超声辅助水溶液中合成1,4-二氢吡啶衍生物

尹晓刚，吴小云，王野，陈治明，陈卓

(贵州师范大学 化学与材料科学学院，贵州省功能材料化学重点实验室，贵州 贵阳 550001)

超声辅助水溶液中合成1,4-二氢吡啶衍生物

尹晓刚，吴小云，王野，陈治明，陈卓

(贵州师范大学 化学与材料科学学院，贵州省功能材料化学重点实验室，贵州 贵阳 550001)

以芳香醛、乙酰乙酸乙酯(乙酰丙酮)及碳酸氢铵为原料，研究超声条件下蒙脱土固载路易斯酸催化合成1,4-二氢吡啶衍生物.单因素筛选法考察催化剂、溶剂、温度、超声时间、氮源对产率的影响.反应在水溶液中顺利进行，在反应温度80 ℃，超声时间15 min，芳香醛、乙酰乙酸乙酯及碳酸氢铵的物质的量比为1.2∶2.0∶1.0，催化剂为蒙脱土固载氯化铝，催化剂(醛的物质的量分数为10%)的最优条件下，合成的1,4-二氢吡啶衍生物产率最高可达93.7%.催化剂循环使用3次后产率仍可达85.9%.产物通过红外、核磁、熔点进行表征.该方法与现有合成方法相比，具有操作简便、收率高、用时短等优点，有潜在的应用前景.

1,4-二氢吡啶;超声;韩奇反应

1,4-二氢吡啶衍生物具有抗菌、抗癌、抗肿瘤、抗氧化、抑制糖尿病和钙拮抗剂等多种生理活性，可以用于心血管疾病的预防治疗，同时对脂肪肝、中毒性肝炎等有一定的疗效.以1,4-二氢吡啶衍生物为氢源，还可以完成C=C、C=N、C=O的氢转移反应[1-2].Hantzsch等首次以芳醛、5,5-二甲基-1,3-环己二酮、氨水及乙酰乙酸乙酯在乙醇中回流制得该类化合物，但存在反应时间较长，产率不高等缺点.近年来，1,4-二氢吡啶衍生物的合成受到广泛关注，如赵兴华等[3]采用硝酸镱作为催化剂在无溶剂超声条件下合成1,4-二氢吡啶衍生物，产率最高可达97%；史达清等[4]以芳醛、乙酰乙酸乙酯、醋酸铵为原料在三乙基苄基氯化铵(TEBA)催化下在水中“一锅煮”合成4-芳基-1,4-二氢吡啶衍生物，反应时间4～8 h，产率为70%～94%，但是现有方法仍存在反应时间长、催化剂腐蚀性较大且不易回收、产物后处理步骤复杂等问题[5-7].

超声波可以在溶剂中产生空化效应，在空化泡破裂时可以产生瞬间高温、高压及急速冷却的效应，这些效应为反应提供了非常特殊的物理环境，可以缩短反应时间，降低能耗并有效地提高反应收率[8-10].使用超声辅助合成1,4-二氢吡啶衍生物，考察催化剂、溶剂、温度、反应时间、原料物质的量比对产率的影响，通过红外、核磁对产物进行了表征.

1 实验部分

1.1 实验试剂及仪器

碳酸氢铵、乙酰乙酸乙酯、乙酰丙酮、邻甲氧基苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、对甲基苯甲醛、邻氯苯甲醛、间硝基苯甲醛、呋喃甲醛、蒙脱土K-10，阿拉丁试剂有限公司；苯甲醛(AR，使用前纯化.实验过程中使用的苯甲醛纯化方法：用100 g/L碳酸钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥后，在氮气保护下减压蒸馏)，成都市科龙化工试剂厂；N,N-二甲基甲酰胺，成都金山化学试剂有限公司；甲醇 、乙醇，重庆川东化工(集团)有限公司；石油醚(60-90)、乙酸乙酯，天津市致远化学试剂有限公司；氯化锌、氯化铝、氯化铜、氯化铁、氯化镍，国药集团化学试剂有限公司；无水硫酸镁，浙江化工试剂厂.固载蒙脱土/路易斯酸自制，实验所用水为蒸馏水.所用试剂均为分析纯，除苯甲醛外使用前未纯化.

AvanceⅢ型400 MHz核磁共振仪，德国Bruker Biospin公司，氢谱测定以四甲基硅(TMS)为内标,氘代氯仿为溶剂；IS5型傅里叶变换红外光谱仪，美国赛默飞世尔科技公司(KBr压片)；X-6型显微熔点测定仪，北京泰克仪器有限公司(温度计未校正)；AR1140型电子分析天平，美国OHAUS公司；ZF-I型三用紫外分析仪，上海顾村电光仪器厂； RE-52型旋转蒸发仪，上海亚荣生化仪器厂；SHB-B95型循环水式多用真空泵，郑州世纪双科实验仪器有限公司；PS-40T型超声仪，深圳市洁康洗净电器有限公司.

1.2 合成

1.2.1 蒙脱土固载路易斯酸的制备(以MMT/NiCl2为例)

蒙脱土固载路易斯酸催化剂参考文献[11]制备：称取0.04 mol NiCl2，溶于50 mL无水甲醇，加入10 g蒙脱土(MMT)，室温下搅拌1 h，减压蒸馏出溶剂，120 ℃活化4 h，制得MMT/NiCl2，放入干燥器备用.以AlCl3、CuCl2、FeCl3、ZnCl2为原料，相同方法制备得催化剂MMT/AlCl3、MMT/CuCl2、MMT/FeCl3、MMT/ZnCl2.

1.2.2 1,4-二氢吡啶衍生物的制备

以醛、乙酰丙酮和碳酸氢铵为原料，蒙脱土固载路易斯酸为催化剂，水做溶剂，在超声下制备4a-f，反应式如图1所示.

在装有机械搅拌的50 mL三颈烧瓶中依次加入122.0 μL苯甲醛(1a,1.2 mmol)、205.3 μL乙酰丙酮(2,2.0 mmol)、94.9 mg碳酸氢铵(3a，1.0 mmol)，0.5 mL蒸馏水.将此反应瓶置于80 ℃水浴超声清洗仪中，超声功率50 W，40 Hz下超声15 min，超声过程中使用温度计实时监测水温，通过加减冷热水，控温80 ℃.反应后冷却至室温,10 mL乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸钠干燥，柱层析分离(V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=10∶1)得固体产物261 mg(产率80.8%).

图1 1,4-二氢吡啶衍生物的合成路线Fig.1 Synthesis routes of 1,4-dihydropyridine derivatives

1.3 产物表征

4a:黄色固体，1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:2.23(s,6H,CH3),2.37(s,6H,CH3),5.01(s,1H),5.60(brs,1H,NH),7.10～7.15(m,3H),7.25(d,2H);IR(KBr)ν:νN-H3 320 cm-1,ν=C-H3 065 cm-1,νC-H2 931 cm-1,νC=O1 672 cm-1,νC=C1 600 cm-1,1 470 cm-1,νC-C=O1 375 cm-1,1 359 cm-1,νC-C-C1 300 cm-1,1 225 cm-1,1 110 cm-1,νC-N1 020 cm-1,νAr791 cm-1,727 cm-1,M.p.179～181 ℃(lit[12]180～182 ℃).

4b:黄色固体1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:2.15(s,6H,CH3),2.37(s,6H,CH3),5.05(s,1H),4.79(brs,1H,NH),7.07～7.98(m,2H,ArH),7.25(d,2H,ArH);:IR(KBr)ν:νN-H3 321 cm-1,ν=C-H3 069 cm-1,νC-H2 934 cm-1,νC=O1 701 cm-1,νC=C1 603 cm-1,1 470 cm-1,νC-C=O1 378 cm-1,1 361 cm-1,νC-O-C1 311 cm-1,1 215 cm-1,νC-N1 034 cm-1,νAr752 cm-1,ESI-MS:299 ([M]),298 ([M-1]).M.p.169～171 ℃(lit[12]169～170 ℃).

4c:浅黄色固体，1H NMR(CDCl3)δ:1.21(t,6H,2CH3),2.31(s,6H,2CH3),3.77(s,3H,CH3O),4.11(q,4H,CH2O),4.90(s,1H,CH),5.70(brs,1H,NH),6.73(d,2H,ArH),7.21(d,2H,ArH);IR(KBr)ν:νN-H3 352 cm-1,νC-H2 992 cm-1,νC=O1 703 cm-1νC=C,1 651 cm-1,1 503 cm-1,νC-N1 384 cm-1,νC-O-C1 300 cm-1,1 211 cm-1,νAr806 cm-1,M.p.158～160 ℃(lit[13]158～159 ℃).

4d:黄色固体，1H NMR(CDCl3)δ:1.21(t,6H,CH3),2.35(s,6H,CH3),4.12(q,4H,CH2O),5.10(s,1H,CH),5.77(brs,1H,NH),7.36(t,1H,ArH),7.66(d,1H,ArH),8.02(d,1H,ArH),7.14(s,1H,ArH);IR(KBr)ν:νN-H3 331 cm-1,νC-H2 993 cm-1,νC=O1 701 cm-1,νC=C1 635,1 511,1 478 cm-1,νC-N1 346,1 208 cm-1,νAr753,701 cm-1.M.p.160～161 ℃(lit[13]162～163 ℃).

4e:淡黄色固体，1H NMR(CDCl3)δ:1.21(t,6H,CH3),2.29(s,3H,CH3),2.30(s,6H,CH3),4.10(q,4H,CH2O),4.91(s,1H,CH),5.72(brs,1H,NH),7.00(d,2H,ArH),7.16(d,2H,ArH);IR(KBr)ν:νN-H3 352 cm-1,νC-H2 991 cm-1,νC=O1 702 cm-1,νC=C1 652 cm-1,1 491 cm-1,1 390 cm-1,1 302 cm-1,1 204 cm-1,1 100 cm-1,1 093 cm-1,νArM.p.134～136(lit.[4]136～138 ℃).

4f:淡黄色固体，1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:1.25(t,6H,CH3),2.33(s,6H,CH3),4.10(q,4H,CH2O),4.16(q,4H),5.18(s,1H),5.64(brs,1H,NH),5.98(d,1H),6.20(m,1H),7.25(s,1H);IR(KBr)ν:νN-H3 347 cm-1,ν=C-H3 091 cm-1,νC-H2 987 cm-1,2 900 cm-1,νC=O1 695 cm-1,1 651 cm-1,νAr,801 cm-1,746 cm-1,727 cm-11,M.p.151～153 ℃(lit.[13]152～153 ℃)

2 结果与讨论

2.1 氮源的筛选

以不同的铵盐及氨水为氮源，苯甲醛、乙酰丙酮及氮源物质的量比为1∶2∶1,MMT/AlCl3(醛的物质的量分数10%)为催化剂，水为溶剂，在80 ℃下超声5 min，考察氮源对产率的影响(表1).结果表明：以碳酸氢铵为氮源时产率最高，为50.6%，浓氨水次之，为49.0%，原因可能是氨水中含氨量较低，使反应物产率降低；氯化铵的产率仅有13.5%，推测原因是氯化铵分解较慢，影响反应产率；分解温度较高的乙酸铵及碳酸铵的产率中等，分别为38.0%及36.3%，因此选用碳酸氢铵为氮源.

表1 不同氮源对产率的影响

2.2 催化剂及溶剂对产率的影响

在反应瓶中加入0.5 mmol苯甲醛、1.0 mmol乙酰丙酮、0.5 mmol碳酸氢铵，在80 ℃下超声15 min，分别考察不同催化剂(醛的物质的量分数10%)及溶剂对1,4-二氢吡啶产率的影响(表2).实验结果表明：MMT/AlCl3作催化剂时产率最高，为76.1%；MMT/NiCl2的催化时产率为74.7%；用MMT/FeCl3作催化剂时，产率有71.6%；MMT/CuCl2催化时效果稍好于MMT/ZnCl2，产率分别为58.4%、 43.9%.因此，选用MMT/AlCl3为催化剂.推测原因是：酸性较强的路易斯酸有利于此反应进行，而酸性较弱的路易斯酸催化效果较差.

表2 不同催化剂及溶剂对产率的影响

以优选出的 MMT/AlCl3为催化剂，考察了不同溶剂对产率的影响.实验结果表明：用水做溶剂时产率最高，为76.1%，无溶剂条件下产率略有下降，为73.2%；质子性溶剂乙醇、甲醇中的产率中等，分别为66.5%、63.6%；DMF中的产率最低，为40.2%；弱极性溶剂乙酸乙酯存在下产率为55.3%，非极性溶剂石油醚的产率52.9%.可见溶剂极性有利于反应产率的提高，且碳酸氢铵在水溶液中溶解度好，利于其分解为氨参与反应，并且水做溶剂符合绿色化学的要求.值得注意的是：该反应体系无需加入相转移催化剂，推测反应可能在固载催化剂表面进行.

2.3 反应时间、温度及原料物质的量分数对产率的影响

以苯甲醛、乙酰丙酮和碳酸氢铵为原料，MMT/AlCl3作催化剂(醛的物质的量分数10%)，水作溶剂，在超声条件下考察不同反应温度、时间及原料物质的量比对产率的影响(表3).

实验结果表明：在80 ℃下超声反应时，随着反应时间增长，产率呈上升趋势，当反应15 min时，产率为76.1%；反应时间超过15 min后，产率有所下降，因此15 min为最佳反应时间.推测原因是：随着反应的进行，副反应增加，使产率下降.

超声反应时间为15 min时，产率随温度的升高而增加，当温度达到80 ℃时，产率最高，为76.1%；温度超过80 ℃后，产率呈下降趋势.推测原因是：温度过高后，碳酸氢铵分解较快，使分解出来的氨不能及时参与反应，产率下降.

增加醛及碳酸氢铵均可以使产率上升，原料物质的量比中醛用量对产率影响较大，当醛过量(氢铵物质的量分数为120%)时，产率可达80.8%，而增加碳酸氢铵用量(物质的量分数为120%)，产率为76.2%.在最优条件下使用传统加热搅拌方法反应也顺利发生，但产率较超声条件下有所下降.

表3 反应时间、温度及原料物质的量比对产率的影响

a.反应在非超声条件下进行.

2.4 催化剂循环使用次数对产率的影响

苯甲醛、乙酰丙酮和碳酸氢铵的物质的量比为1.2∶2.0∶1.0,MMT/AlCl3做催化剂(醛的物质的量分数10%)，水作溶剂，在80 ℃下超声15 min.反应完成后在体系中加入乙酸乙酯溶解产物及原料，过滤得催化剂，60 ℃烘干后将其用于下次反应，如此连续回收使用3次，以考察催化剂的循环使用能力(表4).结果表明：催化剂回收使用3次时，产率达到85.9%；回收2次时，产率为82.0%，产率都较首次使用有所增加，说明此催化剂有一定的循环使用能力.

表4 催化剂回收利用次数对产率的影响

2.5 与经典方法对比

水相中合成1,4-二氢吡啶衍生物已有报道，使用水做溶剂符合绿色化学的要求.现有方法通常需要使用相转移催化剂，如史达清[4]等使用三乙基苄基铵催化反应，增加了产物分离提纯步骤而且反应时间较长，需要4～8 h反应才可以完成.本体系催化剂蒙脱土固载路易斯酸可回收，降低了催化剂用量，而且反应时间短(15 min)，具有明显优势.与经典方法相比，弱点在于固体催化剂与产物需分离.

2.6 底物适应性考察

在最优条件下，考察不同芳香醛与乙酰乙酸乙酯及碳酸氢铵的反应(表5).实验结果表明：苯环上取代基为强给电子基时产率较高，对甲氧基苯甲醛和邻甲氧基苯甲醛的产率分别为93.7%和90.1%(4b,4c)；吸电子基取代时，产率稍有下降，间硝基苯甲醛的产率为89.2%(4d)；对甲基苯甲醛的产率为84.5%(4e).该体系也适用于呋喃甲醛，其产率最高，为93.7%(4g)；反应体系底物适应性良好.

表5 底物拓展

3 结论

1)使用超声辅助法水溶液中合成了6种1,4-二氢吡啶衍生物，最佳反应条件为：原料物质的量比(醛∶乙酰乙酸乙酯∶碳酸氢铵为1.2∶2.0∶1.0；MMT/AlCl3(醛物质的量分数为10%)为催化剂，超声时间15 min、温度80 ℃，产率最高达93.7%，催化剂有一定的循环使用能力.

2)超声辅助水相合成1,4-二氢吡啶衍生物较传统加热方法，具有反应时间短、产率高、能耗低的优点，符合“绿色化学”的时代要求.

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(责任编辑：梁俊红)

Ultrasonic assisted synthesis of 1,4-dihydropyridine derivatives in water

YIN Xiaogang，WU Xiaoyun，WANG Ye，CHEN Zhiming，CHEN Zhuo

(Key Laboratory of Functional Materials Chemistry of Guizhou Province，School of Chemistry and Materials Science，Guizhou Normal University，Guiyang 550001,China)

Using the aromatic aldehydes,ethyl acetoacetate (acetylacetonate) and ammonium bicarbonate as raw materials,under ultrasonic condition,montmorillonite/Lewis acid catalysis the synthesis of 1,4-dihydropyridine derivatives was performed.The effects of the reaction temperature,reaction time,solvent,catalyst and nitrogen source were investigated by single factor screening.Reaction was found to proceed smoothly in aqueous solution at a reaction temperature of 80 ℃,and ultrasonic time 15min.The molar ratio of aromatic aldehyde,ethyl acetoacetate and bicarbonate ammonium molar ratio of 1.2∶2.0∶1.0.Catalyst is immobilized aluminum chloride catalyst in an amount of 10% (molar ratio of aldehyde).Under optimal conditions,the synthesis of 1,4-dihydropyridine derivatives yield up to 93.7%.With the catalyst recycled three times,the production yield was still up to 85.9%.The product was characterized by IR,NMR,melting point.Compared with the conventional synthesis method,ultrasonic method is simple,high yield,rapid,showing potential applications.

1,4-dihydropyridine;ultrasonic;hantzsch reaction

10.3969/j.issn.1000-1565.2017.04.009

2016-02-20

国家自然科学基金资助项目(21362006)；贵州省科技厅科技合作项目(黔科合LH字[2016]7218号)；贵州省科技厅科技支撑项目(黔科合支撑[2016]2311)

尹晓刚(1976—)，男，浙江嘉兴人，贵州师范大学副教授，主要从事有机合成方法学研究. E-mail:m13885115516@163.com

陈卓(1971—)，女，河北唐山人，贵州师范大学教授，主要从事有机合成方法学研究.E-mail:chenzhuo19@163.com

O629.32

A

1000-1565(2017)04-0386-07