伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传脑动脉病和Notch3基因突变的亚洲研究现况

梁静静综述， 卢祖能审校

伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传脑动脉病和Notch3基因突变的亚洲研究现况

梁静静综述， 卢祖能审校

伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy,CADASIL)，是一种少见的单基因遗传脑小动脉疾病。CADASIL由19号染色体短臂上的Notch3基因突变所致，可在世界范围、不同种族间起病，其确切的发病机制仍然不清楚。迄今为止，已经发现200多种致病突变，不同区域、不同种族、基因突变热点不同，临床表现和影像学特点也略有不同，本文通过回顾性分析近年来国内外相关文献，总结亚洲Notch3基因突变特点和CADASIL患者临床表现、影像学改变的流行病学特征，并提出针对性的诊治建议。

1 Notch3基因突变

CADASIL是由Notch3基因突发引起的小血管病，Noth3编码由2321个氨基酸组成的一个跨膜区受体，参与细胞内受体转导和调节细胞分化。该受体的胞外区含有34个表皮生长因子(EGFR)重复序列，每个EGRF含有6个半胱氨酸残基，3个Notch/Lin12重复，1个单跨膜区和1个胞内区[1]。有研究发现几乎所有CADASIL的致病突发均在受体胞外区，基因突变可导致在某一特定的EGFR产生奇数半胱氨酸残基，破坏二硫键配对，使Notch3蛋白在胞外异常聚集,从而产生小血管病变[2]。Notch3基因仅在人类血管平滑肌上表达，故NOTCH3基因突变时，其微血管病变并不局限于脑小动脉(包括脑穿通动脉和软脑膜动脉)，而是全身的动脉系统，表现为小动脉壁增厚、硬化、管腔狭窄、局部缺血，而内皮结构完好。CADASIL的组织病理学发现颗粒状嗜锇物质(granular osm iophilic material,GOM)不仅在毗邻的血管平滑肌细胞沉积变性，也可累及骨骼肌、心肌、周围神经、肝脏、肾脏、小肠和皮肤[3]。故选取无病变区的皮肤组织活检，也能发现GOM，从而确诊CADASIL。

Notch3有33个外显子，其中CADASIL的突变基因都分布在2～24号外显子中，这些外显子编码34个EGFR区域[4]。95%以上的突变为缺失突变，其余为小的读框内删除突变或位点剪切突变[2]。现有资料显示[5]，不同地区CADASIL患者的基因突变好发位点存在差异，这可能与其种族差异有关，其中白种人中Notch3第4外显子突变率最高，其次位第3和第11外显子，而在亚洲国家和地区，第4外显子突变率最高，其次是11、3和8外显子。Wang等人[6]报道中国大陆85%CADASIL家系基因突变多发生在第4和第3外显子上,其次为第11外显子上。Lee等人[7]报道了中国台湾地区21个CADASIL家系，47.6%基因突变发生在外显子11上，19%在第4外显子上。因此，地域不同，种族不同，其基因突变热点也不同，应根据具体情况，选择初筛方案,以节约时间和成本。

2 CADASIL的临床、影像学特点

2.1 CADASIL患者临床表现 CADASIL是一种以深部白质反复缺血性卒中为特征的遗传性脑动脉疾病，其确切的发病率因地区而不同，典型的CADASIL发病有明显的家族遗传倾向，起病年龄多在30～60岁，临床表现各异，主要表现为有先兆的偏头痛、皮质下缺血事件、情绪障碍、认知障碍和痴呆、运动障碍和其他神经系统表现。该病自然病程一般被分为3个阶段[8]：(1)20～40岁：先兆性偏头痛频繁发作，影像学检查有明确的脑白质病灶；(2)40～60 岁：反复发生脑卒中，有多发的腔隙性梗死灶、神经功能障碍、脑白质融合成片；(3)>60 岁：多数患者出现皮质下痴呆与假性球麻痹。

2.1.1 伴有先兆性偏头痛(20%～40%) 是本病的主要早期临床表现，多在30岁左右发生，有记载的最小发病年龄6岁[9]。在大多数患者中，偏头痛作为首发症状，头痛的发作频率会在第一次卒中发作后有所下降。偏头痛首次发作时间可早于卒中发作10 y，与性别无关，典型者表现为单侧或双侧视觉或感觉异常，持续20～30 min后出现持续数小时的头痛，同时伴有畏光、畏声、恶心、呕吐等。也有部分患者表现为偏瘫型偏头痛、基底动脉型偏头痛或仅有先兆症状。多数患者反复发作，但发作频率因人而异。不同种族和地域，偏头痛的发病率差异较大。Liem等[10]研究表明，来自欧洲的CADASIL患者(白种人)偏头痛的患病率为14%～72%，而Wang[6]等人回顾分析了中国大陆33个家系57例CADASIL患者，其偏头痛的患病率仅为5%。同样，偏头痛在其他亚洲患者中的发病率也不高，如日本、泰国、中国台湾[11]等，故我们推测突变基因及环境差异可能是导致CADASIL偏头痛发病率不同的影响因素。CADASIL患者易发偏头痛的机制尚不清楚，目前研究表明Notch3基因为先兆性偏头痛易感基因，其机制也可能与皮质扩散抑制学说有关[12]。

2.1.2 皮质下缺血事件(60%～80%) 如短暂性脑缺血发作(TIA)或脑梗死(腔隙性脑梗死多见)[9]，是最常见的临床表现，患者往往没有脑梗死的危险因素(如高血压、糖尿病等)，多发生在30～50岁，可伴随生存20～30 y。缺血性卒中几乎均发生于皮质下、基底节区，反复发作。约31%～35%患者有颅内微出血表现[9]。卒中事件中约2/3的表现为典型的腔隙综合征，如纯感觉性卒中、纯运动性卒中、共济失调性轻偏瘫等，其余表现为偏盲、单肢瘫、构音障碍等，症状多反复发作，最终导致步态障碍、进行性痴呆、假性球麻痹、大小便失禁甚至长期卧床等[12]。

2.1.3 精神障碍(20%～41%) CADASIL患者可出现精神障碍，多表现为严重的抑郁发作，有时抑郁发作与躁狂发作交替出现，早期常被误诊为抑郁症或双向情感障碍[12]。头部MRI检查可发现其典型的白质脑病及皮质下梗死灶。

2.1.4 认知功能障碍、痴呆、淡漠 约60%的60岁以上的CADASIL患者有认知功能障碍，最初表现为轻度的执行功能减退，可以在脑血管卒中发生前即出现，渐出现空间记忆、注意力、语言、理解和推理等能力减退，后期出现各项认知功能减退、痴呆[12]。认知功能障碍会随着年龄的增长、病程的进展而逐渐加重。约40%的患者出现淡漠，以动机缺失为特征，表现为自发行为的减少，是本病的主要临床表现[9]。

2.1.5 运动障碍 随着病程的进展，痴呆患者中约90%患者有步态异常、尿失禁，50%的患者有假性球麻痹[9]。

2.1.6 其他少见临床表现 约10%的患者出现癫痫发作[13]，也可出现帕金森样症状、进行性核上性麻痹、类似原发性中枢神经系统脉管炎、可逆性昏迷和意识错乱、听力减退、视力丧失、秃头症等临床表现。

2.2 CADASIL患者影像学特征 CADASIL患者在临床症状出现前即可有影像学上的改变。头部MRI表现为白质疏松和多发皮质下白质内的小灶脑梗死或腔隙性脑梗死，在T2加权(T2fluid attenuated inversion recovery,T2FLAIR)相上表现为在侧脑室周围、白质、基底节区及脑干广泛点状高信号影，并可有白质萎缩和脑室扩大，皮质一般不受累[14]。早期主要是在脑室周围白质及半卵圆中心出现点状或结节状病灶，随后这些异常变化逐渐弥漫对称地扩散至外囊、额上回及颞叶前部，这些病变部位高度提示CADASIL，基底节、丘脑、脑干及胼胝体也可累及。有研究表明[15,16]不同地域及种族，病变分布不同，前颞叶区T2加权相上,中国大陆(46%)和台湾地区(42.9%)，明显低于白种人(89%～95%),而在脑干的T2加权相上，亚洲人种(64%)明显高于白种人(45%)。其他MRI表现包括[15]：在25%～69%的患者，梯度回波成像(T2)可显示血管周围间隙扩大和微出血。微出血多出现在皮质和皮质下、白质、脑干、丘脑、基底节和小脑。微出血的发生率随年龄、血压、血红蛋白A1c浓度和白质脑病的程度而增加[17]。

3 诊断及鉴别诊断

CADASIL的临床表现及头部MRI特征表现多样，且无特异性，临床上常易误诊和漏诊，故仍需行皮肤活检及基因检测确诊。

3.1 Notch3基因检测 由于Notch3基因有33个外显子，基因突变可能存在于第2～24外显子，一系列基因突变检测价格昂贵，且耗时长，故在制定基因检测策略时需考虑患者的地域和种族差异性，如上文所述，亚洲患者可首选第4、3、11、8等外显子进行筛查。

3.2 皮肤活检 尽管基因检测广泛在临床应用，而活检是一种有创检查，我们仍然认为病理检查对诊断CADASIL至关重要。GOM的存在与否可以影响到是否进行详尽的Nothc3突变筛查，尤其是对那些没有突变在热点基因上的患者，需进行全面的Notch3检测。然而，现有的资料中皮肤活检的敏感性差异很大。因GOM很少出现在小静脉壁，从不出现在毛细管壁，故我们建议在活检时对于小动脉有针对性的寻找GOM,以提高灵敏度。

3.3 鉴别诊断

3.3.1 多发性硬化(multiple sclerosis,MS) MS是临床上最为常见的中枢神经系统脱髓鞘疾病，往往中年起病，多相病程，临床表现为偏头痛、肢体麻木、无力、感觉障碍等，MRI表现为颅内多发病灶，因其发病年龄、临床表现及影像学表现与CADASIL相似，易被误诊。仔细询问家族史及进行Notch3基因检测、皮肤活检可进行鉴别诊断。

3.3.2 脑淀粉样血管病(cerebral Amyloid Angiopathy,CAA) CAA多见于老年人，最常见的表现形式为脑叶出血，出血灶为枕叶、额叶、顶叶多见，也可见于颞叶，而基底节、丘脑、小脑、脑干等部位则极少见。临床表现为头痛、局灶性功能缺损、精神障碍、行为异常等。病理检测及ApoE、Notch3基因检测有助于鉴别诊断。

3.3.3 皮质下动脉硬化性脑病(binswanger disease,BD) BD大多发生在50岁以上,为老年人在脑动脉硬化基础上，大脑半球白质弥漫性脱髓鞘性脑病，临床表现与影像学表现与CADASIL极为相似，但无家族遗传及基因突变，往往与高血压、动脉粥样硬化等有关。了解患者的家族史及既往史，分析脑血管病相关危险因素，有助于将其与CADASIL进行鉴别。

4 治 疗

CADASIL目前还没有有效的治疗方法。目前循证医学证据表明[12]CADASIL也需控制血管相关危险因素，特别是吸烟、高血压等。临床上常使用阿司匹林或氯吡格雷进行卒中二级预防,以降低卒中的发生率。然而，对于颅内微出血的CADASIL患者，阿司匹林或氯吡格雷可使出血风险增加，故需谨慎使用。Keverne等[18]通过给予168例CADASIL患者多奈哌齐治疗，发现胆碱能药物可部分改善患者的执行能力，但并不能改善血管性痴呆的预后。对于先兆性偏头痛可服用非甾体类抗炎药和止痛剂。血管收缩剂(如曲普坦)由于可诱发缺血性卒中，故不推荐使用。Donnini等[19]提出使用乙酰唑胺预防偏头痛，有7例患者接受治疗，其中3例患者明显改善，2例患者部分改善，其余2例患者无明显变化。在缺乏有效治疗药物的今天，不乏是一种可行的预防及治疗手段。他汀类药物可用于高胆固醇血症患者，也可能有助于防止、延迟动脉疾病。

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