氮卓斯汀联合氟替卡松治疗变应性鼻炎的临床观察

毛昳楠，蔡 丽，杨莉萍，胡晓敏（1.河北医科大学第二医院耳鼻咽喉二科，石家庄 050000；.石家庄市第一医院耳鼻喉科，石家庄 050000；.石家庄市鹿泉人民医院儿科，石家庄 05000）

氮卓斯汀联合氟替卡松治疗变应性鼻炎的临床观察

毛昳楠1＊，蔡 丽1#，杨莉萍2，胡晓敏3（1.河北医科大学第二医院耳鼻咽喉二科，石家庄 050000；2.石家庄市第一医院耳鼻喉科，石家庄 050000；3.石家庄市鹿泉人民医院儿科，石家庄 050200）

目的：观察氮卓斯汀联合氟替卡松治疗变应性鼻炎（AR）的有效性及安全性。方法：选择2015年1月－2016年7月笔者所在3家医院中的AR患者135例作为研究对象，按随机数字表法分为氮卓斯汀组、氟替卡松组和联合用药组，各45例。在给予减充血剂盐酸羟甲唑啉喷雾剂的基础上，氮卓斯汀组患者给予盐酸氮卓斯汀鼻喷剂，每个鼻孔1喷，早晚各1次；氟替卡松组患者给予丙酸氟替卡松鼻喷雾剂，每个鼻孔1喷，早晚各1次；联合用药组患者给予盐酸氮卓斯汀鼻喷剂联合丙酸氟替卡松鼻喷雾剂，用法用量同前。3组患者均持续用药30 d。比较3组患者的鼻部症状总评分（TNSS）和眼部症状总评分（TOSS）下降指数、鼻腔最小横截面积（NMCA）、鼻腔总阻力（TNR），以及不良反应发生情况。结果：试验过程中因不同原因脱落，剩余127例患者进入全分析数据集、130例患者进入安全数据集。治疗后，联合用药组患者的TNSS下降指数明显高于氮卓斯汀组和氟替卡松组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；氮卓斯汀组与氟替卡松组患者的TNSS下降指数，以及3组患者的TOSS下降指数比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗前，3组患者均有不同程度的鼻通气障碍，但TNR和NMCA比较差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，3组患者的NMCA以及在75、150 Pa下的TNR均明显小于治疗前，且联合用药组的TNR明显小于氮卓斯汀组和氟替卡松组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；但3组患者间NMCA比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。3组患者总不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。结论：氮卓斯汀和氟替卡松均可有效缓解AR患者的鼻部症状，改善鼻通气障碍；联合用药的疗效优于单一用药方案，而且并未增加不良反应的发生概率。

变应性鼻炎；氮卓斯汀；氟替卡松；鼻通气障碍

变应性鼻炎（Allergic rhinitis，AR）是一种由免疫球蛋白E（Immunoglobulin E，IgE）介导的炎症性疾病，以鼻塞、流涕、喷嚏、鼻痒等为主要症状[1]。临床对AR的治疗以糖皮质激素和抗组胺药物为主，其中抗组胺药物被推荐为治疗轻度AR的首选药物；而对于中、重度AR，临床常以糖皮质激素与抗组胺药物联合治疗[2]。氟替卡松是一种强效的糖皮质激素受体激动药，氮卓斯汀是抗组胺活性最强的药物，有报道显示，两者联用治疗中、重度AR的效果良好[3-4]。但联合用药与单独用药相比是否可使患者获益更多尚缺乏相关研究。鉴于此，本研究考察了氮卓斯汀、氟替卡松分别单用及联合用药治疗AR的有效性及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入、排除与剔除标准

纳入标准：（1）符合《变应性鼻炎诊断和治疗指南》中诊断标准[5]；（2）有鼻塞、流涕、喷嚏、鼻痒等症状，症状持续时间每日累计可达1 h以上，可伴有眼痒、流泪；（3）病程超过1年；（4）变应原皮肤试验呈阳性，血清特异性IgE（Specific immunoglobulin E，sIgE）检测评级≥2级；（5）对本研究所用药物无过敏史。

排除标准：（1）合并鼻中隔偏曲、鼻窦炎、鼻息肉、支气管哮喘、睡眠呼吸障碍、呼吸道感染者；（2）合并心脏疾病或心电图参数异常者；（3）其他类型的鼻炎患者；（4）精神异常者；（5）妊娠或哺乳期妇女；（6）入组前2周内使用过糖皮质激素或抗组胺药物者。

剔除标准：（1）治疗依从性差者；（2）入选后未按医嘱用药者；（3）资料不全或无随访记录者；（4）因不良反应不能耐受而退出研究者。

1.2 研究对象

选择2015年1月－2016年7月笔者所在3家医院中符合上述纳排标准的患者135例作为研究对象，按随机数字表法分为氮卓斯汀组、氟替卡松组和联合用药组，各45例。3组患者的性别、年龄和病程等一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，详见表1。本研究方案经医院医学伦理委员会审批通过，患者均知情同意并签署知情同意书。

表1 3组患者一般资料比较Tab 1 Comparison of clinical information of patients among 3 groups

1.3 治疗方法

3组患者均给予减充血剂盐酸羟甲唑啉喷雾剂（杭州民生药业有限公司，批准文号：国药准字H20066792，规格：10 mL∶5 mg），每个鼻孔1～3喷，早晚各1次。在此基础上，氮卓斯汀组患者给予盐酸氮卓斯汀鼻喷剂（德国MEDA Pharma GmbH&Co.KG，注册证号：H20100536，规格：10 mL∶10 mg），每个鼻孔1喷，早晚各1次；氟替卡松组患者给予丙酸氟替卡松鼻喷雾剂（西班牙GlaxoSmithKline，S.A.，注册证号：H20140117，规格：50 μg/喷），每个鼻孔1喷，早晚各1次；联合用药组患者给予盐酸氮卓斯汀鼻喷剂联合丙酸氟替卡松鼻喷雾剂，用法用量同前。3组患者均持续用药30 d。

1.4 观察指标

（1）采用鼻部症状总评分（Total nasal symptom score，TNSS）[6]评价3组患者的鼻部症状；采用眼部症状总评分（Total ocular symptom score，TOSS）[6]评价3组患者的眼部症状，计算TNSS、TOSS下降指数：下降指数＝（治疗前积分－治疗后积分）/治疗前积分×100%。TNSS与TOSS评分标准见表2。（2）治疗前后采用Eccosision鼻声反射仪（美国本森实验室）测量3组患者鼻腔最小横截面积（Nasal minimal cross sectional area，NMCA），同时采用Rhinomanometer 300型鼻阻力计（英国GM公司）测量3组患者在75、150 Pa下的鼻腔总阻力（Total nasal resistance，TNR）。（3）记录用药过程中出现的与治疗目的无关的不良事件，根据其程度、持续时间、是否需要处理等评价其与药物治疗的相关性，分别按“不可能”“可疑”“可能”“很可能”“肯定”进行评价，将后3种定为药物不良反应。

表2 TNSS与TOSS评分标准Tab 2 TNSS and TOSS scoring criteria

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 整体情况

试验过程中，5例患者因未按医嘱用药、3例患者因不良反应不能耐受而未进入全分析数据集（Full analysis set，FAS），剩下的127例患者中包括氮卓斯汀组42例、氟替卡松组41例和联合用药组44例。有130例患者的数据信息进入安全数据集（Safety set，SS），包括氮卓斯汀组43例、氟替卡松组43例和联合用药组44例。

2.2 3组患者TNSS和TOSS下降指数比较

FAS集分析结果显示，联合用药组患者的TNSS下降指数明显高于氮卓斯汀组和氟替卡松组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；氮卓斯汀组与氟替卡松组患者的TNSS下降指数，以及3组患者的TOSS下降指数比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），详见表3。

表3 3组患者TNSS和TOSS下降指数比较（±s，%%）Tab 3 Comparison of TNSS and TOSS decline indexes among 3 groups（±s，%%）

表3 3组患者TNSS和TOSS下降指数比较（±s，%%）Tab 3 Comparison of TNSS and TOSS decline indexes among 3 groups（±s，%%）

注：与联合用药组比较，＊P＜0.05Note：vs.drug combination group，＊P＜0.05

组别氮卓斯汀组氟替卡松组联合用药组FP n 42 41 44 TNSS下降指数34.23±4.53＊34.07±4.18＊48.45±3.45 3.040 0.004 TOSS下降指数33.14±4.04 31.54±3.59 32.23±3.17 0.230 0.819

2.3 3组患者治疗前后NMCA和TNR比较

治疗前，3组患者均有不同程度的鼻通气障碍，但NMCA和TNR比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，3组患者的NMCA以及在75、150 Pa下的TNR均明显小于治疗前，且联合用药组的TNR明显小于氮卓斯汀组和氟替卡松组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；但3组患者的NMCA比较，差异无统计学意义（P＞0.05），详见表4。

表4 3组患者治疗前后NMCA和TNR比较（±s）Tab 4 Comparison of NMCA and TNR among 3 groups before and after treatment（±s）

表4 3组患者治疗前后NMCA和TNR比较（±s）Tab 4 Comparison of NMCA and TNR among 3 groups before and after treatment（±s）

注：与治疗前比较，＊P＜0.05；与联合用药组比较，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.drug combination group，#P＜0.05

组别氮卓斯汀组氟替卡松组联合用药组FP n 42 41 44 NMCA，cm2治疗前1.08±0.12 1.07±0.15 1.11±0.13 1.220 0.229治疗后0.34±0.19＊0.36±0.15＊0.33±0.17＊0.590 0.558 75 Pa下的TNR，Pa/（cm3·s）治疗前0.45±0.16 0.43±0.21 0.46±0.14 0.530 0.599治疗后0.37±0.11＊#0.35±0.14＊#0.24±0.09＊－3.02 0.004 150 Pa下的TNR，Pa/（cm3·s）治疗前0.67±0.15 0.71±0.17 0.69±0.18 0.420 0.677治疗后0.47±0.12＊#0.47±0.15＊#0.31±0.13＊－3.15 0.003

2.4 3组患者不良反应发生情况比较

SS集分析结果显示，3组患者均未见严重的不良反应发生；不良反应以口干、困倦嗜睡、鼻刺激、头痛为主，经处理后均好转。3组患者总不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），详见表5。

表5 3组患者不良反应发生情况比较Tab 5 Comparison of the occurrence of ADR among 3 groups

3 讨论

氮卓斯汀与氟替卡松均具有抗炎作用，其中氮卓斯汀为杂萘联苯衍生物，可非竞争性结合H1受体，抑制肥大细胞释放炎性介质，抑制迷走神经兴奋性，使乙酰胆碱的合成及释放减少，缓解鼻腔炎症反应[7]；氟替卡松可通过与核转录因子（Nuclear factor-kappa B，NF-κB）等结合来调节抗炎基因及炎症基因的转录，进而控制鼻腔炎症反应[8]。本研究结果显示，氮卓斯汀联合氟替卡松能显著改善AR患者的鼻部症状，但对于眼部症状的改善效果与氮卓斯汀或氟替卡松单用无明显差别，这与Prenner BM[9]的报道基本相符。

AR是多种免疫细胞与细胞因子共同参与所致的变态反应性疾病[10]。免疫细胞与细胞因子的活化及释放可引发鼻腔炎症反应，进而影响鼻通气功能。鼻阻力检测与鼻声反射测量是物理性检查鼻腔容积的有效方法，可精确了解鼻通气情况[11]。Derendorf H等[12]、Harrow B等[13]均报道，给予AR患者氮卓斯汀联合氟替卡松治疗后，患者的TNR和NMCA均显著减小；Harrow B等[13]的研究还发现，随着血清白细胞介素4、白细胞介素12和肿瘤坏死因子α等细胞因子水平下降，患者的TNR和NMCA也会减小，呈现正相关。本研究中，联合用药组患者在75、150 Pa下的TNR改善效果显著优于氮卓斯汀组和氟替卡松组，可能与氮卓斯汀和氟替卡松产生协同抗炎作用有关。此外，氮卓斯汀联合氟替卡松在喷入患者鼻腔后可延长药物在鼻腔内对炎症因子的抑制时间，从而更加有效地改善TNR。与Derendorf H等[12]、Harrow B等[13]报道不同的是，治疗后3组患者间NMCA比较差异无统计学意义（P＞0.05），笔者认为这是因为鼻声反射测量受鼻腔充血程度的影响很大，为了增强疗效，本研究在用药前均给予3组患者减充血剂盐酸羟甲唑啉喷雾剂治疗，使3组患者的鼻腔充血程度均较低，NMCA改善良好。

Merey HA等[14]综述了氮卓斯汀联合氟替卡松治疗AR的不良反应，包括鼻腔干燥、灼热、鼻出血等鼻部不适及嗜睡、头晕等。本研究中，3组患者治疗后均未见严重的不良反应发生，不良反应以口干、困倦嗜睡、鼻部刺激、头痛为主，与文献[14]报道基本相符；且3组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05），提示氮卓斯汀联合氟替卡松治疗AR较安全可靠。Wei C[15]研究发现，包括氮卓斯汀在内的H1受体拮抗药对心肌有毒性作用，部分患者用药后出现心电图异常。本研究中，联合用药组未见心电图异常病例，仅氮卓斯汀组出现1例心电图异常，停药后心电图即恢复正常。

综上所述，氮卓斯汀和氟替卡松均可有效缓解AR患者的鼻部症状，改善鼻通气障碍，且联合用药的疗效优于单一用药方案，而且并未增加不良反应的发生概率。但本研究样本量较小，所得结论尚待大样本、多中心试验进一步验证。

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（编辑：胡晓霖）

Clinical Observation of Azelastine Combined with Fluticasone in the Treatment of Allergic Rhinitis

MAO Yinan1，CAI Li1，YANG Liping2，HU Xiaomin3（1.Dept.Two of Otorhinolaryngology，the Second Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050000，China；2.Dept.of ENT，Shijiazhuang First Hospital，Shijiazhuang 050000，China；3.Dept.of Pediatrics，Shijiazhuang Luquan People’s Hospital，Shijiazhuang 050200，China）

OBJECTIVE：To observe the effectiveness and safety of azelastine combined with fluticasone in the treatment of allergic rhinitis（AR）.METHODS：A total of 135 AR patients were selected from 3 hospitals during Jan.2015-Jul.2016，and divided into azelastine group，fluticasone group and drug combination group according to random number table，with 45 cases in each group.On the basis of decongestant Oxymetazoline hydrochloride spray，azelastine group was given Azelastine hydrochloride nasal spray，1 spray each nostril，morning and night；fluticasone group was given Fluticasone propionate nasal spray，1 spray each nostril，morning and night；drug combination was given Azelastine hydrochloride nasal spray combined with Fluticasone propionate nasal spray，with the same usage and dose.Three groups were treated for consecutive 30 d.Total nasal symptom score（TNSS）and total ocular symptom score（TOSS）decline indexes，nasal minimal cross-sectional area（NMCA），total nasal resistance（TNR）and the occurrence of ADR were compared among 3 groups.RESULTS：Some patients were withdrawal from the trial；finally，127 patients were included in full analysis set，and 130 patients were included in safety set.After treatment，TNSS decline index of drug combination group was significantly higher than azelastine group and fluticasone group，with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in TNSS decline indexes between azelastine group and fluticasone group，as well as TOSS decline indexes among 3 groups（P＞0.05）.Before treatment，3 groups suffered from nasal ventilation disorder to different extents，but there was no statistical significance in TNR or NMCA among 3 groups（P＞0.05）.After treatment，NMCA and TNR at 75，150 Pa of 3 groups were significantly lower than before，and TNR of drug combination group was significantly lower than azelastine group and fluticasone group，with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in NMCA among 3 groups（P＞0.05）.There was no statistical significance in the incidence of ADR among 3 groups（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Both azelastine and fluticasone can effectively relieve nasal symptom as well as improve nasal ventilation disorder in AR patients；therapeutic efficacy of drug combination is better than single drug，and it doesn’tincrease the incidence of ADR.

Allergic rhinitis；Azelastine；Fluticasone；Nasal ventilation disorder

R593.1

A

1001-0408（2017）23-3230-04

2016-12-01

2017-03-07）

＊主治医师，硕士。研究方向：耳鼻咽喉科学。电话：0311-66003788。E-mail：maoyinan1982@163.com

#通信作者：主任医师，硕士。研究方向：鼻科学。电话：0311-66003788。E-mail：ent-cl@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.23.17