老年不稳定型心绞痛合并2型糖尿病患者血清NF- κB、YKL- 40水平和Gensini评分的变化

周新浪 陈达开 林治瓯 何 飞

(温州巿中西医结合医院心内科，浙江 温州 325000)

老年不稳定型心绞痛合并2型糖尿病患者血清NF- κB、YKL- 40水平和Gensini评分的变化

周新浪 陈达开 林治瓯 何 飞

(温州巿中西医结合医院心内科，浙江 温州 325000)

目的 探讨老年不稳定型心绞痛合并2型糖尿病患者的血清核因子(NF)- κB、YKL- 40水平和Gensini评分的变化。方法 单纯不稳定型心绞痛患者79例作为A组，66例不稳定型心绞痛合并2型糖尿病患者作为B组，同期体检健康者75例作为对照组(C组)。检测各组的血脂、血糖、血清NF- κB、YKL- 40、超敏C反应蛋白(hs- CRP)水平；采用Gensini积分评价冠状动脉病变程度。结果 B组的空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)高于C组(t=17.901，14.467)，A组、B组hs- CRP水平均高于C组(t=25.321、4.782，P均<0.05)；B组的FPG、HbA1c、hs- CRP高于A组(t=13.987，13.198，27.094，P均<0.05)。A组、B组NF- κB(t=14.728，21.426)、YKL- 40(t=30.757，32.825)水平均高于C组(P均<0.05)；B组的NF- κB、YKL- 40水平和Gensini积分均高于A组(t=9.759、5.604、5.347，P均<0.05)。Spearman相关分析结果表明，不稳定型心绞痛患者的血清NF- κB水平与hs- CRP、YKL- 40水平、Gensini积分均呈正相关(P均<0.05)；血清YKL- 40水平与hs- CRP、Gensini积分均呈正相关(r=0.627、0.580，P<0.05)。结论 血清NF- κB、YKL- 40水平检测可用于诊断老年不稳定型心绞痛合并2型糖尿病，具有较高的临床应用价值。

不稳定型心绞痛；2型糖尿病；核因子- κB；YKL- 40；Gensini评分

老年不稳定型心绞痛合并2型糖尿病患者的冠状动脉病变弥漫，比稳定型心绞痛更为严重。老年2型糖尿病患者出现动脉粥样硬化的主要诱因是血压升高、血管内皮受损、血脂紊乱、高凝状态和血小板功能异常等，如果老年2型糖尿病患者的血糖控制不稳，血糖长期处于较高水平，会使糖基化终末产物明显增多，则炎症反应和氧化应激反应进一步加剧，因而老年2型糖尿病患者的冠状动脉病变进展更迅速〔1，2〕。多种炎症反应因子在冠心病患者体内的水平明显升高，如白细胞介素- 6、超敏C反应蛋白(hs- CRP)、肿瘤坏死因子- α等。核因子(NF)- κB参与多种炎症反应相关基因的表达调控，能调节多种疾病的生理和病理过程，包括动脉粥样硬化〔3，4〕。YKL- 40又名人软骨糖蛋白(HCgp)- 39，是一种新发现的炎症蛋白，在冠心病动脉粥样硬化斑块中的表达量异常升高，YKL- 40与冠心病患者动脉粥样硬化斑块的形成与进展过程有关〔5，6〕。本文观察老年不稳定型心绞痛合并2型糖尿病患者的血清NF- κB、YKL- 40水平和Gensini评分改变。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选取2013年1月至2014年12月温州巿中西医结合医院心内科收治的老年不稳定型心绞痛145例，男84例，女61例；年龄70～93〔平均(78.5±6.4)〕岁。病例均因胸痛、胸闷等原因入院，行冠状动脉造影，结合临床症状和病史确诊，均符合2007年中华医学会心血管病学分会制定的《冠心病诊断与治疗》中的不稳定型心绞痛临床诊断标准，冠状动脉造影显示至少存在1支冠脉管腔直径狭窄程度>50%。其中，66例合并2型糖尿病，均符合美国糖尿病学会制定的《糖尿病的诊断与分类》中的2型糖尿病诊断标准。将单纯不稳定型心绞痛患者79例作为A组，将66例不稳定型心绞痛合并2型糖尿病患者作为B组，另选择同期体检健康者75例作为对照组(对照组)。A组和B组均排除恶性肿瘤、心功能不全、肝肾功能不全、血液系统疾病、自身免疫性疾病、感染性疾病、精神病等。患者均知情同意，本研究经医院医学伦理委员会通过。各组之间的性别、年龄、血压、体质量指数(BMI)等一般资料差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2 检测方法 各组清晨空腹采集静脉血4 ml，经3 000 r/min离心15 min后分离得到血清。采用RLMax型全自动生化分析仪(德国西门子公司)测定受试者的血清甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL- C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL- C)、空腹血糖(FPG)水平。采用免疫比浊法检测糖化血红蛋白(HbA1c)，采用胶体金免疫层析技术检测血清hs- CRP水平。采用酶联免疫吸附(ELISA)法测定血清NF- κB、YKL- 40水平，仪器为NDM- 9602G型全自动酶标分析仪(北京普朗新技术有限公司)，所用试剂为美国R&D公司产品。所有试剂均在有效期内使用，严格按照说明书步骤进行所有操作。

1.3 冠状动脉病变程度 采用美国心脏病协会制定的Gensini积分评价冠状动脉病变程度〔7〕。根据冠状动脉血管图像，狭窄程度≤25%计1分，26%～50%计2分，51%～75%计4分，76%～90%计8分，91%～ 99%计16分，闭塞(100%)计32分，Gensini积分为各分支积分的总和。

1.4 统计学方法 应用SPSS21.0统计学软件进行t检验，血清NF- κB、YKL- 40水平与其他检测指标的相关性采用Spearman相关分析。

2 结 果

2.1 各组血脂、血糖、hs- CRP水平比较 各组TG、TC、LDL- C、HDL- C水平差异均无统计学意义(P均>0.05)；B组FPG、HbA1c明显高于C组(t=17.901，14.467，均P<0.05)，A组、B组hs- CRP水平均明显高于C组(t=25.321、4.782，P均<0.05)；B组FPG、HbA1c、hs- CRP明显高于A组(t=13.987、13.198、27.094，P均<0.05)。见表1。

表1 各组血脂、血糖、hs- CRP水平比较

与C组比较：1)P<0.05；与A组比较：2)P<0.05，下表同

2.2 各组血清NF- κB、YKL- 40水平和Gensini积分比较 A组、B组NF- κB(t=14.728，21.426)、YKL- 40(t=30.757，32.825)水平均明显高于C组(P均<0.05)；B组的NF- κB、YKL- 40水平和Gensini积分均明显高于A组(t=9.759、5.604、5.347，P均<0.05)。见表2。

表2 各组血清NF- κB、YKL- 40水平和Gensini积分比较

2.3 NF- κB、YKL- 40水平与其他指标的相关性 不稳定型心绞痛患者血清NF- κB水平与hs- CRP、YKL- 40水平、Gensini积分均呈正相关(r=0.478、0.747、0.552，P均<0.05)，与TG、TC、LDL- C、HDL- C、FPG、HbA1c水平均无相关性(r=0.796、0.971、0.693、0.767、0.545、0.492，P均>0.05)；不稳定型心绞痛患者的血清YKL- 40水平与hs- CRP、Gensini积分均呈正相关(r=0.627、0.580，P<0.05)，与TG、TC、LDL- C、HDL- C、FPG、HbA1c水平均无相关性(r=0.897、0.672、0.549、0.433、0.397、0.665，P均>0.05)。

3 讨 论

不稳定型心绞痛作为冠心病的一种临床类型，是由于动脉粥样硬化导致的，其发病因素较为复杂，其发病与进展是环境因素与遗传因素共同作用的综合结果。老年不稳定型心绞痛合并2型糖尿病患者出现冠状动脉病变的时间更早，程度更重，预后较差，这是由于持续高血糖水平、胰岛素抵抗、凝血功能障碍、血脂紊乱、血管平滑肌功能不全、血管内皮功能受损、慢性全身低炎症反应、氧化应激反应等因素造成的〔7〕。其中，炎症反应是影响不稳定型心绞痛和2型糖尿病发病与进展的最重要因素之一。

动脉粥样硬化不仅是一种脂质沉积导致的慢性疾病，炎症反应和多种炎症因子也在动脉粥样硬化的发病与进展过程中发挥关键的作用。由于检验方法的长足进步，血清hs- CRP水平可以准确地检测出来，临床研究发现hs- CRP水平的异常升高和冠状动脉事件、脑卒中和周围血管疾病有相关性，可作为独立危险因素用于预测多种心血管疾病，如急性冠状动脉综合征、稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、心脏支架置入术后事件等〔1〕。本文结果表明，不稳定型心绞痛患者血清hs- CRP水平显著高于健康人群，而不稳定型心绞痛合并2型糖尿病患者血清hs- CRP水平显著高于单纯不稳定型心绞痛患者。因此，炎症标志物hs- CRP同样可作为血栓形成疾病、动脉粥样硬化标志物，其在不稳定型心绞痛的诊治中受到更多重视。

NF- κB是机体炎症反应信号转导途径的枢纽，处于核心地位，其激活后可引起多种炎症因子水平的明显升高，从而导致机体的正反馈调节，表现出急慢性炎症反应。在健康人群体内，NF- κB会和其抑制物IκB相互结合，形成无活性复合物存在于细胞质内，从而并不作用于机体。然而在疾病的刺激和外界刺激等作用下，无活性复合物会发生解离，NF- κB得以激活并进入细胞核内，它与靶序列结合，可在转录过程中调控多种炎症因子的表达水平，参与多种疾病的病理过程〔8〕。本文结果表明，NF- κB在不稳定型心绞痛的发病与发展过程中发挥重要作用，并在合并2型糖尿病患者中的作用更强。研究表明在人类动脉粥样硬化斑块内的NF- κB活性明显升高，其上游信号物质与下游调控物质水平均明显升高，因此NF- κB的激活参与动脉粥样硬化斑块的形成、进展与破裂全过程〔9，10〕。

YKL- 40是一种新发现的炎症标志物，是由局部活化的中性粒细胞与巨噬细胞分泌的，并在炎性环境下由特定颗粒释放至细胞外，可参与血管内皮功能受损、新生血管的形成、受损血管平滑肌细胞的增殖与迁移、调控基质重构等过程〔11〕。YKL- 40是局部分泌的，因而与hs- CRP等全身性炎症标志物相比具有更高的特异性。文献研究发现，YKL- 40水平可作为独立因子，和冠状动脉病变的发病与进展有相关性〔12，13〕。本文结果表明，YKL- 40亦在不稳定型心绞痛的发病与发展过程中发挥重要作用，并在合并2型糖尿病患者体内存在更强的炎症反应。此外，不稳定型心绞痛患者的血清YKL- 40水平与其Gensini评分呈正相关，这也说明血清YKL- 40水平可反映出冠状动脉病变的严重程度，可作为老年不稳定性心绞痛合并2型糖尿病发生发展过程的量化指标〔14〕。

老年不稳定型心绞痛患者的血清NF- κB水平与YKL- 40水平呈正相关，这是由于NF- κB调控YKL- 40的表达从而在老年不稳定型心绞痛合并2型糖尿病中发挥作用。在YKL- 40基因的启动子区域有转录因子NF- κB的结合位点，而后者可促进YKL- 40基因的表达。同时，YKL- 40又可反向地激活NF- κB信号通路，而后者可促进其他多种炎症因子的表达，如hs- CRP等；而hs- CRP等炎症因子也可反向地激活NF- κB信号通路；这样NF- κB和多种炎症因子之间会产生级联放大效应，形成恶性循环，使YKL- 40、hs- CRP的表达量更加异常提高，从而血管内皮细胞趋化黏附，细胞外基质重建，血管平滑肌细胞出现迁移与增殖，动脉粥样硬化越来越严重，表现出Gensini评分的升高〔15〕。

1 Harutyunyan M，Johansen JS，Mygind ND，etal.Serum YKL- 40 for monitoring myocardial ischemia after revascularization in patients with stable coronary artery disease 〔J〕.Biomark Med，2014；8(8)：977- 87.

2 刘继红，肖林之，徐 彬，等.老年2型糖尿病合并冠心病患者尿微量白蛋白与心功能的关系〔J〕.中国老年学杂志，2013；33(3)：520- 2.

3 井 源，崔 凯，陈启才，等.老年2型糖尿病合并冠心病与微量蛋白尿、血清炎性因子水平及动脉弹性功能的相关性〔J〕.中国老年学杂志，2013；33(16)：3966- 7.

4 Özbilüm N，Arslan S，Berkan Ö，etal.The role of NF- κB1A promoter polymorphisms on coronary artery disease risk〔J〕.Basic Clin Pharmacol Toxicol，2013；113(3)：187- 92.

5 Mathiasen AB，Harutyunyan MJ，Jørgensen E，etal.Plasma YKL- 40 in relation to the degree of coronary artery disease in patients with stable ischemic heart disease〔J〕.Scand J Clin Lab Invest，2011；71(5)：439- 47.

6 郭艳歌，张菲斐，邱春光，等.冠心病合并糖尿病患者血清YKL- 40水平变化及其与冠脉病变的关系〔J〕.实用医学杂志，2011；27(24)：4414- 6.

7 郑建雷，孙 政，陆 林，等.血清YKL- 40水平与2型糖尿病患者冠状动脉病变程度的相关性〔J〕.中国动脉硬化杂志，2012；20(8)：727- 30.

8 张 婕.冠心病心衰患者血清CRP、Hcy、NF- κB和D- D水平变化与病情进展关系的临床分析〔J〕.放射免疫学杂志，2011；24(5)：574- 5.

9 Rial NS，Choi K，Nguyen T，etal.Nuclear factor kappa B (NF- κB)：a novel cause for diabetes，coronary artery disease and cancer initiation and promotion〔J〕.Med Hypotheses，2012；78(1)：29- 32.

10 曹选超，黄改荣，王丽霞，等.冠心病患者外周血NF- кB表达与冠脉危险积分的关系及意义〔J〕.中国卫生检验杂志，2011；21(9)：2202- 3.

12 强仲德，于 永，陈 旸.不同类型冠心病患者血清中YKL- 40水平分析〔J〕.西南国防医药，2011；21(2)：130- 3.

13 Harutyunyan M，Gøtze JP，Winkel P，etal.Serum YKL- 40 predicts long- term mortality in patients with stable coronary disease：a prognostic study within the CLARICOR trial 〔J〕.Immunobiology，2013；218(7)：945- 51.

14 韩金玉，邵 滢，王秋月.2型糖尿病患者血清YKL- 40水平与尿白蛋白的相关性〔J〕.中华内分泌代谢杂志，2014；30(3)：225- 7.

15 Mygind ND，Harutyunyan MJ，Mathiasen AB，etal.The influence of statin treatment on the inflammatory biomarkers YKL- 40 and HsCRP in patients with stable coronary artery disease〔J〕.Inflamm Res，2011；60(3)：281- 7.

〔2015- 12- 07修回〕

(编辑 苑云杰/曹梦园)

陈达开(1965- )，男，硕士，主任医师，主要从事心血管病临床研究。

周新浪(1979- )，男，副主任医师，主要从事心血管病研究。

R544.1

A

1005- 9202(2017)15- 3716- 03；

10.3969/j.issn.1005- 9202.2017.15.032