抗AMPA2受体抗体脑炎合并乳腺癌诊治体会(附1例报告)

鲍双振， 韩敬哲， 曹端华， 康志雷， 朱建国

抗AMPA2受体抗体脑炎合并乳腺癌诊治体会(附1例报告)

鲍双振1， 韩敬哲2， 曹端华2， 康志雷3， 朱建国2

边缘性脑炎(limbic encephalitis，LE)是近年来才被认识的一种累及大脑边缘系统的重症脑炎，以海马、海马旁回、杏仁核、岛叶及扣带回皮质等结构(也可累及其他部位，如脊髓、脑干等) 受累为主，多由病毒感染、免疫、肿瘤等因素导致，急性或亚急性起病，临床表现以癫痫发作、精神行为异常和近记忆缺失为主要特点的自身免疫性脑炎。其中抗α-氨基-3羧基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid,AMPA)受体脑炎常伴发恶性肿瘤和自身免疫性疾病，属于边缘性脑炎的范畴，临床相对少见，现将我院神经内科收治的1例抗AMPA2抗体阳性的合并乳腺癌的患者诊治过程报道如下，提高临床医师对其临床表现、影像学特点、治疗和预后的了解和认识。

1 临床资料

患者,女性，48岁，主因记忆力下降15 d，言语不利、右下肢无力7 d入院。缘于入院前15 d，患者无明显诱因出现记忆力下降，以近记忆为主，表现为不能回忆刚刚发生的事情，伴反应迟钝，症状逐渐加重；7 d前患者出现言语不利，言语减少，表现为“找词困难”，无法完全理解家人谈话，“答非所问”，伴右下肢无力，行走困难，病程中无头痛、恶心、呕吐，无抽搐及意识障碍，为进一步治疗来我院。既往20余天前，诉“右下肢疼痛”； 1 y前“精神异常”病史，曾就诊于精神病医院，经治疗半年后好转；入院查体：生命体征平稳。神经系统查体：神清，不完全性混合性失语，易激惹，依从性极差，查体欠合作。双侧瞳孔正大等圆，对光反射灵敏。眼球运动查体欠合作。双侧额纹对称，鼻唇沟无变浅，伸舌欠合作。四肢肌力查体不合作，右下肢活动差，余肢体可见自主活动，肌张力正常。右侧跟腱、膝腱反射活跃。双侧巴氏征阴性。颈抵抗阴性。入院完善相关辅助检查：头部CT未见异常。血常规示：血红蛋白102 g/L。凝血常规、尿便常规未见异常。头部MRI+MRA示：(1)两侧大脑半球脑皮质弥漫性水肿，以额颞叶为主，考虑炎性病变；(2)颅内MRA显示：左侧后交通动脉开放(见图1)。24 h动态脑电图示：异常动态脑电图：(1)背景脑波节律较差；(2)各导联可见4～6 Hz慢波增多，以顶枕颞区为主；(3)未见尖棘波发放。脑脊液常规示：白细胞总数16×106/L。脑脊液生化未见异常。脑脊液细胞学提示淋巴细胞反应。自身抗体谱示：抗U1-nRNP抗体，陽性(+)；抗Ro-52抗体，陽性(+)；抗着丝点抗体，弱陽性(±)；抗M2抗体，弱陽性(±)。术前8项、抗核抗体未见异常。甲状腺功能、肿瘤序列未见异常。脑脊液病毒序列未见异常。自身免疫性脑炎抗体(北京协和医院)：血清和脑脊液AMPA2抗体均阳性(脑脊液1∶100)。诊断：抗AMPA2受体脑炎。乳腺超声示：左乳腺内低回声结节(考虑BI-RADS Ⅳb类，请结合其它检查)；左侧乳头下导管增宽。胸+腹部+盆腔CT未见异常。考虑乳腺癌不除外，手术切除肿物病理确诊浸润性导管癌伴腺癌(中低分化，直径0.5 cm，见图2)后转入神经科，给予静注人免疫球蛋白(0.4 g/kg)5 d，甲泼尼龙琥珀酸钠1000 mg冲击+口服激素维持，吗替麦考酚酯片500 mg口服日两次，患者神经系统症状、体征改善不明显。后转入外科行乳腺癌化疗，采取AC-T(阿霉素，环磷酰胺，3 w一疗程，共4疗程；之后应用多西他赛，3 w一疗程，共4疗程)化疗方案，2个化疗周期后，患者神经系统症状、体征显著改善，可与家人简单交流、回答简单问题。目前出院随访3 m，患者神经系统症状持续改善，无复发表现。

图1 头部MRI显示：Flair序列显示双侧海马、皮质高信号(A、B 箭头所示)；弥散序列显示部分病灶轻度弥散受限，呈高信号，提示细胞毒性水肿(C、D 箭头所示)

图2 HE染色示浸润性导管癌伴腺癌。免疫组化：ER(强阳70%)，PR(强阳65%)

2 讨 论

副肿瘤性边缘叶性脑炎是伴发恶性肿瘤的以岛叶和边缘系统损伤为主的神经系统副肿瘤综合征，其发病机制目前认为是由于肿瘤抗原与神经系统细胞表达的抗原具有相似性，肿瘤免疫应答过程中产生的抗体同时攻击神经系统细胞表达的抗原，从而产生炎性反应，属于自身抗体介导的边缘性脑炎[1]。AMPA2受体脑炎以记忆力障碍为主的认知功能障碍，癫痫发作和精神异常等边缘系统受累症状体征为主要表现，常伴发恶性肿瘤，同样隶属于副肿瘤性边缘叶性脑炎的范畴，临床相对少见。其MRI表现虽然多变，但仍具有一定的特异性，如：完全正常；双侧或单侧海马及边缘系统可出现T2或者Flair高信号；累及边缘系统以外的皮质T2或者Flair高信号等。脑电图检查表现为：额颞叶慢波或弥漫性慢波，可出现局灶性癫痫或者癫痫样放电。AMPA受体和NMDA同属于谷氨酸离子型受体，主要分布于边缘系统、小脑、尾状核和大脑皮质[2,3]。其典型临床表现和影像学特点与AMPA2受体分布密切相关。确诊主要依靠是血或(和)脑脊液AMPA受体抗体阳性。依靠典型临床表现、特征性辅助检查和特异性抗体检测诊断难度不大。

该患者以记忆力、计算力、空间定位能力减退等认知功能障碍为主要表现，伴精神异常、肢体无力、失语，考虑广泛皮质受累，以额、颞叶受累可能性较大。结合患者脑电图及头部MRI表现，定位于额颞叶皮质。该患者临床表现和边缘性脑炎表现基本一致，但又有其自身特点，AMPA受体除分布于边缘系统之外，还分布于大脑皮质，故该患者除包括边缘性脑炎的特征外还包括弥漫性脑病的症状、体征，如失语、右侧肢体无力等，头部MRI显示双侧大脑半球弥漫皮质异常信号基本和既往报道一致。该患者临床表现和影像学特点高度提示边缘性脑炎，MRI表现主要鉴别线粒体脑肌病和病毒感染，最终脑脊液病毒序列未见异常，血清和脑脊液抗AMPA2抗体均阳性，抗AMPA2受体脑炎诊断明确。有限的AMPA病例报道发现，抗AMPA受体脑炎多和胸腺瘤、乳腺癌和肺癌相关[4]。该患者确诊抗AMPA2受体脑炎，行肿瘤筛查发现乳腺肿物，经手术切除病例确诊乳腺腺癌，未发现淋巴结转移。该患者自身抗体谱显示部分自身抗体阳性，但患者既往却无任何自身免疫性疾病的临床表现，推测抗体升高和乳腺癌所致免疫功能紊乱相关。研究发现，肿瘤患者常合并部分自身抗体阳性，但是患者常缺乏免疫系统疾病的临床表现，提示和肿瘤所导致的免疫系统功能障碍相关[5]。恶性肿瘤患者常合并自身抗体、甲状腺抗体、抗脑组织抗体、自身免疫性脑炎抗体阳性，而导致相应的临床表现，可能和肿瘤自身抗原抗体免疫反应激活和分子模拟相关，有待进一步研究。此外，该患者1 y前曾因不明原因“精神异常”就诊于精神病院，给于对症治疗症状好转，提示其精神异常可能为AMPA2脑炎的早期表现。副肿瘤性边缘性脑炎常合并精神症状，且多早于肿瘤出现，故对不明原因的精神障碍患者应警惕边缘性脑炎的可能性。

目前，抗AMPA2脑炎尚无明确的治疗指南，临床治疗通常借鉴于其他常见的自身免疫性脑炎，尤其是NMDA受体脑炎。研究发现，AMPA受体脑炎患者预后较其他类型边缘性脑炎预后较差，但是大部分患者对免疫治疗或抗肿瘤药物是有效的，治疗后半数患者神经系统症状、体征均有改善[6]。治疗主要包括：一线免疫治疗：糖皮质类固醇激素(口服或静脉注射)，免疫球蛋白联合治疗，血浆置换；二线免疫治疗(一线无效或复发率偏高时选用)：包括利妥昔单抗、硫唑嘌呤、环磷酰胺、吗替麦考酚酯等免疫抑制剂[7]。对于存在肿瘤的患者，尽早期切除肿瘤。该患者确诊AMPA2脑炎后，肿瘤筛查发现乳腺肿物后行手术切除，又同时给于静注人免疫球蛋白、激素冲击、免疫抑制剂等药物，患者神经系统症状、体征均无明显改善，考虑可能和患者脑脊液AMPA2抗体滴度相关。给于乳腺癌化疗后，患者神经系统症状、体征显著改善，提示抗肿瘤药物对缓解AMPA2脑炎合并肿瘤患者效果良好，不除外和化疗药物应用环磷酰胺作用相关，和既往报告病例基本一致。出院后随访3 m，患者神经功能部分改善，预后相对良好。

对于早期不明原因的精神障碍患者，尤其伴认知功能障碍患者要考虑到边缘性脑炎的可能性。边缘性脑炎的影像学表现不仅仅局限于边缘系统，提高对边缘性脑炎影像学特点的认识，减少漏诊。对易合并恶性肿瘤的副肿瘤性边缘性脑炎患者及早进行肿瘤筛查并给予手术切除占位、合理的免疫治疗，对改善患者生存质量是至关重要的，虽然大多数副肿瘤性边缘性脑炎预后不良。

[1]Bataller L,Galiano R,Garcia-Escrig M,et al.Reversible paraneoplastic limbic encephalitis associated with antibodies to the AMPA receptor[J].Neurology,2010,74:265-267.

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[4]崔丽英,关鸿志.重视脑炎的病因诊断[J].中华神经科杂志,2014,47(7):446-448.

[5]Furneaux HM,Reich L,Posner JB.Auto-antibody synthesis in thecentral nervous system with patients with paraneoplastic syndromes[J].Neurology,1990,40:1085-1091.

[6]Hoftberger R,van Sonderen A,Leypoldt F,et al.Encephalitis and AMPA receptor antibodies novel finding in a case series of 22 patients[J].Neurology,2015,84(24):2403-2412.

[7]Nosadini M,Mohammad SS,Ramanathan S,et al.Immune therapy in autoimmune encephalitis:a systematic review[J].Expert Rev Neurother,2015,15(12):1391-1419.

2017-06-07；

2017-07-29

(1.河北省衡水市哈励逊国际和平医院普外一科，河北 衡水 053000；2.河北省衡水市哈励逊国际和平医院神经内科，河北 衡水 053000；3.河北省衡水市哈励逊国际和平医院磁共振室，河北 衡水 053000)

韩敬哲，E-mail：420612049@qq.com

1003-2754(2017)08-0747-02

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