关于Tim3和PD—1以及CD4+CD25+调节性T细胞在白血病中的表达

黄鑫

【摘要】白血病是造血组织的恶性疾病，又称“血癌”。其特点是骨髓及其他造血组织中有大量白血病细胞无限制地增生，而正常血细胞的制造被明显抑制。在过去的几年里对于白血病的研究成果不断革新。科学家们在经过大量的动物实验及结果分析后，发现了免疫治疗可能成为攻克白血病的新途径。

【关键词】CD4+CD25+调节性T细胞；免疫治疗

【中图分类号】R733 【文献标识码】B 【文章编号】ISSN.2095-6681.2017.04..01

白血病是造血系统的恶性肿瘤，是我国最常见的恶性肿瘤之一。白血病是一种造血器官，如骨髓、脾脏、白血病细胞在恶性增生中，可以进入血液循环，进入人体组织和器官，临床可见有不同程度的贫血、出血、感染、发热、肝、脾和淋巴结肿大和骨痛。白血病患者产生的白血球比他们实际需要的要多，而且大多数白血球都是不成熟的，他们的存活率比正常的要长。虽然白血细胞很大，但它们无法抵抗像正常的白血球那样的感染。随着对白血病细胞遗传学和分子生物学研究的深入，分子靶向治疗被认为是目前治疗白血病最具前景的手段之一。

1 当前对CD4+CD25+调节性T细胞、T细胞免疫球蛋白黏蛋白结构域分子3（TIM3）、程序性死亡受体1（PD1）的研究情况。

1.1 CD4+CD25+调节性T细胞

调节性T细胞（Regulatory cell，简称Treg）是一类控制体内自身免疫反应性的T细胞亚群。其中CD4+CD25+调节性T细胞于1995年被Sakaguchi发现。CD4+CD25+调节性T细胞其来源于胸腺，但也可以在持续性抗原刺激及IL-10、TGF-β等细胞因子条件下在外周血中诱导产生。Treg细胞作为一群独特的专职抑制细胞，具有免疫抑制性和免疫无能性，在机体免疫稳态维持等方面起到很重要的作用。Treg细胞在白血病中的表达在过去的几年里，经过国内外学者大量的临床结果及实验，可得出下列结论：急性白血病患者外周血的CD4+CD25+调节性T细胞表达明显高于健康人。

1.2 T细胞免疫球蛋白黏蛋白结构域分子3（TIM3）

TIM3于2002年首次被发现，TIM3的成员是TIM，由301个氨基酸类型的膜蛋白组成。多项研究发现Tim-3在肿瘤浸润性淋巴细胞中表达，这种高表达与肿瘤的发展有关。Tim3是表达在免疫细胞Th1的标志物，在促进兔疫耐受过程中有着不可忽略的功效。目前已知，Tim3的配体是galectin-9，TIM3结婚配体Galectin-9和抑制Th1和Th17放大，促進Th1细胞凋亡，CD8+T细胞功能的损耗，诱导髓源性抑制细胞（MDSC骨髓——派生抑制细胞）大量扩增，这直接和/或间接促进外周免疫耐受，抑制抗肿瘤免疫。现已经有国内外的专家发现Tim-3在白血病干细胞中高表达，而在正常造血干细胞表面不表达。因此，Tim-3有可能成为一个清除急性髓系白血病干细胞治疗性单克隆抗体的靶点。Tim-3分子在急性髓细胞白血病患者外周血T细胞的高表达可以通过介导T细胞凋亡及促进髓系来源抑制细胞（MDSC）的增殖从而抑制急性髓系白血病免疫应答，且Tim-3分子在急性髓细胞白血病患者免疫细胞的高表达与危险度分级、不良的预后息息相关。

1.3 程序性死亡受体1（PD-1）

与Tim3类似，PD-1也是一种很重要的免疫反应负向调节因子。PD-1（programmed death-1）是程序性死亡受体，在T细胞功能性紊乱时持续表达，其可作为停止信号在肿瘤中限制T细胞的效应功能。pd-1表达在激活T细胞和单核细胞中，并在调控T细胞中表达，在树突细胞中与NK T细胞相互作用，经常作为T细胞衰竭的标志因子之一，作为表达在活化的T细胞上的共抑制受体，PD-1可负性调节 T 细胞功能。PD-1与其受体PD-L1结合发挥免疫负调控作用，通过诱导t细胞细胞凋亡或不能力的产生并促进免疫抑制因子的产生，它会削弱机体的免疫反应并促进肿瘤的免疫反应。

2 现阶段的研究成果和下一阶段实验预期达到的结果及展望

在过去的几年中，对于CD4+CD25+T细胞在白血病的表达情况及意义已经非常明确。而Tim3和PD1在白血病中表达及意义还未见有系统的报道。下一阶段的实验即是对Tim3、PD-1在白血病病人和健康对照组中的表达是否存在差异的探索及求证。以及对于CD4+CD25+调节性T细胞在白血病患者细胞中高表达的证实及检验。通过实验及记录的结果分析应得到下列结论：CD4+CD25+调节性T细胞、Tim3、PD-1在实验组（即急性白血病患者）中的表达远高于其在对照组（即健康人）中的表达。

在下一阶段实验中，设定实验组为初诊白血病患者，若达到预期结果，即CD4+CD25+调节性T细胞以及Tim3、PD1在未经过治疗的白血病患者体内高表达，则表明上述因子有望成为白血病患病的免疫检测标记物。而上述因子是否可作为参照，对照完成化疗的病人，用以分析是否达到白血病的缓解、在不同化疗阶段的病人体内表达是否相同，以及是否能成为判断白血病患者预后的标记物，可以成为下一步研究的要点。

参考文献

[1] 慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）[J]. 贾继东，李兰娟.胃肠病学和肝病学杂志. 2011（02）.

本文编辑：李 豆endprint