髌股关节炎动物模型及治疗的研究进展

孙琪+王丙刚

摘 要：髌股关节炎是一种常见的膝关节退行性病变，目前其动物模型及临床治疗方式尚未达成统一共识。本文综述了髌股关节炎动物模型及治疗研究新进展。动物模型包括自发性和诱发性两种，自发性动物模型主要是以雄性Hartley 豚鼠研究较多，诱发性动物模型相对应用较多，目前主要以山羊和兔子为实验对象，实验前应根据具体研究方向对所需动物模型作出相应地选择，治疗包括非手术治疗和手术治疗，非手术治疗主要针对年轻单纯性髌股关节炎患者，而当非手术治疗3-6个月仍然无效时，则选择手术治疗，一般选择髌股关节置换术和全膝关节置换术，临床上应该根据病人自身情况，制定合理的个体化治疗方案。

关键词：髌股关节炎；动物模型；治疗；软骨

髌股关节炎是一种常见的，慢性，进行性膝关节疾病。从广义上讲，髌股关节炎属于膝骨关节炎的一部分，在膝骨关节炎中占有较高发病率。髌股关节软骨过度磨损，软骨细胞退变，骨质增生，关节间隙狭窄等一系列病理变化，继而出现膝关节疼痛，上下楼、蹲位或者跪位时疼痛加重，活动受限并伴有腿打软，膝关节反复肿胀、积液等膝关节功能障碍相关临床症状[1]。髌股关节炎严重影响了人们的工作和生活质量。临床上尚未有效的根治措施，目前的治疗方法都存在不同程度的不足，建立 PFD動物模型是探索有效治疗措施的重要途径。动物自发模型适合PFD的病理机制及防治PFD的研究；通过手术方法人工诱发的动物模型极有可能损伤髌股关节，对实验的精确性造成一定程度的误差。因此，实验前应根据具体研究方向对所需动物模型作出相应地选择。鉴于髌股关节炎是由不同病因引发的异质性膝关节疾病，且髌股关节解剖结构和生物力学变多样，目前尚缺少高度有效的治疗方法。因此针对不同病因引起的髌股关节炎制订不同的治疗方案非常关键。本文对PFD动物模型及治疗作一简要概述。

1. 自发性PFD动物模型

自发性动物模型是指实验动物未经任何有意识的人为处理、自然状态下发生的PFD。有研究发现雄性Hartley 豚鼠在12月龄时，其髌股关节面软骨开始龟裂，并伴有不同程度的磨损和缺失，软骨及软骨下骨细胞不同程度的流失，胶原纤维排列不齐，紊乱甚至发生溶解，这与人类髌股关节炎具有相似的病理发展过程[2]。Wei等[3]研究发现豚鼠髌股关节炎发病过程相对平缓，膝关节软骨及软骨下骨的病变与其承受的重力呈正相关。此外Bendele等[4]分别发现雄性Hartley豚鼠在18月龄时膝关节软骨及软骨下骨严重丢失和降解。

2.诱发性PFD动物模型

2.1 药物诱发模型

药物诱发模型主要是向膝关节腔内注射药物（如肾上腺皮质激素、尿激酶、肿瘤坏死因子等）来改变关节软骨及软骨下骨的代谢，从而诱发髌股关节炎。有研究证实每日多次注射盐水也可以诱发髌股关节炎。由此可知，关节内环境与关节软骨代谢关系十分密切，这种微创非特异性造模方法也可能是研究药物治疗的较理想造模方法。

2.2手术诱发模型

髌股关节炎主要是由于外界及自身原因引起膝关节炎软骨及软骨下骨发生不同程度的病变所致，这也为设计髌股关节炎模型提供了思路。Andreas Pingsmann等[5]通过在羊的股骨远端植入髓内钉诱发髌股关节炎模型。取8只成年的山羊作为实验对象，硬膜外膜外麻醉后，通过膝关节切开术打开膝关节，在股骨远端切开一个大小约14-16mm×14-16mm的楔形骨块，骨块切开的部位在影像学支持下避开山羊髌股关节在站立或者行走时的主要受力部位，在切开部位钻孔后，将一个长约10-13mm×10-13mm的固体钛钉逆行植入股管中。分别在术后1，3，5，6，9月处死，从宏观及影像学下观察膝关节骨赘的形成分布和关节软骨的退行性病变。研究发现山羊关节软骨退行性病变的形态学变化与人髌股关节炎有很高的相似度，在术后3个月时实验组膝关节软骨开始发生一些退行性病变，但不是特别明显，在术后9个月时，髌股关节炎的形态十分突出，关节面不再光滑，有龟裂，关节软骨显著变薄，并伴有不同程度的缺损，滑膜也有不同程度的增厚，符合髌股关节炎的病理表现。

此外，郭家全等[6]通过降低兔子髌韧带胫骨止点，控制不同下移的距离，从而导致低位髌骨，诱发髌股关节炎，进而对其进行相关研究。取40只兔子，随机分为一个对照组和五个实验组，实验组兔子左膝关节切开术，充分暴露髌腱，同时将髌腱俩侧支持带切断后再次缝合，将髌腱从胫骨上止点处骨块凿开，分别将止点下移2mm，4mm，6mm，用钢丝将髌腱和骨块彻底固定，最后将组织，肌肉和皮肤逐层缝合。术后未对兔子实施制动，为了防止组织黏连，膝关节僵直，每天驱赶兔子活动1小时，其余时间兔子自行活动，未有任何人为干预。术后3个月时处死取材，实验结果表明，实验组均有髌股关节炎的表现，与对照组比较不难发现，实验组关节软骨变薄，有脱落，或有缺陷，髌股关节面粗糙不平，色泽黯淡，软骨细胞体积大小不一，顺序排列杂乱无章，随着髌韧带下移距离加大，以上表现显得尤为严重，符合髌股关节炎的病例特点。

3.治疗

3.1非手术治疗

单纯性髌股关节炎非手术治疗是首选的治疗方式。在临床上，大部分髌股关节炎患者在患病早期如果积极行非手术治疗可以获得较好的治疗效果。非手术治疗包括功能锻炼、康复理疗和药物治疗。

3.1.1功能锻炼和康复理疗

要求患者控制体重，体重适度地减轻可以有效减少髌股关节面的负荷受力，同时也能减少髌韧带的张力，从而有效地控制髌股关节面的应力不均和关节软骨的磨损；减少下蹲、跳跃、跪姿及上下楼等膝关节主要受力的运动，能够减少膝关节疼痛的发生；同时慢跑，游泳，韧带和肌肉的训练等，适量的功能锻炼不仅可以直接的提高患者的活动能力还能有效的缓解关节疼痛。加强股四头肌、股中肌的功能锻炼，增强肌肉的肌力，维持髌股关节的稳定性，并适当地佩戴特定膝关节支具可以有效缓解老年髌股关节炎退行性病变的症状，改善膝关节的生理功能。

3.1.2药物治疗

主要是控制髌股关节炎引起膝关节疼痛不适感。鉴于髌股关节炎具有持续、反复性关节疼痛的临床表现，目前在临床上首选的口服镇痛药为对乙酰氨基酚，在乙酰氨基酚镇痛效果不佳时可改用其他非甾体抗炎药。有研究显示选择性的非甾体抗炎药更有利于髌股关节炎软骨缺损的修复，临床上为了减少药物的副作用和不良反应也可以选择外用非淄体抗炎药，其镇痛效果显著。此外还可以通过向膝关节腔注射玻璃酸钠，可以起到润滑关节软骨，减少髌股关节摩擦的作用。上述非手术治疗方式是针对发病早期的髌股关节炎患者，所以按时体检和及早诊疗对控制髌股关节炎病理发展至关重要。

3.2手术治疗

尚若在非手术治疗3-6个月后患者症状未有明显减轻，甚至有加重的趋势，此时保守治疗无效，则需要针对患者不同的自身情况制定相对个体化的手术治疗方案。

3.2.1外侧髌韧带松解术

通过松解外侧髌韧带，股内侧肌腹的加强可有效的改善髌股关节骨性关节炎的症状，可以减少髌股关节面的受力而有效的改善膝关节疼痛症状，同时可以加大髌骨与股骨滑车结合度，减少髌骨的倾斜，从而有效加强髌骨股关节的稳定性。Fosco M等[7]通过回顾性分析28例孤立性髌股关节炎患者膝关节关节镜下行外侧支持带松解术，平均随访32.4个月后各项指标恢复良好，临床效果满意。该术式可以在开放手术或关节镜下进行，主要用于轻度髌股关节炎的治疗。

3.2.2胫骨结节截骨术

当对膝关节周围结构处理后若依然不能恢复髌股关节的解剖位置，保障髌骨正常运动轨迹时，胫骨结节截骨术可以纳入术者考虑范围，截骨術可以通过纠正Q角的角度，生物力线异常从而有效改善髌股关节受力及髌骨在股骨滑车上的运动轨迹，使髌股关节维持相对平衡稳定的状态。消除关节面的应力不均，减少软骨的磨损，可以有效地减轻关节疼痛症状，该术式主要应用于解决髌股关节应力过大引起的疼痛问题。Carofino BC等[8]统计临床病例17例有疼痛症状的单纯髌股关节炎患者（22个膝关节）在接受该手术后，术后平均随访6.5年，发现其中12例优，6 例良，1 例差，效果相对满意。但研究发现该术式容易导致膝关节内外侧受力不均、膝关节畸形病变，在选择该术式时应慎重考虑。

3.2.3自体软骨细胞和自体骨膜移植

该术式是将培养的自体软骨组织移植到关节软骨缺损的区域，从而对受损部位进行针对性修复的手术。对于髌骨下缘及髌骨外侧面的病变修复效果较好。自体骨膜移植术能够显著减轻膝关节疼痛症状，通过纠正髌骨运动轨迹异常和矫正膝关节异常解剖结构可以达到更好的治疗效果。杨健等[9]对50例膝关节软骨缺损患者临床资料回顾分析发现，接受该术式治疗后的患者各项指标恢复良好，临床效果相对满意。

3.2.4 髌骨切除术

该术式主要用于已经明确髌骨自身病变而导致膝关节疼痛的髌股关节炎，然而髌骨切除必然会导致膝关节的不稳定及结构紊乱，进而引起膝关节不稳如“打软腿”等的相关临床症状，髌骨切除导致髌腱直接与股骨滑车接触摩擦，正常的生理活动也会导致股骨滑车软骨不同程度的磨损，从而诱发一系列膝关节骨性关节炎的病变。鉴于该术式较大的创伤性及不可逆性，在临床上很少采用该术式。

3.2.5 髌股关节置换术

髌股关节置换术适用于较为年轻的并且没有全膝关节置换术指征的单纯髌股关节炎患者，对于仅仅发生在膝关节前间室的骨性关节炎患者该术式值得考虑。Dy CJ等[10]统计以往病例发现髌股关节置换术比全膝关节置换术术后更容易出现并发症，常常需要二次手术。随着医疗技术日益发展，对于人工假体材料及生物设计的改进，以及临床医生手术经验的累积，髌股关节置换术有效的改善了关节面材料的磨损缺失，纠正了膝关节生物力学的相关问题，大大减少了术后并发症的发生率，二代髌骨关节置换术与全膝关节置换术之间并无明显统计学差异。

3.2.6 全膝关节置换术

对于髌股关节炎老年患者全膝关节置换术是一种较为有效并且相对成熟的一种手术方式。Saragaglia D等[11]对以往众多病例分析发现65 ～70岁的孤立髌股关节炎患者行全膝关节置换术术后患者膝前痛等症状均得到显著改善，术后疗效满意。尽管全膝关节置换术对于髌股关节炎老年患者治疗效果相对明显，可是该术式对患者膝关节创伤较为严重，对此术式的利弊尚未明确定论。

综上所述，目前针对髌股关节炎的动物实验性研究及临床治疗，虽然有了长远的发展，但是涉及髌股关节炎研究的动物模型及有效的临床根治方式尚未达成共识。对于PFD实验研究，目前利用山羊、兔子制造髌股关节炎动物模型较为普遍，在造模过程中必须谨慎处理，以免破坏动物髌股关节软骨，影响实验的准确性。关于髌股关节炎的治疗，对于早期年轻单纯性髌股关节炎患者，首选非手术治疗，适当的功能锻炼和康复理疗结合药物治疗可以有效控制病情的恶化，改善患者膝关节疼痛症状。当保守治疗无效时考虑手术治疗，这需要制定相对完善的个体化治疗方案，根据患者的自身情况选择不同的手术方式。目前对于髌股关节炎的手术治疗主要是全膝关节置换术和髌股关节置换术，而全膝关节置换术主要适用于老年髌股关节炎患者，效果良好。随着髌股关节置换术的不断发展，全膝关节置换术将逐渐会减少应用，对于年轻单纯的髌股关节炎患者，髌股关节置换术效果更佳，同时也应该对术后加强股四头肌练习引起高度重视。

参考文献：

[1]江丽兵， 陶军. 髌股关节炎的治疗研究进展. 江西医药. 2016. （03）： 280-282.

[2]Pingsmann A， Lederer M， Wüllenweber C， Lichtinger TK. Early patellofemoral osteoarthritis caused by an osteochondral defect after retrograde solid nailing of the femur in sheep. J Trauma. 2005. 58（5）： 1024-8.

[3]郭家全. 低位髌骨对髌股关节影响的实验研究. （01） ，2015.

[4]杨健， 庞显伦， 何江孟. 软骨移植与软骨微骨折方法修复关节软骨损伤. 中国组织工程研究. 2015. 19（15）： 2315-2319.

[5]Dy CJ， Franco N， Ma Y， Mazumdar M， McCarthy MM， Gonzalez DVA. Complications after patello-femoral versus total knee replacement in the treatment of isolated patello-femoral osteoarthritis. A meta-analysis. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc. 2012. 20（11）： 2174-90.