血液灌流对重度有机磷农药中毒疗效的临床观察

陈永忠 许志忠 朱再志 罗丹

·论著·

血液灌流对重度有机磷农药中毒疗效的临床观察

陈永忠 许志忠 朱再志 罗丹

目的 探讨血液灌流治疗重度有机磷农药中毒的疗效及对胆碱酯酶(cholinesterase，ChE)活性恢复和炎症介质包括C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)及白细胞介素6(interleukin-6，IL-6)的影响。方法 回顾性分析四川省眉山市人民医院2013年6月至2016年1月期间收治的重度有机磷农药中毒患者64例，其中32例行血液灌流，32例未行血液灌流。2组患者均于入院后采用常规治疗，对照组给予阿托品和氯解磷定治疗，观察组在对照组基础上联合血液灌流治疗，灌流器为HA330。比较2组患者治疗前、后血清ChE水平变化，ChE活性恢复时间、中枢神经症状持续时间、N样症状持续时间、M样症状持续时间、住院时间及治疗前、后血浆CRP和IL-6水平变化。结果 2组治疗后血清ChE水平增加(P<0.05)；观察组治疗后血清ChE水平高于对照组(P<0.05)；观察组ChE活性恢复时间短于对照组(P<0.05)；观察组中枢神经症状持续时间、N样症状持续时间、M样症状持续时间及住院时间和病死率均短于对照组(P<0.05)；2组治疗后血浆CRP和IL-6水平下降(P<0.05)；观察组治疗后血浆CRP和IL-6水平低于对照组(P<0.05)。结论 血液灌流治疗重度有机磷农药中毒效果明显，明显促进ChE活性恢复，且可降低血清CRP和IL-6水平，成功率高，具有重要临床应用价值。

血液灌流；有机磷农药中毒；ChE；炎症

有机磷农药是一种农业杀虫剂，流行病学调查显示有机磷农药中毒发病率呈不断上升趋势，严重影响身心健康和生命安全[1]。重度有机磷农药中毒主要是由于副交感神经兴奋致使的M样作用，从而导致呼吸道腺体分泌增强，进一步造成严重肺水肿，严重者出现缺氧、呼吸衰竭而死亡[2-4]。血液灌流是一种经吸附原理将血液循环中的有毒物质及炎症介质立即清除，近年来用于重度有机磷农药中毒患者的抢救取得了良好效果[5]。本研究旨在探讨血液灌流治疗重度有机磷农药中毒患者的效果及其对患者胆碱酯酶(cholinesterase，ChE)活性恢复和炎症介质清除的影响，现报道如下。

资料与方法

一、研究对象与分组

回顾性分析四川省眉山市人民医院2013年6月至2016年1月期间收治的重度有机磷农药中毒患者64例，其中32例行血液灌流(观察组)，32例未行血液灌流(对照组)。观察组32例中，男14例、女18例，年龄24～59岁，平均年龄(38.9±6.5)岁，中毒后平均入院时间(4.2±1.8)h。对照组32例中，男13例、女19例，年龄26～60岁，平均年龄(39.6±6.1)岁，中毒后平均入院时间(4.4±1.9) h。2组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

二、诊断标准

重度有机磷农药中毒诊断参照第8版《内科学》标准：有明确的有机磷中毒史，临床表现主要为呼吸困难、肺水肿、瞳孔缩小、抽搐、昏迷及呼吸肌麻痹和脑水肿等症状，血清ChE活性<正常值的30%。

三、入选标准及排除标准

1.入选标准 ①符合重度有机磷农药中毒诊断标准；②年龄24～60岁；③均与患者家属签订知情同意书。

2.排除标准 ①轻中度、重度有机磷农药中毒者；②严重循环衰竭不易行血液灌流者；③哺乳期或者妊娠期妇女；④有严重的出血及极度烦躁者；⑤在血液灌流中出现严重并发症者。

四、治疗方法和临床治愈标准

2组患者入院后给予维持酸碱平衡、维持水电解质平衡、利尿、输液等常规处理。对于口服农药中毒者，给予生理盐水电动洗胃，首次洗胃后保留胃管，间隔3～4 h后重复洗胃，直至洗出液清亮为止；对于皮肤接触中毒者，则彻底清洗皮肤、毛发、指甲。重度有机磷农药中毒常死于肺水肿、呼吸机麻痹、呼吸中枢衰竭，故要紧急采取复苏措施：保持呼吸道的通畅，给氧，据病情使用机械通气；心脏停博者行体外心脏按压复苏。

1.对照组 给予阿托品(生产厂家：安阳九州药业有限责任公司；批准文号：国药准字H41023675)静脉注射，初始给药剂量为5～20 mg，确保能够于1～2 h内实现阿托品化；按照患者症状表现，减量和延时维持治疗；在维持用药治疗剂量为每间隔1～2 h一次，一次用药0.5～2 mg。肟类化合物能使被抑制的ChE恢复活性，故使用复能作用强、毒性小的氯解磷定，首剂1.5～2.0 g，30～60 min未出现药物足量的指征时应重复给药，时间5～7 d。当患者中毒症状消失，血浆ChE活性在50%～60%以上则停止使用复能剂。

2.观察组 在对照组治疗的基础上结合血液灌流治疗，具体方法如下：患者入院后立即行股静脉置管建立血管通路，采用一次性树脂灌流器(珠海健帆，HA330)行血流灌流。灌流时间2.2～2.5 h，血流量100～200 ml/min，普通肝素抗凝，治疗过程中严密监测患者生命体征及病情变化，如出现严重并发症则停止血液灌流治疗。按照患者病情进行血液灌流2～3次。

3.临床治愈标准 患者有机磷农药中毒症状基本消失，停药24 h后血浆ChE活性恢复到60%以上。

五、观察指标

观察2组患者治疗前、后血清ChE水平变化及ChE活性恢复时间，2组患者中毒症状持续时间(包括中枢神经症状、N样症状、M样症状)及住院时间；观察2组患者血浆炎症因子水平变化，包括C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)及白细胞介素6(interleukin-6，IL-6)，均于治疗前、后清晨空腹抽取肘静脉血3 ml，装于含有适量抗凝剂的试管内，缓慢摇动试管12次，以混匀血液，确定试管已封闭，并且避免样本在离心过程中蒸发，以3 000 r/min离心10 min，分离血浆，置于-20 ℃保存待测，采用酶联免疫吸附法(ELISA法)测定血浆CRP和IL-6水平。

六、统计学处理

应用SPSS22.0统计学软件处理，计量资料以均数±标准差表示，计量资料的比较采用t检验；计数资料的比较采用卡方检验。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、2组血清ChE水平变化及ChE活性恢复时间比较

2组治疗前血清ChE水平比较无统计学差异(P>0.05)；2组治疗后血清ChE水平增加(P<0.05)；观察组治疗后血清ChE水平高于对照组(P<0.05)；观察组ChE活性恢复时间短于对照组(P<0.05)。(表1)

表1 2组患者血清ChE水平变化及ChE活性恢复时间比较±s)

注：与同组治疗前比较，aP<0.05

二、2组中毒症状持续时间及住院时间比较

观察组中枢神经症状持续时间、N样症状持续时间、M样症状持续时间、住院时间及死亡人数均少于对照组(P<0.05)。(表2)

三、2组血浆炎症介质水平变化比较

2组患者治疗前血浆CRP和IL-6水平比较无统计学差异(P>0.05)；2组治疗后血浆CRP和IL-6水平下降(P<0.05)；观察组治疗后血浆CRP和IL-6水平低于对照组(P<0.05)。(表3)

讨 论

重度有机磷农药中毒的病死率与受中毒药物的剂量、种类及时间长短等及治疗措施相关。既往在仅使用阿托品和复能药物治疗时，重度有机磷农药中毒患者致死率和致残率非常高[6-9]。

血液灌流主要是将患者血液引流入可吸附农药的灌流器中以清除体内毒物和净化血液的一种治疗方法[10]。血液灌流具有广谱吸附以及非选择性吸附的优点，能够将有机磷农药中毒患者体内游离毒物与蛋白质结合的毒物一起吸附，且能够将其清除出体内[11]。近年来，血液灌流主要应用于中毒治疗，且为目前唯一能够直接将血液中毒物清除尽的有效方法[12]。虽然一次血液灌流能显著清除体内有机磷毒物，但在24 h左右，起初溶解于脂肪组织的毒物又释放入血，其血浆浓度又升高，从而导致病情反复。因此，对重度有机磷农药中毒的患者应视病情行第2次或第3次血液灌流，以防止病情的反复。重度有机磷农药中毒机制主要是由于抑制体内ChE活性，从而使得乙酰胆碱大量蓄积，作用胆碱能受体致使循环、呼吸、中枢等系统功能紊乱，产生中枢神经系统症状致使死亡，故而提高体内ChE活性尤为重要。本研究结果表明，观察组治疗后血清ChE水平高于对照组[(3 298.17±98.47)vs(2 124.35±74.41)，P<0.05]，观察组ChE活性恢复时间短于对照组[(2.29±0.51)vs(5.20±1.43)，P<0.05]，说明血液灌流可提高体内ChE活性，与国内其他报道一致，同时本研究结果也证明观察组中枢神经症状持续时间[(9.84±2.46)vs(15.98±3.14)]、N样症状持续时间[(5.43±1.26)vs(10.73±2.24)]、M样症状持续时间[(1.76±0.38)vs(2.67±0.48)]、住院时间[(12.24±1.24)vs(18.25±2.59)]及病死率(9.4%vs31.3%)均明显小于对照组(P<0.05)，证明血液灌流能够明显改善患者中毒症状及减少住院时间和病死率，与其他研究结果相似。研究显示，有机磷农药进入机体后可激活免疫活性细胞如中性粒细胞、巨噬细胞等而诱发炎症反应，分泌大量炎症介质如CRP、IL-6、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等。有学者对42例重度有机磷农药中毒伴多器官功能衰竭(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)患者检测了IL-6、TNF-a、CRP等的变化，发现炎症介质均明显升高。炎症介质失控性释放是演变为MODS的主要原因之一。因此，治疗有机磷农药中毒除了常规治疗方法(使用阿托品和解磷定)外，应及时清除体内过量释放的炎症介质，早期阻断有机磷农药中毒发展至MODS非常关键。CRP是一种机体受到组织损伤或者感染时血浆中迅速上升的急性蛋白，其水平在各种组织损伤、急性炎症等疾病发作后数小时迅速上升。IL-6主要是一种由B细胞、T细胞及巨噬细胞等多种细胞产生，能够调节多种细胞的生长与分化，且能够调节急性期反应、免疫应答，在机体抗感染免疫反应中具有重要作用[13]。常规中毒使用HA230灌流器，本研究使用HA330灌流器，因为HA330灌流器对树脂空隙大小和包裹的特性进行了改进，增强对炎症介质的吸附能力。国内也有临床研究证实，治疗有机磷农药中毒HA330灌流器优于HA230灌流器，提示炎症介质的清除有利于有机磷农药中毒患者的转归，同时ChE活性的回升除了与胆碱酯酶复能剂和吸附清除的作用外，可能与体内炎症介质的变化有关。本研究结果表明，2组治疗后血清CRP[(48.37±8.91)vs(14.52±3.48)]和IL-6[(126.35±16.52)vs(54.28±9.81)]水平下降，观察组治疗后血清CRP[(14.52±3.48)vs(27.39±6.51)]和IL-6[(54.28±9.81)vs(79.91±12.37)]水平低于对照组(P<0.05)，说明血液灌流可降低血浆炎症介质水平[14-15]。既往研究证实，单次血液灌流并不能完全清除炎症介质，激活的免疫细胞仍可能继续释放炎症介质，故为巩固疗效应重复使用血液灌流治疗。

表2 2组患者中毒症状持续时间、住院时间及死亡人数比较±s，d)

注：与对照组比较，aP<0.05

表3 2组患者血浆炎症介质水平变化比较±s)

注：与同组治疗前比较，aP<0.05；与对照组比较，bP>0.05

综上所述，在常规治疗的基础上联合血液灌流治疗重度有机磷农药中毒患者，可明显提高ChE活性恢复，明显改善患者中毒症状及降低住院时间和病死率，且可降低血清CRP和IL-6等炎症介质血浆水平，故具有重要的临床应用价值。

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Clinical observation on the therapeutic effect of hemoperfusion combined with routine treatment for severe organophosphorus pesticide poisoning

CHENYong-zhong,XUZhi-zhong,ZHUZai-zhi,LUODan.

DepartmentofNephrology,MeishanPeople’sHospital,Meishan620010,China

Objective To investigate the therapeutic effectiveness of hemoperfusion in the treatment of patients with severe organophosphorus pesticide poisoning and its effect on the recovery of ChE activity and inflammatory factors. Methods Sixty-four cases of severe organophosphorus pesticide poisoning were selected from our hospital from June 2013 to January 2016, and were randomly divided into observation group (32 cases) and control group (32 cases). The two groups were treated with routine treatment. The control group was given atropine and pyraloxime methylchride treatment, and the observation group was treated with the combination of hemoperfusion on the basis of the control group. The changes in serum ChE levels in two groups were compared before and after treatment. ChE activity recovery time, the duration of symptoms of central nervous system, N like, M like duration of symptoms, duration of symptoms, hospital stay and mortality, changes in serum CRP and IL-6 levels before and after treatment were measured. Results Serum ChE levels were increased after treatment in the two groups (P<0.05). Serum ChE levels after treatment in the observation group were higher than in the control group (P<0.05). ChE activity in the observation group recovered faster than in the control group (P<0.05). The central nervous symptom duration, the duration of N like symptoms and M symptoms, and hospital stay were significantly shorter in the observation group than in the control group (P<0.05). After treatment, serum CRP and IL-6 levels were significantly reduced in both two groups (P<0.05). Serum CRP and IL-6 levels after treatment were lower in the observation group than in the control group (P<0.05). Conclusions The effect of hemoperfusion in the treatment of organophosphorus pesticide poisoning patients is significant, which can significantly improve the recovery of ChE activity, and can reduce the levels of serum CRP and IL-6.

Hemoperfusion; Organophosphorus pesticide poisoning; Cholinesterase; Inflammation

10.3969/j.issn.1671-2390.2017.08.010

620010 四川省眉山市人民医院肾内科

2016-11-08

2017-07-12)