7-溴-2-庚酮的合成

杜远新，罗树常

(贵州工程应用技术学院 化学工程学院，贵州 毕节 551700)

7-溴-2-庚酮的合成

杜远新，罗树常

(贵州工程应用技术学院 化学工程学院，贵州 毕节 551700)

以6-溴己酸与乙二酰二氯为原料，经酰化氯代、Weinreb酰胺转化及格式试剂取代反应，以78.6%的总收率合成了7-溴-2-庚酮。中间体及产物结构均经过核磁氢谱和质谱进行表征。该路线具有工艺简单、操作方便及总收率高的优点，可适用于批量生产。

7-溴-2-庚酮；6-溴己酸；改进合成

7-溴-2-庚酮是一种重要的医药中间体，可用于合成多种抗肿瘤药物及周围血管扩张药己酮可可碱等[1-3]。目前，有很多小组报道了不同的合成路线[4-8]，本文以6-溴己酸与乙二酰二氯为原料，经酰化氯代、Weinreb酰胺转化及格式试剂取代反应，以78.6%的总收率合成了7-溴-2-庚酮，合成路线如图1所示。中间体及产物结构均经过核磁氢谱和质谱进行表征。该路线具有工艺简单、操作方便及总收率高的优点，可适用于批量生产。

图1 7-溴-2-庚酮合成路线

Fig.1 The synthesizing route of 7-bromoheptan-2-one

1.1 6-溴己酰氯的合成

在氮气保护下，于0 ℃下用200 mL无水二氯甲烷溶解6-溴己酸20 g(103 mmol)在250 mL的圆底烧瓶中。滴加乙二酰二氯19.52 g (154 mmol)搅拌30 min。然后升温至25 ℃，搅拌3 h。薄层层析法(SiO2，比移值= 0.7、乙酸乙酯/石油醚= 3:1)(在反应的样本中添加甲醇，使其转化为甲酸酯)显示，起始原料消耗完成。旋转蒸发仪减压真空法下得到化合物2(6-溴己酰氯)约22 g(99 mmol),产率96%，其性状为黄色油状。没有进一步纯化用于下一步。

1.2 注意事项

生成的6-溴己酰氯不能与醇类化合物接触，其化合物的氯元素极易被醇取代从而生成酸酯。

2 6-溴己酰氯生成6-溴-N-甲氧基-N-甲基酰胺

2.1 合成路线及步骤

在氮气保护下，将盐酸N,O-二甲基羟胺12.06 g (124 mmol)和三乙胺28.7 mL(206 mmol)称量在250 mL圆底烧瓶中，用150 mL无水二氯甲烷将其溶解，于0 ℃下滴加6-溴己酰氯22 g(103 mmol)，搅拌30 min，升温至25 ℃搅拌18 h。LC-MS (MS (ESI) m/z: 240.0 [M + H+]， tR= 1.017 min。用50 mL的无水二氯甲烷稀释。有机相加入50 mL的水清洗 ，20 mL 1 mol/L 盐酸溶液中和有机相中的碱，用80 mL的二氯甲烷萃取三次，100 mL的饱和氯化钠水洗。有机相加入无水硫酸钠干燥，旋转蒸发减压真空下得到化合物3(6-溴-N-甲氧基-N-甲基酰胺) 23.2 g(93 mmol)，收率90%。性状为黄色的油状物。进行核磁氢谱和质谱确证。

2.2 质谱及核磁谱图

质谱及核磁谱图见图2。

ESI-MS m/z [M + H+]:240.0, tR= 1.017 min

1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ : 1.40 - 1.54 (m, 2 H) 1.57～1.73 (m, 2 H) 1.8～ 1.98 (m,2 H) 2.43 (br t, J=7.39 Hz, 2 H) 3.17 (s, 3 H) 3.41 (t, J=6.73 Hz, 2 H) 3.63 - 3.73 (m, 3 H)

图2 质谱及核磁谱图

3 6-溴-N-甲氧基-N-甲基酰胺合成7-溴-2-庚酮

3.1 合成路线及操作步骤

氮气保护下，将6-溴-N-甲氧基-N-甲基酰胺22 g (92 mmol)于清洗干燥好的圆底烧瓶中，加入200 mL无水四氢呋喃，于0 ℃下滴加甲基溴化镁61.6 mL(185 mmol)，冰盐浴搅拌反应3.5 h。薄层层析法(SiO2，比移值= 0.31、乙酸乙酯/石油醚= 5:1)显示，起始原料反应完后用1 mol/L 的盐酸溶液50 mL淬灭。加入100 mL水洗，用150 mL的乙酸乙酯萃取三次。再用100 mL饱和氯化钠溶液进行水洗。无水硫酸钠干燥，减压真空下旋转蒸发得到黄色的混合物。硅胶柱层析法进行纯化，1.5倍样品拌样(硅胶100-200目)，经层析柱分离(80 g的层析柱)，用乙酸乙酯/石油醚(0～20%)的洗脱液梯度脱离，流速45 mL/min。得到7-溴-2-庚酮约17.5 g(84 mmol)，收率91%，性状是黄色的油状物。经核磁氢谱和质谱进行确证，见图3。

3.2 注意事项

由于空气中的氧和水分与格氏试剂发生剧烈的氧化放热，易燃物。所以取用格氏试剂时要在氮气保护下进行，体系中尽量做到无水无氧。格式试剂不能长时间放置，活性会逐渐变低。

4 结论

(1) 化合物2对紫外、红外吸收都极弱，质谱极难表现出来，所以对其加入醇类化合物，使其化合物上的氯元素被醇取代从而生成酯类化合物，对紫外有吸收，便于分辨起始物是否反应完全。收率96%。

(2) 化合物3是弱碱性化合物，由化合物2在碱性条件下合成，化合物2加入反应体系时会放热，所以要在低温下滴加。

(3) 化合物4 在格氏试剂反应的条件下，由于加成产物结构相对稳定，就不会再与格氏试剂反应，这样就保证只上一个烃基。但在后处理加酸的条件下，这个中间产物变得不稳定，分解成酮和N-甲氧基甲胺盐。

(4)该路线具有工艺简单、操作方便及总收率高的优点，可适用于批量生产，其总收率78.6%。

LC-MS (MS (ESI) m/z: 386.2 [M+M],tR= 1.091 min.1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.34 - 1.46 (m, 2 H) 1.57 (quin, J=7.55 Hz, 2 H) 1.84 (quin, J=7.11 Hz, 2 H) 2.09 - 2.14 (m, 3 H) 2.42 (t, J=7.39 Hz, 2 H) 3.38 (t, J=6.73 Hz, 2 H)

图3 7-溴-2-庚酮图谱

[1] 杜碧莹,王 自.己酮可可碱葡萄糖注射液中杂质的研究[J].中国药学杂志, 2014, 49(9):773-775.

[2] 万 嵘,王国伟,曹 玲,等. 7-溴-2-氧代庚酸的合成[J].中国医药工业杂志, 2005, 36(9): 531-532.

[3] 周红雨, 董为伟. 预防性治疗急性实验性自身免疫性脑脊髓炎的实验研究[J]. 华西医科大学学报, 2002, 33(3): 404-406, 436.

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[5] 张 玲,窦学杰, 赵桂森. 6-溴-2-己酮的合成[J].齐鲁药事, 2006, 25(3): 168-169.

[6] 梁文锦. 《化工产品应用手册》[J]. 广州化工, 1988 (01): 52.

[7] 张文龙, 陈希铭, 赵春山, 等. 对硝基苯胺接枝1,8-萘酰亚胺聚磷腈合成及表征[J].哈尔滨理工大学学报, 2015, 20(4): 30-34.

[8] Tomimatsu T，Murakami K．Novel steroid saponins，process for their extract ion and process for preparing 16-dehydropregnenolone therefrom：WO，8301065[P]． 1983-03-31.

(本文文献格式：杜远新，罗树常.7-溴-2-庚酮的合成[J].山东化工，2017，46(08)：-.)

Improved synthesis of 7-bromoheptan-2-one

DuYuanxin1,LuoShuchang1*

(1. School of Chemical Engineering, Guizhou University of Engineering Science, Bijie 551700, China)

7-bromoheptan-2-one was synthesized starting from 6-bromohexanoic acid by a series of acyl-chlorination, Weinreb acylation and the displacement by Grignard reagent. The structures of the intermediates and final product were characterized by HNMR and ESI-MS. This modified method has advantages of simple process and high yield.

7-bromoheptan-2-one; 6-bromohexanoic acid; improved synthesis

2017-03-16

杜远新(1992—)，本科生，主要从事药物中间体合成；通信作者: 罗树常(1984—)，讲师，主要从事功能材料合成。

O622.2

B

1008-021X(2017)08-0055-03