利奈唑胺致尿毒症患者脑病1例

周江慧+吴昆哲+徐晓华

[摘要] 在临床工作中观察并研究1例尿毒症患者于吉林大学中日联谊医院住院期间应用利奈唑胺后的临床表现及其治疗方法，该患者最终的结局是产生相关脑病后，因治疗无效死亡。在本文中从该病例中可以总结出：尿毒症患者容易导致利奈唑胺的蓄积，在必要应用利奈唑胺时，应减少利奈唑胺的量及时间，否则将会产生严重的不良后果，甚至会引起患者的死亡。临床工作中务必要加以重视。

[关键词] 尿毒症；利奈唑胺；脑病

[中图分类号] R692 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）08（c）-0155-03

[Abstract] In the clinical work， 1 uremic case in China-Japan Union Hospital of Jilin University during the application of Linezolid was observed and studied. The patient′s death occurred， because of related encephalopathy and despite all treatment. In this case， it could be concluded that patients with uremic were likely to lead to the accumulation of Linezolid. The dose and time of taken Linezolid should be reduced when it was necessarily used. Otherwise there will be serious adverse consequences， even cause the patient′s death. In clinical practice， additional attention should be paid to this scenario.

[Key words] Uremia； Linezolid； Encephalopathy

利奈唑胺是一种新型药，上市前研究提示该药能高度抗各类革兰阳性球菌活性，不良反应小且不易产生耐药[1]，因此会在临床上被广泛使用。为避免出现严重不良反应，临床上仍应谨慎使用利奈唑胺，尤其是对特殊患者，如尿毒症患者。尿毒症患者机体免疫力低下，易继发各种感染，以肺部感染为多。通常予以头孢类抗生素对症治疗，但国内外均有研究显示，头孢类抗生素易引起尿毒症患者出现脑病[2-5]。头孢类抗生素进入神经系统后可抑制中枢递质氨基酸的合成、运输和中枢神经细胞Na-ATP酶的作用，产生中枢神经系统毒性反应，且该类药物与血浆蛋白结合率高，透析不易清除，从而导致抗生素脑病的发生[6]。此外，抗生素脑病的发生还与肌类衍生物在脑脊液和脑组织的沉积，继而抑制大脑对抑制性神经递质的反应有关[7]。由此可以想到利奈唑胺引起脑病的机制是否一样，这需要进一步研究。现吉林大学中日联谊医院（以下简称“我院”）有1例尿毒症患者应用利奈唑胺12 d后出现脑部症状，结合文献报道如下。

1 临床资料

1.1病例资料

患者男性，56岁，因导管隧道分泌物4个月，于2016年2月22日入院。于4个月前发现导管隧道有分泌物，为脓血分泌物，定期换药及相关处理，间断血液透析，2月22日于隧道外2 cm左右发现1 cm×1.2 cm肿物，硬结表面发红，触之有压痛，为进一步系统诊治，门诊以“慢性肾功能不全”收入我院肾内科。既往糖尿病病史20余年，心肌梗死病史10年，高血压病史10年，脑梗死病史2年，脑出血病史1年。查體：体温36.5℃，血压121/64 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），意识清楚，右侧锁骨下瘘口处见红肿及分泌物，瘘口内侧见1 cm×1 cm脓肿，双肺未闻及明显干湿啰音。心率72次/ min，律齐，各瓣膜未闻及杂音。腹部平软，无压痛、反跳痛、肌紧张，双肾区叩痛（-），双下肢无凹陷性水肿。辅助检查：肌酐1095.86 μmol/L，血糖19.55 mmol/L。综上，诊断为：导管通路感染，慢性肾脏病5期（尿毒症期），2型糖尿病，高血压病3级（很高危）。给予降压、降糖、规律透析、抗炎等对症治疗。于2月26日，根据药敏试验结果及临床经验，给予利奈唑胺抗感染治疗。于3月9日早晨患者突然出现抽搐，意识不清，血压210/110 mmHg，给予地西泮5 mg静推，后好转。控制好并密切监测患者血压。但患者于13时30分再次出现抽搐，给予地西泮10 mg静推后好转，但反复出现抽搐。故转入重症监护病房，最终因治疗无效死亡。在该患症状发作期间提检相关检查：血糖12.28 mmol/L，肌酐1073.0 μmol/L，尿素24.34 mmol/L，二氧化碳结合力13.1 mmol/L，血钠137.2 mmol/L，脑部MR+MRA：血管未见明显异常，血管状态良好；脑灰质与脑白质未见脑出血与脑梗死等异常变化，脑白质脱髓鞘（图1～2）；与入院时检查结果相比，无明显变化。

2 讨论

2.1 利奈唑胺的合成与代谢

2.2 利奈唑胺的不良反应

利奈唑胺上市后，逐渐出现了周围神经病变、骨髓抑制（包括贫血、白细胞减少、各类血细胞减少和血小板减少）、视神经病变甚至进展至失明、乳酸酸中毒、5-羟色胺综合征的报道。利奈唑胺的骨髓抑制不良反应主要表现为贫血和血小板的减少。郭代红等[11]和王海燕等[12]分别对410例、102例接受利奈唑胺注射治疗的住院患者进行调查，结果显示血小板减少症的发生率分别为19.0%和31.3%。刘岩等[13]对53例应用利奈唑胺的高龄患者进行回顾性分析，血小板减少症的发生率高达67.9%。国内外报道利奈唑胺引起血小板减少症的平均发病时间较为相近，约为10 d[14-16]。在调查的17例有关利奈唑胺的不良反应中，主要临床症状为血小板的减少[17]。5-羟色胺综合征又名血清素综合征，是一组突发的以精神、神经系统和自主神经功能改变为特点的临床综合征。5-羟色胺作为周围和中枢神经递质，参与多种生理活动，如体温调节、情绪活动、痛觉等。利奈唑胺导致5-HT综合征原因：利奈唑胺在结构上与托洛沙酮（一种已知的MAO抑制剂）相似，再加上它的两个代谢产物与吗氯贝胺具有类似的结构。endprint

2.3 利奈唑胺脑病的临床表现与机制

对该患者分析如下：患者3月9日的检查结果和刚入院时的检查结果相比，该患的血糖、肌酐都有所降低，且无酸碱平衡紊乱，脑部MR+MRA无明显异常变化，该患者已规律透析1年，未曾出现抽搐、意识不清等症状。排除高血糖、低血糖、低钠血症、严重的酸碱平衡紊乱、脑血管意外、尿毒症、高血压引起的脑病及透析而产生的脑部症状。且患者从入院到3月9日之前病情好转，根据患者的病情状况分析，从入院至发生脑部症状之前，予以患者的药物及规律透析治疗都是有效的。在患者病情好转的情况下突然发生抽搐、意识不清症状，考虑与某种药物长时间应用蓄积有关。患者应用利奈唑胺12 d，而利奈唑胺易于透过血脑屏障，对脑脊液的渗透性和组织浓度的药动学特征良好，从而使脑脊液中的药物浓度比最低抑菌浓度还要高[18]。综合以上分析考虑患者的脑部症状是利奈唑胺蓄积引起的。患者3月9号突然出现抽搐，意识不清时，血小板计数94×109/L，而2 d前血小板计数128×109/L，这表明利奈唑胺引起血小板的减少可能与免疫介导有关[17]。在I期临床研究中，给予利奈唑胺后，通过3 h的血液透析，30%的剂量被清除，但由于血脑屏障的存在，在脑部蓄积的利奈唑胺的量仍旧不易被透析出来，进而产生脑部损害[19]。现关于利奈唑胺引起尿毒症患者脑病的原因，结合文献分析如下：

尿毒症患者体内的毒素可以损害体内的各个脏器，且较易并发脑病[20]。糖尿病导致的尿毒症最易合并尿毒症脑病，与糖尿病本身对神经系统的慢性损害有关[21]。患者体内蓄积的毒素已经对脑部产生了一定损害，但患者规律透析，肌酐維持在一定水平。因在规律透析1年中未出现抽搐，可排除尿毒症及透析相关引发的脑病。此外患者有糖尿病病史，血糖控制不佳，慢性损害神经系统。综合以上因素，加之应用正常剂量利奈唑胺12 d，在脑部形成蓄积，故而引发脑病。

综上所述，总结如下：①脑病的发生与肾小球率过滤降低相关。②尿毒症患者应用利奈唑胺时，需要减小剂量，缩短应用时间，注意观察使用期间出现的不良反应。③治疗上，地西泮对利奈唑胺引起的脑病缓解作用不大，只能暂时缓解。利奈唑胺上市时间很短，关于其不良反应的机制与原理还处于探索阶段，因此需要继续积累有关利奈唑胺的临床经验，有待进一步研究。

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（收稿日期：2017-03-13 本文编辑：李岳泽）endprint