早孕期孕妇促甲状腺激素临床相关影响因素分析

蒋秋明++++++张熙洋++++++雷蕾

[摘要] 目的 观察早孕期孕妇血清促甲状腺激素（TSH）和人绒毛膜促性腺激素（β-hCG）、雌激素及甲状腺相关抗体的关系，评价TSH早孕期筛查的临床价值。 方法 选择2016年1～10月在航天中心医院就诊的围生期10～12周的健康孕妇共102例为研究对象，根据血清TSH水平将其分为TSH≤2.5 μU/mL组和TSH>2.5 μU/mL组。比较两组患者β-hCG、雌激素的差异，以及和甲状腺球蛋白抗体（TGAb）、甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）的关系。 结果 两组孕妇β-hCG水平差异有统计学意义（P < 0.05），血清TSH升高和甲状腺相关抗体有关系。 结论 早孕期TSH升高与β-hCG、甲状腺相关抗体有关。

[关键词] 早孕期；促甲状腺激素；人绒毛膜促性腺激素；雌激素；甲状腺相关抗体

[中图分类号] R71 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）07（c）-0070-04

[Abstract] Objective To observe the relationship of serum thyroid stimulating hormone （TSH） with human chorionic gonadotropin （β-hCG）， estrogen and thyroid-associated antibodies in the early pregnancy of pregnant women， and to evaluate the clinical value of TSH screening in early pregnancy. Methods Total 102 healthy pregnant women with 10-12 weeks of perinatal period treated in Aerospace Center Hospital from January to October 2016 were selected as research objects. According to the serum TSH level， they were divided into TSH≤2.5 μU/mL group and TSH>2.5 μU/mL group. The differences of β-hCG and estrogen between the two groups and the relationship with thyroglobulin antibodies （TGAb） and thyroid peroxidase antibody （TPOAb） were compared. Results There were significant differences in the levels of β-hCG between the two groups （P < 0.05）， and the increase of serum TSH had a correlation with thyroid-associated antibodies. Conclusion The increase of TSH levels in early pregnancy is related to β-hCG and thyroid-associated antibodies.

[Key words] Early pregnancy； Thyroid stimulating hormone； Human chorionic gonadotropin； Estrogen； Thyroid-associated antibodies

随着经济的发展和优生优育的普及，妊娠期甲状腺疾病成为近来内分泌和妇产科关注的热点。妊娠期甲状腺疾病包括甲减、亚甲减（SCH）、甲亢、亚甲亢、低甲状腺素血症（低T4血症）和甲状腺功能正常的单纯甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）阳性。妊娠会造成人体甲状腺功能的变化，反之母体甲状腺功能的异常，不仅对妊娠过程，而且对胎儿都会带来不良的后果，包括胎儿神经发育、智力的影响等。因此，保持整个孕期甲状腺功能正常，早期发现异常情况和及时处理，对于孕妇的预后及胎儿的发育都极其重要。为进一步观察早孕期激素和甲状腺相关抗体对孕期甲状腺功能的影响，本研究选取了妊娠10～12周的孕妇，根据促甲状腺激素（TSH）水平将其进行分组，对其人绒毛膜促性腺激素（β-hCG）、雌激素和甲状腺相关抗体等指标进行了针对性的研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2016年1～10月在航天中心医院（以下简称“我院”）就诊的围生期10～12周健康孕妇共102例，年龄23～40岁。根据TSH水平将其分为TSH>2.5 μU/mL组（62例）和TSH≤2.5 μU/mL组（40例）。排除甲状腺疾病史，自身免疫性疾病（1型糖尿病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等）病史，妊娠并发症，2周内应用过β受体阻滞剂、肝素、糖皮质激素等影响甲状腺代谢的药物，以及慢性心肝肾疾病者。

1.2 方法

所有孕妇均行基础检查，包括血压、血糖、肝肾功能等，均于孕10～12周进行血清β-hCG、雌激素、甲状腺功能和甲状腺相关抗体的检测。甲状腺功能正常参考值范围：游离三碘甲腺原氨酸（FT3）：2.77～6.3 pmol/L，游离甲状腺素（FT4）：10.45～24.38 pmol/L，TSH：0.38～4.34 μU/mL。甲状腺球蛋白抗体（TGAb）和TPOAb的正常参考值范围均为0～60 U/mL。妊娠不同时期以及各孕妇之间血清β-hCG和雌激素绝对值变化大。一般非孕妇女血β-hCG<100 U/L，雌激素主要为雌二醇，一般非孕妇女血雌二醇<300 pg/mL。所有检测均由我院檢验科完成，质控符合国家标准。

1.3 观察指标

比较两组FT3、FT4、β-hCG和雌二醇的水平，以及和TGAb、TPOAb的关系。

1.4 统计学方法

运用SPSS 19.0统计软件，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用配对t检验；计数资料采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组年龄、孕龄、FT3、FT4、β-hCG和雌二醇比较

两组β-hCG水平比较差异有统计学意义（P < 0.05），两组年龄、孕龄、FT3、FT4和雌二醇比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。见表1。

2.2 两组TGAb阳性和阴性例数比较

TSH≤2.5 μU/mL组中TGAb阳性有6例，占17.65%；TSH>2.5 μU/mL组中TGAb阳性有26例，占1.94%，两组比较差异有统计学意义（χ2=8.193，P = 0.005）。见表2。

2.3 两组TPOAb阳性和阴性例数比较

TSH≤2.5 μU/mL组中TPOAb阳性有8例，占20.00%；TSH>2.5 μU/mL组中TGAb阳性有28例，占45.16%，两组比较差异有统计学意义（χ2=6.740，P = 0.011）。见表3。

2.4 多元逐步回归分析

以TSH为因变量，以β-hCG、雌激素、TGAb和TPOAb作为自变量，进行多元逐步回归分析，结果显示β-hCG和TPOAb是TSH的独立相关因素。见表4。

3 讨论

妊娠期妇女的甲状腺处于特殊的生理变化期。这期间甲状腺组织增大，血流量增多，以适应此时的生理变化和需求，而使得人体原有相对稳定的甲状腺生理状态发生了一系列的变化。在妊娠过程中，为了满足母体代谢和胎儿发育的需要，母体甲状腺功能增强，并在雌激素、hCG等刺激下，出现不同程度的亢进或减退。其中以甲减、亚甲减对妊娠结局和胎儿发育的影响较为明显[1]。国外研究孕妇亚甲减的患病率高达15%[2]。中国医科大学调查妊娠20周前妇女患病率临床甲减为0.56%，亚甲减为5.44%，低T4血症为2.15%，TPOAb阳性率为9.17%[3]。

妊娠期甲减会产生两方面的不利风险，包括对妊娠本身的影响，包括自然流产、胎儿窘迫、早产，产后出血等情况[4]；还有就是对后代发育可能产生的影响，包括智力发育和认知能力[5-6]。而早期筛查和及时治疗可改善妊娠结局和新生儿预后。大多数专家认为最佳的筛查组合是TSH、FT4、TPOAb，且在孕早期（尽可能8～9周）进行[7]。单忠艳[8]提出在妊娠8周前或计划妊娠前就要筛查血清TSH、FT4、TPOAb，以便及时发现亚甲减、低T4血症和自身免疫性甲状腺炎。但目前就国内而言，大多数孕妇的围生保健是从10～12周开始。

妊娠早期TSH参考范围应该低于非妊娠的人群是目前较为一致的观点。国外推荐[5]以TSH 2.5 mU/L作为孕早期上限，超过可以诊断为妊娠期甲减。还建议对碘充足孕妇以妊娠期每3个月为期制订特异的TSH参考范围，可采用孕早期0.1～2.5 mU/L、孕中期0.2～3.0 mU/L、孕晚期0.3～3.0 mU/L的标准[9-10]。国内友谊医院对1605例孕妇甲状腺功能检测的研究结果显示，如以美国甲状腺协会（ATA）的早孕期TSH≤2.5 mU/L为标准，亚甲减的患病率为13.58%，较ATA患病率（3.6%）增加近3倍，提示在我国产科筛查时有必要建立本地区或医院的TSH妊娠期正常值[11]。但本研究将2.5 mU/L作为早孕期TSH上限，界定TSH>2.5 mU/L为孕期亚甲减。

早孕期是胎儿早期发育的关键时期，胎儿所需的甲状腺激素完全来源于孕妇。同时，妊娠早期甲状腺功能变化较为复杂，其影响的因素也是多方面的。hCG分α和β两种糖蛋白，β-hCG与促卵泡激素、黄体生成素等结构差异大，不发生交叉反应，更能反映血清hCG的水平。妊娠早期胎盘合成大量的hCG，并在3个月左右达高峰。血清hCG与TSH具有相同的亚基，能够识别TSH受体并与之结合，产生类TSH样作用，故早孕期高水平的hCG刺激TSH受体，导致甲状腺激素分泌的增加[12]。鉴于hCG与TSH类似的生物学功能，有研究甚至认为，相比TSH，hCG可能在早孕期发挥了更重要的甲状腺激素功能[13]。而同时，hCG对妊娠期甲状腺功能的影响还是双向的。因为妊娠期甲状腺激素仍会受到下丘脑-垂体-甲状腺轴生理调控，这种反馈机制反而造成了TSH水平的受抑，导致妊娠初期血清TSH的水平比非孕期降低，甚至还有研究认为妊娠初期升高的hCG可使TSH的水平下降[14]。

本研究对象是10～12周早孕期孕妇，显示β-hCG水平在TSH>2.5 μU/mL组是高于TSH≤2.5 μU/mL组的，而且还是TSH升高的独立影响因素。因此，有研究建议，在妊娠早期评估甲状腺功能，除TSH外需要结合三碘甲腺原氨酸（T3）和甲状腺素（T4）[12]。目前，关于FT4妊娠期降低的原因尚不明确，可能和TSH、雌激素和甲状腺激素结合球蛋白（TBG）相互作用有关。但在本研究中，TSH>2.5 μU/mL组和TSH≤2.5 μU/mL组在FT3和FT4上未观察到显著差异。纵观整个妊娠期，hCG与TSH表现的是一定的拮抗作用。孕8～14周hCG水平较高，TSH水平较低；到孕中晚期，随着hCG的降低，TSH水平逐渐增高。

雌激素也对妊娠期的甲状腺功能发挥了一定的影响。妊娠早期胎盘分泌大量雌激素，可导致TBG合成增多，甚至达到非妊娠的2～3倍[13-15]，从而造成游离甲状腺激素水平潜在性下降，通过反馈机制导致TSH分泌增加，致孕期TSH呈增高趋势。但目前国内外对早孕期雌激素对甲状腺功能影响的临床研究很少，考虑与雌激素水平个体间差异大以及孕期水平波动大有关。本研究兩组间雌激素水平也未见有差异。

甲状腺自身抗体TGAb、TPOAb是反映自身免疫性甲状腺疾病的特异指标。TPOAb可以阻断碘的氧化和甲状腺球蛋白上酪氨酸的偶联，从而抑制甲状腺激素的生成。TGAb的靶抗原是甲状腺球蛋白，与其结合可导致甲状腺细胞的破坏。甲状腺自身抗体阳性的孕妇，在孕早期甲状腺功能尚可满足需求。但随着妊娠进程，病态的甲状腺因失代偿可表现为亚甲减甚至临床甲减[16]。国外报道妊娠期妇女TPOAb阳性率为15.3%～16%[17]；国内有研究调查妊娠前半期TPOAb的阳性率为9.17%[18]。以往认为TPOAb和TGAb经常协同出现，只有前者对甲状腺细胞具有毒性作用，而后者对甲状腺无损伤作用[19-21]。但也有研究发现，即使是TPOAb阴性，单独TGAb阳性也具有预测妊娠期甲状腺功能异常的价值[22]。在本研究中，TSH>2.5 μU/mL组无论是TGAb还是TPOAb的阳性率都显著高于TSH≤2.5 μU/mL組，但仅TPOAb是TSH>2.5 μU/mL的独立影响因素。

Negro等[23]的研究在954例妊娠妇女中发现，流产和早产发病率TPOAb阳性组显著高于TPOAb阴性组；TPOAb阳性组TSH水平也高于阴性组；同时在孕30周后，TPOAb阳性组血清FT4水平低于TPOAb阴性组，这也说明TPOAb阳性是妊娠早期发生甲减的危险因素。国外指南推荐妊娠期甲状腺抗体阳性，即使甲功正常，仍需定期监测TSH，必要时给予相应治疗[9]。国内指南建议甲功正常的甲状腺自身抗体阳性妇女妊娠期间需要定期监测TSH，监测频率同甲减孕妇[24]。因为这类孕妇随妊娠月份的增加，甲减的可能性逐渐增大，一旦血清TSH升高需尽快开始治疗[25]。另外，妊娠过程是对人体甲状腺代偿功能的考验，其他一些因素也会造成孕妇的甲状腺功能的改变，包括对碘需求量的增加、肾脏碘排除增加等。孕前和孕期保证充足的碘储备，也是满足孕期对甲状腺激素需求增加所必需的。

随着经济的发展和健康意识的增强，孕妇和胎儿的健康，对每个家庭和整个社会都至关重要。而妊娠期甲状腺功能的紊乱对孕妇胎儿的健康和妊娠结局都有深远影响。因此如何正确地评估妊娠期甲状腺疾病的影响，如何合理保护孕妇的甲状腺功能和减少对新生儿的远期影响，为她们提供更优良的诊断和治疗方案，是今后内分泌学界面临的重大课题，也对我国优生优育的国策有重要的意义。

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