膀胱尿路上皮癌中信号转导和转录活化因子6和基质金属蛋白酶-2的表达

郑 超 王 卓 曹余光

(锦州医科大学附属第三医院泌尿外科，辽宁 锦州 121000)

膀胱尿路上皮癌中信号转导和转录活化因子6和基质金属蛋白酶-2的表达

郑 超 王 卓 曹余光

(锦州医科大学附属第三医院泌尿外科，辽宁 锦州 121000)

目的检测膀胱尿路上皮癌中信号转导和转录活化因子(STAT)6和基质金属蛋白酶(MMP)-2的表达，分析其与临床病理特征的关系。方法63例膀胱尿路上皮癌患者术后组织为观察组，21例膀胱正常黏膜组织为对照组。应用免疫组化(SP)方法检测STAT6和MMP-2的表达。结果观察组STAT6和MMP-2表达阳性率明显高于对照组。观察组STAT6和MMP-2表达均与肿瘤的浸润性、是否累犯膀胱周围组织相关，STAT6表达与肿瘤最大径和肿瘤级别相关。线性相关分析显示二者无相关性。结论膀胱尿路上皮癌中STAT6和MMP-2表达升高对肿瘤的迁移和进展有一定促进作用，STAT6对促进肿瘤形成和高级别转化可能有促进作用。STAT6和MMP-2之间无明显协同作用。

膀胱；尿路上皮癌；信号转导和转录活化因子(STAT)6；基质金属蛋白酶(MMP)-2

膀胱癌主要见于中老年人，尿路上皮癌是最常见的类型，病变形成时细胞有明显异型，且高度异型的细胞使肿瘤处于进展状态〔1〕。基质金属蛋白酶(MMP)-2是细胞外基质降解的重要蛋白，高表达时可以引起基底膜破坏，使肿瘤细胞易于迁移〔2，3〕。信号转导和转录活化因子(STAT)6具有广泛的参与细胞因子和生长因子信号传导的作用，可以调节肿瘤细胞的增殖和转移〔4〕。本实验检测膀胱尿路上皮癌中STAT6和MMP-2的表达特征，分析二者的关系及临床意义。

1 资料与方法

1.1临床资料 2014年10月至2016年9月我院确诊为膀胱尿路上皮癌患者63例为观察组，留取术后的蜡块组织，纳入均经病理医师进行复查确诊，并符合世界卫生组织(WHO)中的诊断标准。排除标准：①恶性肿瘤病史；②泌尿生殖系统发育异常；③伴林奇综合征。其中男32例，女31例，年龄52～72(平均61.4)岁。其中高级别尿路上皮癌29例，低级别尿路上皮癌34例。21例膀胱正常黏膜组织为对照组，其中男11例，女10例，年龄54～70(平均61.0)岁。两组性别、年龄无明显差异。

1.2免疫组化(SP)方法检测STAT6和MMP-2的表达 两组术后留取的组织均常规经甲醛溶液固定、取材、脱水、包埋，切片后应用SP法检测、应用二氨基联苯胺(DAB)显色，操作均按说明书进行，做好质量控制工作。

1.3STAT6和MMP-2结果的判定 STAT6以细胞质和(或)细胞核内出现棕黄色颗粒为阳性细胞，MMP-2以细胞质内出现棕黄色颗粒为阳性细胞。以着色强度和阳性细胞百分比综合评价阳性标准：着色强度评分：0分，无显色；1分，弱显色；2分，中显色；3分，强显色。阳性细胞百分比评分：0分，<5%；1分，5%～10%；2分，11%～30%；3分，31%～50%；4分，>50%。取两项评分之和的值作为最终评分结果。0～2分为阴性，>2分为阳性。

1.4统计学方法 采用SPSS17.0统计软件进行χ2检验及线性相关分析。

2 结 果

2.1两组STAT6和MMP-2阳性率的比较 两组STAT6和MMP-2阳性率差异有统计学意义(P<0.01)。见表1。

2.2观察组不同临床特征STAT6和MMP-2阳性率的比较 STAT6和MMP-2的表达均与肿瘤的浸润性、是否累犯膀胱周围组织显著相关(P<0.05)，STAT6表达与肿瘤最大径和肿瘤的级别显著相关(P<0.05)。见表2。

2.3观察组STAT6和MMP-2的相关性 STAT6和MMP-2呈正相关(r=0.42，P=0.025)。

表1 两组STAT6和MMP-2阳性率比较〔n(%)〕

表2 观察组不同临床特征STAT6和MMP-2阳性率比较〔n(%)〕

3 讨 论

膀胱黏膜被覆的是尿路上皮细胞，其癌变过程可以由低级别向高级别癌转化，同时肿瘤细胞具有高度的侵袭性，在此过程中，转移相关蛋白出现明显的表达失调〔5〕。STAT蛋白最初是在干扰素诱导的细胞内信号传导过程中发现的，目前已分离出7种STATs基因和表达的蛋白。其最基本的生理作用是广泛参与生长因子的信号传递，促进细胞的增殖和分化，同时调节胚胎发育和细胞凋亡等生物学作用〔6，7〕。人类STAT6的基因定位在12q13～24，是一种DNA结合蛋白，由850个氨基酸残基组成。研究认为在白细胞家族的刺激下，通过Jak激酶的作用，胞质中原处于非磷酸化的STAT6蛋白被磷酸化，形成二聚体，进入细胞核内，识别核内特异的DNA结合元件并与之结合，从而启动下游特定基因的转录，产生相应的生物学效应〔8，9〕。膀胱癌是高度恶性的肿瘤，部分患者即使行膀胱全切术，也不能完成阻止肿瘤的进展，这主要与尿路上皮癌的高迁移性有关，在肿瘤细胞迁移过程中，细胞外基质与肿瘤细胞之间关系更为重要〔10〕。MMPs家族与肿瘤密切相关，MMP-2是家族中的重要成员，也是明胶酶的一种，可以有效降解基底膜(上皮与深层基质之间的屏障)，主要是降解Ⅳ型胶原〔11，12〕。研究显示在肿瘤细胞高度增殖过程中，MMP-2能以酶原形式大量分泌，不仅能在细胞表面活化其他促转移的细胞因子，还可以引起促进血管新生等生物学作用〔13，14〕。

本研究结果提示STAT6和MMP-2二者表达升高是促进膀胱癌形成的重要因素，也提示STAT6和MMP-2可能具有癌基因样的作用。二者表达升高可以促进肿瘤细胞向肌层的生长及侵入肌层甚至浸润到膀胱壁外，使肿瘤细胞的恶性生物学特征表达的更加明显。STAT6高表达时可以促进肿瘤生长，肿瘤细胞增生活跃，异型性明显〔15，16〕，同时STAT6高表达也使肿瘤细胞分级更高，肿瘤恶性程度明显提高〔17，18〕。本文结果提示二者对肿瘤的作用不在同一个通路上。STAT6的主要作用可能是通过促进肿瘤细胞增殖继而引起相关生物学行为的改变，而MMP-2以促进肿瘤迁移性为主，其高表达过程也使肿瘤细胞更适合播散，同时MMP-2还具有多向生物学功能，如对间质血管生成的调控作用、对转移相关蛋白的调节作用等。因此关注两种蛋白在膀胱癌中的表达可能对研究肿瘤的转移有一定价值。

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〔2017-06-27修回〕

(编辑 苑云杰)

郑 超(1971-)，男，副主任医师，主要从事泌尿系统疾病研究。

R73

A

1005-9202(2017)17-4310-02；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2017.17.067