子宫内膜癌患者血清HE4、CA125及CA19- 9的表达及与临床病理特征的关系

陈燕娥 吴学明 温云花

(海口市妇幼保健院妇产科，海南 海口 570102)

子宫内膜癌患者血清HE4、CA125及CA19- 9的表达及与临床病理特征的关系

陈燕娥 吴学明 温云花

(海口市妇幼保健院妇产科，海南 海口 570102)

目的 探讨子宫内膜癌患者血清人附睾分泌蛋白(HE)4、糖类抗原(CA)125、(CA)19- 9的表达水平及其与临床病理特征的关系。方法 选取子宫内膜癌患者100例(观察组)，子宫良性疾病患者100例(对照组)，采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测所有受试者血清HE4表达水平，化学发光免疫分析法(CLIA)检测血清CA125、CA19- 9表达水平，Spearman相关分析法分析血清HE4、CA125及CA19- 9之间的相关性。结果 观察组血清HE4、CA125、CA19- 9表达水平均显著高于对照组(P<0.05)。CA125水平与CA19- 9水平呈正相关(P<0.05)。子宫内膜癌患者血清HE4、CA125、CA19- 9的表达水平与淋巴转移和肌层浸润深度有关(P<0.05)；血清HE4、CA125的表达水平与国际妇产科联合会(FIGO)分期有关(P<0.05)；血清CA125的表达水平与年龄有关(P<0.05)。Spearman相关分析显示，子宫内膜癌患者血清HE4水平与CA125、CA19- 9水平呈正相关(P<0.05)。结论 子宫内膜癌患者血清HE4、CA125及CA19- 9水平均呈高表达且均相互之间呈正相关关系，并与子宫内膜癌患者的临床病理特征有一定的相关性，可用来预测子宫内膜癌患者的病情进展情况。

子宫内膜癌；人附睾分泌蛋白；糖类抗原

子宫内膜癌是女性生殖系统最常见的三大恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均较高，占女性生殖道恶性肿瘤的20%～30%，且近年来其发病率有增高趋势〔1〕。子宫内膜癌发病隐匿、进展迅速，多数患者确诊时往往已处于晚期，且往往出现远处转移，导致治疗极其困难〔2〕。临床上亟需寻找能够早期诊断子宫内膜癌的血清或血浆标志物〔3〕。人附睾分泌蛋白(HE)4是近年来研究较多的一种肿瘤标志物，对子宫内膜癌的发生发展起到重要作用〔4〕，糖类抗原(CA)中的CA125和CA19- 9是临床上常用的子宫内膜癌诊断指标，有研究证实，联合检测血清HE4、CA125、CA19- 9能够提高子宫内膜癌的诊断准确性，并且有助于判断子宫内膜癌患者的病情进展〔5〕。本研究旨在探讨子宫内膜癌患者血清HE4、CA125及CA19- 9的表达及其与临床病理特征的关系。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取海口市妇幼保健院2013年6月至2016年6月收治的子宫内膜癌患者100例为观察组，纳入标准：①术后标本经病理证实为子宫内膜癌；②患者具有完整的病例资料；③患者及其家属对本研究知情同意。排除标准：①合并有肾、肝等脏器功能不全者；②患有其他恶性肿瘤者；③术前进行过雌激素及放化疗的治疗。年龄38～75〔平均(56.98±13.75)〕岁；绝经状态：绝经前38例，绝经后62例；病理类型：子宫内膜样腺癌79例，非子宫内膜样腺癌21例；无淋巴转移51例，有淋巴转移49例；肌层浸润≤1/2 64例，>1/2 36例；国际妇产科联合会(FIGO)分期：Ⅰ+Ⅱ期79例，Ⅲ+Ⅳ期21例。另选取同期于本院治疗的子宫肌瘤、子宫肌腺病等子宫良性疾病患者100例为对照组，年龄36～72〔平均(57.47±13.62)〕岁。两组年龄无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。所有患者签署知情同意书，并经医院伦理委员会同意。

1.2 样品采集与检测 研究对象均于清晨空腹采集外周静脉血5 ml，置于真空玻璃试管(未加抗凝剂)，常温静置2 h后，在4℃环境下，1 500 r/min，离心5 min，保存上层血清至-80℃冰箱，实验前剔除发生溶血的样品。采用HE4特异性酶联免疫吸附法(ELISA)检测样品中HE4表达水平，试剂盒购自上海盖宁生物科技有限公司，具体实验流程参照产品说明书，在全自动酶标仪(ELx800，美国biotek公司)上进行检测，血清HE4>150 pmol/L为阳性(参考值0～150 pmol/L)；采用CA125、CA19- 9特异性化学发光免疫法(CLIA)检测样品中CA125、CA19- 9表达水平，试剂盒购自武汉伊莱瑞特生物科技有限公司，具体实验流程参照产品说明书，在全自动电化学发光仪(E601，瑞士罗氏公司)上进行检测，血清CA125>35 U/ml(参考值0～35 U/ml)、CA19- 9>37 U/ml(参考值0～37 U/ml)为阳性。

1.3 统计学方法 应用SPSS13.0软件，定量资料，呈偏态分布，以中位数(四分位数)〔M(P25,P75)〕表示，两组间比较采用非参数Mann- WhitneyU检验，采用Spearman分析相关性。

2 结 果

2.1 两组血清HE4、CA125、CA19- 9表达水平比较 观察组HE4阳性率为72.00%(72/100)，CA125阳性率为79.00%(79/100)，CA19- 9阳性率为39.00%(39/100)。经非参数Mann- WhitneyU检验，观察组血清HE4、CA125、CA19- 9表达水平均显著高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组血清HE4、CA125、CA19- 9水平比较〔M(P25,P75),n=100〕

2.2 子宫内膜癌患者血清HE4、CA125、CA19- 9水平与临床病理特征的关系 子宫内膜癌患者血清HE4、CA125、CA19- 9在有淋巴转移和肌层浸润深度>1/2的表达水平显著高于无淋巴转移和肌层浸润深度≤1/2的表达水平(P<0.05)；血清HE4、CA125在FIGO分期Ⅲ～Ⅳ期子宫内膜癌患者中的表达水平显著高于Ⅰ～Ⅱ期者(P<0.05)；血清CA125的表达水平在年龄≥60岁子宫内膜癌患者中的表达水平显著高于年龄<60者(P<0.05)。见表2。

表2 子宫内膜癌患者血清HE4、CA125、CA19- 9水平与临床病理特征的关系〔M(P25～P75)〕

2.3 子宫内膜癌患者血清HE4、CA125、CA19- 9表达水平的相关性 Spearman等级相关性分析显示，子宫内膜癌患者血清HE4水平与CA125、CA19- 9水平呈正相关(r=0.599，0.582；P=0.000，0.000)；CA125水平与CA19- 9水平呈正相关关系(r=0.790，P=0.000)。

3 讨 论

子宫内膜癌是发达国家最常见的妇科恶性肿瘤，全世界每年约有28万新发病例，接受手术切除治疗的子宫内膜癌早期患者约70%可以存活五年以上〔6〕。然而子宫内膜癌的早期症状不明显，导致大部分子宫内膜癌确诊时已到中晚期，因此寻找准确、高效的检测方法对子宫内膜癌患者具有重要的意义。目前临床上常用的辅助检查子宫内膜癌的方法包括超声，宫腔镜检查，子宫内膜活检以及肿瘤标记物的检测等，其中肿瘤标记物检测对技术和设备水平要求均较低的，被广泛推行。

HE4基因(又名WFDC2基因)位于染色体20q12- q13.1，其编码产物最早发现于人附睾远端的上皮细胞中，在生殖道和呼吸道上皮等正常组织中也有分布。HE4在肺癌〔7〕等多种肿瘤细胞中异常高表达，在妇科恶性肿瘤中，血清HE4水平可以作为预测肿瘤复发的生物标记物之一〔8〕。此外，Angioli等〔9〕采用病例对照的前瞻性研究发现，血清HE4水平可以作为子宫内膜癌的早期诊断指标。本研究提示HE4可能参与了子宫内膜癌的发生和恶性进展过程，可作为子宫内膜癌的诊断指标之一。CA是在多种肿瘤的肿瘤标志物，CA125广泛分布于健康细胞和肿瘤细胞表面〔10〕。临床上，CA125被广泛应用于卵巢癌的诊断和治疗，并且与患者的预后密切相关〔11〕。有报道显示，早期研究通过检测子宫内膜癌患者的血清和组织标本中CA125表达水平，可以作为子宫内膜癌的肿瘤标志物之一〔12〕。本研究发现，子宫内膜癌患者CA125阳性79例，血清CA125水平显著高于子宫内膜良性病患者，且随着患者年龄增加，淋巴转移，肌层浸润深度加深以及FIGO分期增高，其CA125水平也显著升高，可能是由于子宫内膜癌患者的病情恶化，导致CA125分泌增加，进入体循环的CA125增多，这一结果提示可以通过检测子宫内膜癌血清CA125水平监测患者的病情进展，为子宫内膜癌患者的临床诊断和治疗提供理论参考。CA19- 9是胰腺癌和大肠癌的特异性标志物，故又被称为胃肠癌相关抗原〔13〕，广泛用于肿瘤的诊断及预后判断。CA19- 9在妇科肿瘤中也具有一定的应用价值，如CA19- 9水平的高低能够鉴别卵巢癌和畸胎瘤等〔14〕。目前关于CA19- 9在子宫内膜癌中的应用价值，存在一定的争议，主要是由于样本量过少导致的抽样偏倚。本研究结果证实，子宫内膜癌患者CA19- 9在预测患者的淋巴转移和肌层浸润深度方面，显示出了具有重要的临床价值，后期将通过增加样本量，以提高结论的可靠性。同时，本研究在潘姿女等〔15〕的研究显示，HE4、CA125、CA19- 9任意两两联合检测的阳性率明显高于单独检测，提示血清HE4，CA125，CA19- 9中的任意两项联合检测可以提高对子宫内膜癌的诊断准确性。

子宫内膜癌患者血清HE4、CA125及CA19- 9水平均呈高表达且均相互之间呈正相关关系，血清HE4、CA125及CA19- 9水平与子宫内膜癌患者的部分临床病理特征有一定的相关性，临床上可通过检测上述指标来预测子宫内膜癌患者的病情进展情况。

1 杨 曦,马 珂,吴 成,等.子宫内膜癌的流行病学及高危因素〔J〕.实用妇产科杂志,2015;31(7):485- 8.

2 公苓苓,郭 杨,孙浩罡,等.子宫内膜癌的治疗进展〔J〕.中国妇幼保健,2015;30(11):1797- 9.

3 Stubert J,Gerber B.Current issues in the diagnosis and treatment of endometrial carcinoma〔J〕.Geburtshilfe Frauenheilkd,2016;76(2):170- 5.

4 劳 明,吴 芸,朱 波,等.血清HE4和S CCAg与子宫内膜癌生物学行为的关系〔J〕.检验医学,2014；29(5):488- 92.

5 林莺莺,陈 燕,胡敏华,等.HE4、CA125和CA19- 9单项和联合检测在子宫内膜癌诊断中的价值〔J〕.临床检验杂志,2014；32(6):471- 3.

6 Meshikhes AN,Al- Badr SH,Sulais EA,et al.Late metastatic endometrial carcinoma at the repair site of an abdominal wall incisional hernia〔J〕.Saudi Med J,2017;38(5):546- 8.

7 Huang W,Wu S,Lin Z,etal.Evaluation of HE4 in the diagnosis and follow up of non- small cell lung cancers〔J〕.Clin Lab,2017;63(3):461- 7.

8 Shen Y,Li L.Serum HE4 superior to CA125 in predicting poorer surgical outcome of epithelial ovarian cancer〔J〕.Tumour Biol,2016;37(11):14765- 72.

9 Angioli R,Plotti F,Capriglione S,etal.The role of novel biomarker HE4 in endometrial cancer： a case control prospective study〔J〕.Tumour Biol,2013;34(1):571- 6.

10 叶辉霞,李小毛,邓柳枝,等.CA125在子宫内膜癌诊断预测中的价值〔J〕.广东医学,2014;35(16):2562- 3.

11 姜丽娜,张海静,张海鹰,等.HE4、CA125及CA72- 4在子宫内膜异位症及卵巢癌中的诊断差异研究〔J〕.中国实验诊断学,2014;18(3):394- 6.

12 Wang Y,Han C,Teng F,etal.Predictive value of serum HE4 and CA125 concentrations for lymphatic metastasis of endometrial cancer〔J〕.Int J Gynaecol Obstet,2017;136(1):58- 63.

13 杨 刚,唐丽娟.血清TuM2- PK、CEA、CA19- 9和CA72- 4对结肠癌的筛查价值〔J〕.检验医学与临床,2017;14(1):35- 6,39.

14 Sampaio J,Sarmento- Gonçalves I,Barros JM,etal.Mature cystic teratoma of ovary with abnormally high levels of Ca19- 9:a case report〔J〕.Rev Bras Ginecol Obstet,2016;38(7):365- 7.

15 潘姿女,丁金旺,樊 璠,等.早期子宫内膜癌患者联合检测血清人附睾蛋白4、糖类抗原125及糖类抗原19- 9的应用价值探讨〔J〕.中国医师进修杂志,2014;37(27):32- 5.

〔2017- 03- 21修回〕

(编辑 袁左鸣)

2015年海南省自然科学基金项目(No.20158312)

陈燕娥(1972- )，女，副主任医师，主要从事妇产科临床研究。

R73

A

1005- 9202(2017)15- 3787- 03；

10.3969/j.issn.1005- 9202.2017.15.064