Castleman病合并全身皮疹一例

刘淑艳 张蕴 沈英英 周郁鸿 林圣云⋆

·病例报告·

Castleman病合并全身皮疹一例

刘淑艳 张蕴 沈英英 周郁鸿 林圣云⋆

Castleman病（CD）属淋巴增殖性疾病，又称巨大淋巴结增生或血管滤泡性淋巴组织增生，属原因未明的反应性淋巴结病之一。CD可与多种疾病混淆［1］，尤其是恶性淋巴瘤，早期诊断对其治疗极为重要。CD合并全身皮疹的患者在临床上较为少见，本院收治1例，复习相关文献，分析CD的临床特点及诊疗方法，供临床借鉴。报道如下。

1 临床资料

患者，女，69岁，因“颈部多发淋巴结肿大9个月余，全身皮疹3周”于2014年11月27日入院。患者9个月前发现双侧颈部多发肿块，当地医院取右侧淋巴结活检：淋巴结反应性增生伴肉芽肿性炎，未治疗。后患者自觉颈部淋巴结逐渐增大，质硬，边界清，活动度欠佳，无疼痛瘙痒，并出现低热、乏力症状，体温最高38℃，偶有咳嗽，至外院查白细胞 11.65×109/L，中性粒细胞75.2%，血红蛋白及血小板正常。颈部B超示双侧颈部多发淋巴结肿大，最大2.1cm×1cm；颈部CT示双侧颈部多发肿大淋巴结影。左侧颈部淋巴结病理活检：慢性淋巴结炎，CD3（++）、CD20（++）、CK-P（-）、Ki-67（+8%）、抗酸染色（-）、PAS（-）。3周前患者双侧腕关节掌面出现皮疹，色红，无瘙痒疼痛，无头晕头痛，伴低热，体温低于38℃，后发展为全身皮肤多发皮疹，伴瘙痒，无疼痛，在外院予抗感染治疗，效果不佳，为求进一步诊治，故来本院住院治疗。体格检查：体温 38.3℃，心率114次/min，呼吸20次/min，血压112/68mmHg（1mmHg=0.133kPa）。耳后、颈部、背部、臀部、腘窝可见多发皮疹，全身皮肤未见出血点，颈部可及多枚肿大淋巴结，最大约2cm×1cm，胸骨无压痛。肝脾肋下未及。辅助检查血常规示白细胞 21.3×109/L，中性粒细胞绝对值16.99×109/L，淋巴细胞绝对值 3.26×109/L，血小板 494×109/L，超敏C反应蛋白 109.91mg/L，降钙素原定量0.082ng/ml，结核抗体阴性，病毒类阴性，HIV阴性，浅表淋巴结B超提示双侧颈部、锁骨上、腋下、腹股沟多发淋巴结肿大。皮肤科会诊考虑Sweet综合征，建议行皮肤活检，皮肤病理检查示：表皮局灶区角化不全，真皮浅层及血管周围淋巴细胞浸润。右颈部淋巴结活检，病理示淋巴结结构存在，淋巴滤泡增生，可见洋葱皮样结构，小血管增生，血管壁透明变性，散在浆细胞，中性粒细胞浸润。病理诊断：右颈部淋巴结Castleman病。免疫组化：EMA散在（+），CD3、 CD20、CD79a、PAX-5、CD45RO、CD5、CD4、CD7、CD8、Bcl-2部分（+），CD15、CD68、CD163、S-100、CD30散在（+），Bcl-6（-）、CyclinD1，CD21，CD23部分（+），CD10（-），P53（30%+），Ki-67（20%+），MUM1部分（+），原位杂交：EBER（-）（见图1）。由此明确诊断为Castleman病，予强的松30mg/d口服治疗，3个月后复查颈部B超提示右侧颈部淋巴结较前缩小，目前病情稳定，门诊随访。

图1 HE染色 4×10

2 讨论

CD是一种不明原因的淋巴增殖性疾病，又名巨大淋巴结病。其发病机制及病因尚不明确，最常见累及部位是纵隔淋巴结，其次是颈部、腋下、腹部、腹股沟等部位，较少波及淋巴结外组织。临床确诊主要依赖组织病理检查。CD病因尚不明确，其发病可能与病毒感染如人类疱疹病毒-8（HHV-8）感染、细胞因子调节异常如IL-6表达增加及血管增生有关。

HHV-8是一种人类嗜淋巴组织病毒。HHV-8又称Kaposi肉瘤疱疹病毒（KSHV），是HIV感染患者发生MCD的致病因素。Casper等［2］研究显示，30%～100%的CD（包括HIV阴性和阳性的UCD/MCD）与HHV-8感染相关。约90%的HIV阳性的MCD患者中可检测出HHV-8，约50%的HIV阴性的MCD患者中可检出HHV-8。MCD患者的淋巴结B细胞、部分T细胞、外周血单个核细胞（PBMCs）和骨髓中可检出HHV-8的DNA［3］。且HHV-8病毒的负荷程度与CD患者的临床症状呈正相关性。

IL-6是B细胞分泌刺激因子［4］，对CD发生发展起重要作用，其过度表达可诱导大鼠出现类MCD综合征［5］。研究显示，CD患者血清、淋巴结生发中心的B细胞及部分滤泡树突状细胞中IL-6表达增加，血清IL-6水平与全身症状呈正相关，治疗后血清IL-6水平下降，全身症状好转。Katsume等［6］在转基因鼠模型中发现IL-6增高可引发一系列CD样症状，而IL-6失活可阻止症状发展，提示IL-6在CD发病中有重要作用。另外，肿瘤坏死因子-β（TNF-β）、干扰素和巨噬细胞集落刺激因子在CD患者血清中水平升高，也可能在CD发病机制中起一定作用。

临床上CD根据肿大淋巴结的分布和器官受累情况分为局限型（UCD）和多中心型（MCD），病理可分为透明管型（HVV）、浆细胞型（PCV）和混合型（MIX）［7］。临床表现以无痛性淋巴结肿大为突出特点，最大者可达25cm。MCD为多部位淋巴结肿大，常伴有多器官、多系统、多部位受累的表现，除全身症状的表现外，还可有IL-6增高等炎症介质和自身免疫异常造成的器官损害。CD的诊断需要全面的临床评估，但由于其诊断缺乏临床特异性，因此诊断有赖于淋巴结活检。在临床病理诊断中，经常因其形态变异程度广泛，鉴别诊断方法有限而导致组织学诊断困难，尤其难与恶性淋巴瘤或其他类型淋巴组织增生性疾病鉴别。

患者首先以右侧颈部淋巴结增大起病，发病过程中出现发热、乏力等全身症状，且合并全身多发皮疹，需排除Sweet综合征。Sweet综合征［8］，即急性发热性嗜中性皮病，是以急性发热、外周血白细胞计数增高及痛性红斑、斑块或结节为主要表现的一种疾病，典型皮损为痛性隆起的结节红斑，皮损分布不对称，多位于头颈部和上肢，下肢、躯干亦不少见。其特征的病理改变为真皮浅层大量中性粒细胞弥漫性浸润。此病发病机制不明，可能与肿瘤、自身免疫病、感染、妊娠、药物等有关，约10%～20%的Sweet 综合征患者合并潜在的恶性疾病。这些恶性疾病中85%为血液病，其中以伴发急性髓细胞性白血病和骨髓增生异常综合征［9］最为常见。皮肤外表现可见于＞50%血液病合并Sweet综合征，症状表现为关节痛、肌痛、多关节炎、乏力、消瘦、纳差、全身不适等，常累及肺、肌肉、骨骼、肾、眼、肝、脾、中枢神经系统、胃肠道、肠系膜等。淋巴结、心肌、甲状腺等也可受累。当Sweet综合征合并血液病时，Sweet 综合征的皮肤病理表现通常更加严重，可有不同程度的表皮改变，包括表皮水肿、坏疽及溃疡等［10］，这种皮损加重的现象考虑与中性粒细胞胞外分泌有关。

CD的治疗目前尚无统一、标准的治疗方案。UCD通过手术或放疗可能治愈，而MCD则预后较差，需要全身治疗，具体治疗方法根据患者的一般情况和自身意愿决定。大多MCD具有侵袭性，治疗上可选择非霍奇金淋巴瘤的治疗方案，根据疾病侵袭程度进行多药联合化疗，如CVP或CHOP方案。利妥昔单抗［11］对伴或不伴HIV/HHV-8感染的CD患者有效［12-13］，但其最终疗效仍需进一步证实。免疫抑制剂，如糖皮质激素常用于控制MCD患者的全身症状，缓解率可达60%～70%［14］，但完全缓解率较低。严重者可用CVP方案（环磷酰胺、长春新碱、强的松）。该患者为MCD型，加用免疫抑制剂治疗效果尚可。抗IL-6受体的抗体tocilizumab已经处于临床试验阶段，Nishimoto等研究显示，tocilizumab治疗HIV阴性的CD患者，其实验室指标、临床症状均得到改善。

CD需与恶性淋巴瘤、结核、转移瘤等相鉴别，由于该患者合并皮疹表现，还需考虑感染、血管炎、Sweet综合征等。应及早行皮肤活检、淋巴结活检等明确病理特征。对皮损合并淋巴结肿大的患者，需注意排除Sweet综合征的可能。详细询问病史，认真体格检查，行病理检查，以期早期、及时诊断，避免误诊。

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浙江省医药卫生科技计划平台骨干人才项目（2015RCA 019）；浙江中医药大学校级基金项目（20122205）

310006 浙江中医药大学附属第一医院

*通信作者