西妥昔单抗和贝伐单抗在晚期结直肠癌一二线治疗中的研究进展

段佳文+武雪亮+牛玉春

[摘要] 在我国，结直肠癌患者正呈现逐年上升的趋势，其治疗方法以手术为主，辅以放化疗，但效果却不甚理想。对于晚期结直肠癌的患者，已无法进行根治性手术切除，而放、化疗本身带来的毒副作用也严重影响患者的生活质量。近10年来，随着人们对西妥昔单抗和贝伐单抗等靶向药物的研究越来越深入，晚期结直肠癌患者再次迎来的新的曙光。在原有化疗药物的基础上使用靶向药物以进一步提高疗效也成为晚期结直肠癌一二线治疗新的发展趋势。此外，随着研究的不断深入，原发瘤部位的不同对靶向药物疗效的影响也成为医学界关注的焦点话题之一。本文就西妥昔单抗和贝伐单抗在晚期结直肠癌一二线治疗的研究进展以及左、右半结肠对靶向药物疗效的影响进行综述。

[关键词] 晚期结直肠癌；西妥昔单抗；贝伐单抗

[中图分类号] R735 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）08（c）-0050-04

[Abstract] In China， the incidence of CRC is reportedly increasing over time. The treatment options including surgery， chemotherapy and radiotherapy， which are available depending mostly on disease stage. However， patients with advanced CRC have lost the chance of surgery，may also have a worse life because of chemotherapy and radiotherapy. With more and more studies on targeted therapy， such as Bevacizumab and Cetuximab， may shines a light for the patients with CRC. Chemotherapy combined with targeted therapy has become a new direction for the treatment of advanced CRC. Moreover， the association between tumor location and targeted therapy has become a hot topic. This review focuses on the progress of monoclonal antibody in the first-and second-tier treatment of advanced CRC and the effect of the left and right half colon on the efficacy of targeted drugs.

[Key words] Advanced colorectal cancer； Cetuximab； Bevacizumab

根據最近的数据，我国结直肠癌（CRC）发病率较以往有显著提高，年发病增长率为4.2%，已远远超过发达国家的平均水平，并呈现逐年增长的趋势，且发病患者趋于年轻化[1-2]。目前，CRC患者的治疗方式依然是以手术切除为主，但晚期CRC患者往往已出现远处转移，无法进行根治性手术切除，其治疗主要以化疗为主[3]。近年来，随着靶向药物的研究与发展，晚期CRC患者的寿命得到明显的延长，生活质量也得到相应的改善[4]。目前临床应用较多的分子靶向药物主要有两种：①针对表皮生长因子受体（EGFR）的西妥昔单抗；②针对血管内皮生长因子（VEGF）的贝伐单抗。2004年美国食品药品监督管理局就将西妥昔单抗、贝伐单抗两种药物正式批准用于治疗mCRC[5]。此外，随着靶向药物研究不断深入，原发瘤部位对靶向药物的影响也越来越受到人们的关注，“左、右半结肠癌之争”也被推向风口浪尖。下面就对这二种药物在一线、二线治疗晚期CRC的效果以及近年来备受关注的左、右半结肠癌之争进行简要综述。

1 西妥昔单抗

西妥昔单抗是一种人鼠嵌合性IgG1型抗EGFR单克隆抗体，通过与受体胞外区结合，导致受体内化、降解、抑制EGFR信号转导通路， 并通过抗体依赖的细胞毒效应抑制肿瘤细胞的增殖，诱导细胞凋亡[6]。

1.1 西妥昔单抗用于一线治疗晚期结直肠癌

早在2006年的ASCO会议上，一项CALGB 802 03III期临床研究公众于世，该研究观察了西妥昔单抗联合FOLFOX或FOLFIRI化疗方案治疗晚期结直肠癌患者的效果，随机分为FOLFOX、FOLFOX+西妥西单抗、FOLFIRI和 FOLFIRI+西妥昔单抗4组，各组有效率（ORR）分别为40%、60%、36%和 44%，证实FOLFIRI和FOLFOX方案在初治晚期结直肠癌中的疗效相似，但联合西妥昔单抗能明显提高疗效[7]。随后，VanCutsem等[8]引入Ⅲ期临床试验CRYSTAL，该实验明确了西妥昔单抗一线治疗的优势，其结果提示，与单用FOLFIRI组相比，联合西妥昔单抗组的无进展生存期（PFS）延长0.9个月，ORR提高8.2%，且联合组治疗后的肝转移病灶R0切除率也有所提高。COIN研究是比较西妥昔单抗联合FOLFOX4或XELOX方案与单用FOLFOX4或XELOX方案一线治疗KRAS野生型的mCRC患者疗效的Ⅲ期临床试验，结果显示西妥昔单抗联合 FOLFOX方案可以使 mCRC患者获益，而联合XELOX方案，患者获益不明显，且患者的总生存期（OS）较单用化疗有缩短趋势[9]。在2016年ESMO世界胃肠肿瘤大会（GI）上公布了最新突破性研究TAILOR研究，研究比较了RAS野生型mCRC患者中一线使用FOLFOX+西妥西单抗和单用FOLFOX的疗效，结果显示：联合组患者在PFS方面显著优于单药组，一线FOLFOX+西妥昔单抗显著改善了中国RAS野生型m CRC患者的PFS、OS和ORR，从而奠定了西妥昔单抗联合化疗作为RAS野生型晚期结直肠癌患者标准一线治疗的地位。endprint

1.2 西妥昔单抗用于二线治疗转移性结直肠癌

在2004年，《新英格兰医学》杂志发表了西妥昔单抗用于二线治疗晚期结直肠癌的一项多中心、随机Ⅱ期临床对照研究——BOND。该研究入组了329例 EGFR表达阳性、伊立替康为基础化疗失败的m CRC患者，随机分为西妥昔单抗组和西妥昔单抗+伊立替康组，联合组与单药组的客观缓解率分别为22.9%和10.8%，肿瘤进展时间分别为4.1个月和1.5个月，联合组明显优于单药组，但中位生存期没有显著性差异。西妥昔单抗+伊立替康也因此在2004年正式被美国FDA批准用于晚期结直肠癌患者的二线治疗[10]。随后在2007年ASCO会议上报告了一项Ⅲ期随机对照EPIC临床试验，该实验入组了1298例EGFR阳性、一线应用氟尿嘧啶和奥沙利铂失败的患者，结果西妥昔单抗联合伊立替康组和单用伊立替康组的缓解率分别为16.4%和4.2%，PFS为4.0个月和2.6个月，OS为10.7个月和10个月，联合组治疗虽未能明显提高患者的总生存期，但PFS及缓解率却有显著的提高[11]。另一项FLIER研究中将西妥昔单抗联合FOLFIRI作为晚期结直肠癌患者的二线治疗方案，其MPFS为7.4个月，OS为18.2个月，客观缓解率为31.7%，疾病控制率为53.3%，表明西妥昔单抗联合FOLFIRI方案用于二线治疗晚期结直肠癌患者同样有不错的疗效[12]。

2 贝伐单抗

贝伐单抗是针对VEGF的重组人源化的IgG1型单克隆抗体，它与VEGF特异性结合后，阻碍血管内皮细胞生成和新生血管生长，进而延缓肿瘤的生长。目前多项研究证实：无论是一线还是二线治疗，贝伐单抗联合化疗药物对延长患者OS，提高临床治疗有效率有明显帮助[13]。

2.1 贝伐单抗用于一线治疗晚期结直肠癌

对于晚期结直肠癌患者的一线治疗，多项研究证实贝伐单抗联合化疗治疗的有效性。Hurwitz等[14]在研究中将813名晚期CRC患者随机分为贝伐单抗联合I-FL方案治疗组以及单纯IFL治疗组，结果显示联合组患者的OS较单药组显著延长，且ORR也提高。Vieitez等[15]采用卡培他宾、伊立替康联合贝伐单抗对85例Ⅳ期晚期CRC患者进行治疗，结果治疗总有效率约为65%，MPFS为13个月，中位OS将近22个月，表明該方案治疗晚期结直肠癌具有较好的效果，且患者均可耐受。TREE研究是以奥沙利铂为基础，比较贝伐单抗分别联合mFOLFOX6、b FOL和Capeox方案与单纯化疗方案一线治疗晚期CRC的随机临床研究，结果联合贝伐单抗组的ORR和PFS比单纯化疗组均有所提高[16]。另一项ARTIST临床研究结果显示，联合治疗组使疾病进展风险降低56%，死亡风险降低38%[17]。2012年NCCN基于BICC-C研究比较了FOLFIRI+贝伐单抗与m IFL+贝伐单抗的一线治疗mCRC患者的PFS，OS和ORR，结果发现FOLFIRI+贝伐单抗组的OS得到显著延长，达28个月[18]。

2.2 贝伐单抗用于二线治疗晚期结直肠癌

贝伐单抗在二线治疗同样发挥了极其重要的作用，且由于其不受RAS基因状态的影响，对RAS基因突变的患者同样有效。Giantonio等[19]于2007年报道的一项E3200试验研究，该实验入组了829例经伊立替康一线治疗失败的晚期CRC患者，随机分为贝伐单抗联合FOLFOX4、FOLFOX4以及贝伐单抗单药治疗组，结果表明，以奥沙利铂为基础联合贝伐单抗用于二线治疗晚期CRC患者时，患者的ORR及OS均有延长。另外一项TML三期研究，纳入了820例一线使用贝伐单抗联合化疗后病情进展的晚期CRC患者，随机分为贝伐单抗联合组和单纯化疗组。结果联合组和单纯化疗组的OS分别为11.2个月和9.8个月（P < 0.05），PFS分别为5.7个月和4.1月（P < 0.05），由此证实一线采用贝伐单抗联合化疗治疗进展后二线继续使用贝伐单抗可让转移性CRC患者持续受益[20]。

3 西妥昔单抗与贝伐单抗之间的对比

2013年ASCO会议上报道的FTRE-3研究是国内外第一个报道西妥昔单抗联合FOLFIRI和贝伐单抗联合FOLFIRI头对头用于KRAS野生型的mCRC患者中的研究，该研究结果显示：西妥昔单抗组和贝伐单抗组的有效率分别为62%和58%（P > 0.05），PFS分别为10.0个月和10.3个月（P > 0.05），然而与FOLFIRI+贝伐单抗组相比，FOLFIRI+西妥昔单抗组可使中位OS延长3.7个月，并且无论按照性别、年龄、部位、转移灶数量等对OS进行亚组分析，都显示西妥昔单抗组可以获益更多[21]。此外，在FIRE-3研究中有100例患者KRAS状态为突变型，而对于KRAS突变型患者，FOLFIRI+西妥昔单抗相较FOLFIRI+贝伐单抗在ORR、PFS、OS均无明显差异[22]。FIRE-3实验未能证实KRAS野生型mCRC患者中一线应用西妥昔单抗的ORR显著优于贝伐单抗，此后，在2014年ASCO上CALGB80405临床研究结果发布，该实验也未能证实KRAS野生型mCRC患者中一线应用西妥昔单抗比应用贝伐单抗的生存获益更长，其结果显示：在1137例可评估患者中，中位OS：西妥昔单抗vs贝伐珠单抗，29.93个月vs 29.04个月，（P > 0.05）；中位PFS：西妥昔单抗vs贝伐珠单抗，10.4个月vs 10.8个月，（P > 0.05），其中73.4%为联合FOLFOX方案，26.6%联合FOLFIRI方案[23]。2个大型的临床研究表明，在KRAS野生型mCRC患者中，无论是近期疗效，还是远期疗效，贝伐珠单抗和西妥昔单抗这2种靶向药物作为一线治疗的疗效一致。

4 左右半结肠癌之争

众所周知，肿瘤部位是Ⅲ/Ⅳ期结直肠癌独立的预后因素，右半结肠癌预后显著差于左半结肠和直肠，与治疗手段无关[24]。但是近年来，越来越多的证据表明在mCRC患者中，原发瘤的部位可能不但是预后因素，也是EGFR抑制剂的疗效预测因素，因此“左右半之争”也成为CRC领域最热门的话题之一。今年，2017版NCCN指南就更新了RAS野生型mCRC一线靶向治疗的推荐，抗EGFR靶向药在一线RAS未突变的mCRC治疗中的使用增加了后置定语“仅限于原发瘤位于左侧结肠者”[25]。越来越多的回顾性分析显示：原发瘤左右位置不同，用药效果也不尽相同。来自意大利3个中心的75例右半mCRC患者，一线或二线治疗中接受西妥昔单抗，帕尼单抗或西妥昔单抗/伊立替康治疗，根据原发瘤部位分析疗效，最后发现，原发灶在右半的患者没有1例出现客观缓解的，而原发瘤在左半的患者，客观缓解率为41%（P < 0.05）。右半和左半的MPFS分别是2.3对6.6个月（P < 0.01）。CALGB/SWOG 80405研究结果显示对于全RAS野生型mCRC患者，原发瘤位于右侧（回盲部到肝曲）时，一线接受贝伐单抗治疗的患者相较西妥昔单抗治疗者，具有更长的OS；而当原发瘤位于左侧时（脾曲到直肠），接受西妥昔单抗治疗者较贝伐单抗治疗者具有更长的OS。与贝伐单抗相比，左半患者接受西妥昔单抗治疗后OS有所延长，但在右半患者中却有所缩短。通过以上实验发现：在左半结肠中，西妥昔单抗或帕尼单抗均能给患者带来显著获益；而在右半结肠，抗EGFR靶向药物的疗效则明显减少甚至不能使患者获益，而贝伐单抗在mCRC的疗效也许与原发肿瘤部位没有关系。endprint

5 結语

随着科学技术的发展，医疗水平的提高，关于转移性结直肠癌靶向治疗的研究也越来越多，更多靶向药物的出现与临床应用也为晚期结直肠癌患者的治疗开辟了新的天空。但是，个体化靶向药物的选择，靶向药物治疗的时机，如何克服靶向治疗耐药性，以及抗EGFR药物还能否用于右侧mCRC的治疗，以及对于左侧mCRC患者靶向药物选择的倾向性等诸多问题依然有待进一步探讨和解决。相信，随着精准医疗的不断深入，靶向治疗的不断研究，转移性结直肠癌患者还将从中不断受益。

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（收稿日期：2017-05-18 本文編辑：李岳泽）endprint