其中，还要加入40g的巯基四唑药物，二甲基氨基也需要被加入其中，将这几种药品加入到三颈瓶之后，进行充分搅拌，将温度进行调节，10摄氏度是比较合适的温度，再将前两个实验环节中获取的药品进行使用，将其加入到三颈瓶之中，再对温度进行调节，将原有温度进行提升，大约需要提升到45摄氏度左右，进行实践长达1小时的反应过程，当反应结束之后，对溶液的温度进行三次调节，将其降至28摄氏度即可，将正丁醇80ml加入其中，4g亚硫酸氢钠以及2g乙二胺药品加入齐志勇，在反应时间达到15分钟之后，将120g氨水加入其中，温度降低到15摄氏度，在进行时间为30分钟的反应，直到溶液中出现结晶体，将其搅拌3小时，进行抽滤，将药品溶液进行三次洗涤，获取200g湿品固体，其颜色为乳白色，药品纯度为98.5%。

在三颈瓶中加入去离子水350mL和上步得到的湿品搅拌10min，降温至-5℃，加三乙胺84mL，至全部溶解。向三颈瓶中反应釜内投入氨噻唑乙酰氯120g，反应2小时后向反应罐抽入二氯甲烷280mL和浓HCl50g，搅拌10分钟，静置分层。将丙酮500mL滴加水层中，滴加完毕后，养晶1小时，继续滴加丙酮1500ml，滴加完毕后，养晶3小时。抽滤，滤饼用400ml丙酮洗涤，抽干，真空干燥，得白色固体112g，收率为140%，纯度大于99%，水分<2.0%。

2 结果

采用收率较高的三氟化硼法进行的合成，并采用环保的碳酸二甲酯作为反应溶剂和正丁醇作为分散剂，该工艺路线简单、环保，反应条件温和，适合工业化生产，以7-ACA计总收率达到140%。

3 讨论

在已报道的文献[1，2，3]中介绍了头孢替安盐酸盐的合成路线，均以7-氨基头孢霉烷酸（7-ACA）为原材料，其3位与1-（2-二甲基氨基乙基）-5-巯基四唑在碳酸氢钠或二氯磷酸，三氯醋酸，三氟化硼等催化作用下缩合制得3为中间体。对于7位合成方法有2种方法：方法1：先与4-氯-3-氧代丁酰氯进行酰胺化后再与硫脲反应闭环制得头孢替安盐酸盐。方法2：用氨噻唑乙酸盐酸盐与氯化氢气体反应制得酰氯，在进一步合成制得头孢替安盐酸盐。以上方法存在收率低，反应设备密闭要求高，生产成本高等不足，不利于工业化生产。采用三氟化硼催化法，并使用绿色有机溶剂碳酸二甲酯合成制得的头孢替安盐酸盐。

在头孢替安盐酸盐3位合成实验过程中曾尝试选用不同种三氟化硼催化剂和不同分散剂，发现其他种三氟化硼催化剂也可达到同样催化效果，但是使用碳酸二甲酯可以降低对环境的污染，结晶过程中选用正丁醇以外的分散剂，对3位侧链质量有较大影响，产品颜色通常为黄色，而选用正丁醇产品颜色为白色，产品纯度可以达到98.5%以上。

在头孢替安鹽酸盐结晶过程中尝试不同的丙酮滴加速度，发现丙酮的滴加速度对头孢替安盐酸盐的杂质包裹和产品纯度有很大影响。实验证明，采用该方法可以避免结块问题，并且所得产品的颜色和流动性均有较大程度提高，头孢替安盐酸盐纯度可以达到99%以上。

碳酸二甲酯这种绿色溶剂的使用，对用控制生产成本，减少气体排放，对环境有好十分有利。更为重要的是该方法所用原料很容易获得同时原料价格较低，对于控制头孢替安盐酸盐生产成本十分有利，适合工业化生产。

参考文献

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