血清标志物AFP、CEA、GGT的联合检测在原发性肝癌诊断中的临床价值

邓乐，温志立，李林涛，钟恢海，谢颖宏

（1.江西省新余市人民医院感染性疾病科，江西新余338004；2.南昌市第九医院肝病科，江西南昌330000）

血清标志物AFP、CEA、GGT的联合检测在原发性肝癌诊断中的临床价值

邓乐1，温志立2，李林涛1，钟恢海1，谢颖宏1

（1.江西省新余市人民医院感染性疾病科，江西新余338004；2.南昌市第九医院肝病科，江西南昌330000）

目的探讨血清标志物甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）及谷氨酸氨基转肽酶（GGT）联合检测对原发性肝癌诊断的临床意义。方法随机选取检测者200例作为研究对象，分为原发性肝癌组、乙型肝炎肝硬化组、慢性乙型肝炎组、健康体检组，各50例，用电化学发光免疫分析检测AFP、CEA，用速率法检测GGT血清水平并计算阳性率、灵敏度、特异度。结果乙型肝炎肝硬化组、慢性乙型肝炎组AFP、CEA、GGT多呈低浓度阳性，分别不超过200 ng/mL、10 ng/mL、100 U/L，乙型肝炎肝硬化组AFP、CEA、GGT分别为（4.440±2.850）ng/mL、（3.761 60±2.142 95）ng/ mL、（33.420±36.169）U/L，慢性乙型肝炎组AFP、CEA、GGT分别为（15.010±30.346）ng/mL、（2.222 60±1.439 15）ng/mL、（55.880±37.365）U/ L，健康体检组多正常，原发性肝癌组多异常升高，显著高于其它3组，差异具有统计学意义（P＜0.05），三项联合检测阳性率高于单项检测阳性率及任意两项联合检测阳性率，差异具有统计学意义（P＜0.05），任意两项联合检测阳性率与任意单项联合检测阳性率虽有差异，但差异无统计学意义。结论血清标志物AFP、CEA、GGT联合检测可提高原发性肝癌的诊断率，对诊断原发性肝癌具有一定的临床应用价值。

原发性肝癌；甲胎蛋白（AFP）；癌胚抗原（CEA）；谷氨酸氨基转肽酶（GGT）

原发性肝癌是由肝细胞或肝内胆管上皮细胞发生的恶性肿瘤[1]，是我国常见的、严重危害人类生命和健康的恶性肿瘤，大多在乙肝、丙肝等肝炎引发的肝硬化基础上发生，发病率呈上升趋势，致死率高，但早期治疗可提高患者5年生存率，故早期诊断意义重大。目前原发性肝癌诊断主要依靠B型超声检测（B超）、电子计算机X线断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）等影像学检查、血清甲胎蛋白（AFP）检测及肝穿刺活检，但早期很难判断，部分患者AFP呈阴性或低浓度，且存在一定的假阳性，肝穿刺活检诊断率虽高，但风险较大。近年来研究发现，血清标志物可用于监测原发性肝癌患者患病后血液中游离肝癌细胞的变化，有利于早期发现肿瘤，结合其无创性，故广泛应用临床，但目前尚未发现一种敏感性和特异性都十分理想的血清标志物，故多种血清标志物联合检测越来越为人们重视。本文通过对AFP、癌胚抗原（CEA）、谷氨酸氨基转肽酶（GGT）的检测来探讨其联合检测在原发性肝癌诊断中的临床应用价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料所有研究对象均为本院2014年12月～2015年12月的200例检测者，其中男107例，女93例，年龄30～69岁，平均43岁。分为原发性肝癌组、乙型肝炎肝硬化组、慢性乙型肝炎组及健康体检组，各50例，本组资料中原发性肝癌符合中国抗癌协会肝癌专业委员会2001年修订的原发性肝癌临床诊断与分期标准，所有原发性肝癌组患者均行上腹部CT平扫+增强检查后提示肝癌特征的占位性病变，后在本院肿瘤内科行介入手术治疗证实或肝胆外科手术切除病理证实，并排除妊娠、生殖及胚胎源性肿瘤、活动性肝病及转移性肝癌，分期为Ⅰ期、Ⅱa期。慢性乙型肝炎、乙型肝炎肝硬化符合2015慢性乙肝防治指南中的慢性乙型肝炎、乙型肝炎肝硬化诊断标准，随机选取来本院体检中心体检结果健康者50例，所有研究对象的临床资料比较差异无统计学意义。本研究获得伦理委员会批准，所有研究对象都已全部知情同意。

1.2 研究方法4组研究对象在入院后均取清晨空腹血3 mL，对AFP、CEA、GGT进行检测，CEA、AFP的检测采用电化学发光仪及其配套试剂，GGT采用全自动生化分析仪进行检测，试剂由宁波美康生物技术股份有限公司提供，严格按照试剂说明书进行参数设置。

1.3 统计学方法所有数据用SPSS 21.0统计软件进行分析，计量资料采用“x±s”表示，组间比较采用t检验；计数资料用例数（n）表示，计数资料组间率（%）的比较采用χ2检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.14 组血清AFP、CEA及GGT的检测结果比较AFP、CEA、GGT各项检测结果在原发性肝癌组与其它3组比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表14 组血清中AFP、CEA、GGT的检测结果（x±s）Table 1 The results ofAFP,CEAand GGT in the 4 groups(x±s)

2.2 单项检测及联合检测原发性肝癌的阳性率比较三项联合检测阳性率高达100%，高于任意单项检测及任意二项联合检测阳性率，差异均有统计学意义（P＜0.05），而任意二项联合检测阳性率与任意单项检测阳性率差异无统计学意义。见表2。

表2 原发性肝癌患者单项检测及联合检测的阳性率Table 2 The positive rate of individual test and combined detection of primary liver cancer

2.3 单项检测及联合检测原发性肝癌的灵敏度、特异度比较三项联合检测灵敏度高达78%，高于任意单项检测及任意二项联合检测阳性率，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

3 讨论

研究发现，原发性肝癌具有恶性程度高、病情发展快，预后差，病死率高，早期快速准确的诊断和有效的预防措施是延长生存期、降低病死率的关键[2]。目前可供临床应用的原发性肝癌的血清标志物较多，但目前尚未发现一种对原发性肝癌早期诊断敏感性和特异性都十分理想的血清标志物，故临床采用多种血清标志物联合检测，有利于提高诊断的阳性率。余海[3]认为血清标志物的联合应用有利有弊，并非检测的标志物越多越好，联合检测最大好处是能提高阳性率，尽可能避免漏诊和误诊，为临床进一步明确诊断提供参考，但同时也增加了假阳性的比率，如应用不当，不仅增加工作量和经济负担，且检测结果也易引起误导。

表3 单项检测及联合检测的灵敏度、特异度（%）Table 3 Sensitivity and specificity of individual detection and joint detection(%)

原发性肝癌血清中AFP常异常升高，与抑制合成AFP基因被重新激活，癌变肝细胞又恢复胚胎期合成AFP的功能有关。AFP是目前公认的早期筛查较敏感、特异的指标[4]，普查中发现，在症状出现前的8～11个月即可出现AFP阳性，现已广泛用于原发性肝癌的普查、诊断、治疗效果和预测复发。从表1中可见，原发性肝癌患者AFP值明显升高，慢性乙型肝炎组轻度升高，乙型肝炎肝硬化组、健康体检组基本正常，原发性肝癌组显著高于其他各组，差异有统计学意义（P＜0.05）。另外，本研究显示，慢性乙型肝炎组AFP检测结果高于乙型肝炎肝硬化组，可能与乙型肝炎肝硬化患者肝脏多为弥漫性病变，残余的肝细胞数量较少、肝细胞再生能力相对较差有关。但也有研究显示，AFP因其与肿瘤大小呈正相关，对小肿瘤不敏感，80%的小肝癌AFP水平并不升高或呈低浓度，当肿瘤直径＞3 cm和＜3 cm时，AFP的敏感性从52%降低至25%[5]，另有研究表明，有30%～40%原发性肝癌患者血清AFP呈阴性或低浓度[6-8]，从表3中可见，其灵敏度为40.32%，这在一定程度上降低了诊断原发性肝癌的阳性率，易造成误诊和漏诊而延误病情，限制了其在原发性肝癌早期诊断中的价值[9-10]，而且在生殖腺肿瘤，少数转移性肿瘤，如胃癌及孕妇、肝炎、肝硬化，AFP可呈假阳性，因此，单凭AFP诊断原发性肝癌易造成误诊和漏诊而延误病情。本研究显示，大约有38%原发性肝癌患者AFP浓度正常或低值，因此需联合其他指标，弥补这一不足。CEA是一种广谱血清标志物，是存在于结肠癌、正常胚胎肠道、胰腺和肝内一种蛋白多糖复合物，由于消化道肿瘤细胞极性消失，CEA反流入淋巴或血液，从而导致其水平升高，作为消化系统肿瘤的血清标志物阳性率较高，肝脏转移癌和原发性肝癌更易引起CEA升高，但不能作为诊断某种恶性肿瘤的特异性指标，临床检测CEA含量对原发性肝癌有辅助诊断价[11]。国内研究发现，原发性肝癌中CEA阳性表达率波动在50%左右。其中李伟等人[12]在对40例原发性肝癌的研究中发现CEA的表达率为55%，王梅等人[13]研究也发现CEA在原发性肝癌组有一定的阳性表达率，达42.6%，同时在AFP阴性的肝癌病例中有阳性率，所以其认为CEA不失成为诊断原发性肝癌的警惕性指标。Kumar M[14]进一步深入研究发现，CEA阳性表达组中肿瘤常多发，分析其原因可能是由于多中心起源原发性肝癌的肿瘤具有异质性，导致CEA高分泌的概率增高。从表1中可见，肝癌患者中CEA值明显升高，乙型肝炎肝硬化组轻度升高，而慢性乙型肝炎组、健康体检组基本正常，原发性肝癌组中高于其他各组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。GGT常作为肝病患者的常规检测项目，在原发性肝癌患者中，由于肝内阻塞，诱导肝细胞产生多量GGT，同时癌细胞也合成GGT，GGT多数呈中度或高度增加[15]。沈卫东等人[16]认为在癌变肝组织中，GGT重新大量表达，表现出胎肝的特点，在外周血清中出现特异性同工酶区带，GGT在肝内异常表达与HCC的发生和进展有着密切联系，已成为HCC早期诊断指标之一，所以GGT活性明显升高对于原发性肝癌的早期诊断有一定的意义。但GGT测定结果与其它肝胆疾病，如急性黄疸型肝炎，胆道梗阻重叠甚多，从表3中可见，GGT灵敏度及特异度均较低，分别为47.96%、51%，故单项检测GGT对原发性肝癌诊断意义不是很大，需联合其它检测。本研究发现，在原发性肝癌组GGT数值明显升高，慢性乙型肝炎组及乙型肝炎肝硬化组轻度升高，而健康体检组中GGT的数值基本正常，故对GGT升高的患者需警惕肝脏疾病，对其升高幅度较大者须高度警惕原发性肝癌可能。本研究发现，AFP、CEA、GGT的单独检测阳性率为65.79%、82.35%、64.38%，CEA单项检测阳性率高于单项AFP、GGT单项检测阳性率及AFP+GGT联合检测阳性率，但差异无统计学，AFP+CEA、AFP+GGT、CEA+GGT联合检测的阳性率分别为89.4%、78.33%、88.6%，AFP+CEA、CEA+GGT联合检测阳性率高于任意单项检测阳性率，但差异无统计学意义，AFP+CEA联合检测阳性率高于CEA+GGT联合检测阳性率，但差异无统计学意义，而三者联合检测对原发性肝癌的检测率高达100%，大大高于任意单项检测及任意两项联合检测，差异有统计学意义（P＜0.05）。

综上所述，单项血清标志物检测存在一定的局限性，容易造成漏诊和误诊。本研究显示AFP、CEA、GGT三项联合检测阳性率明显高于任意单项检测及任意两项联合检测的阳性率，可显著提高检测的阳性率，且检测方法易行、无创，费用相对较低，对诊断原发性肝癌具有较好的临床应用价值，在对可疑原发性肝癌或原发性肝癌高危人群进行筛查时将上述三项联合检测意义也较大。但我们也应该看到，联合检测虽然可提高对原发性肝癌的诊断水平，但只能作为筛选指标，要确诊原发性肝癌，仍需结合患者的临床表现、影像学资料以及病理学资料进行综合分析，以避免漏诊、误诊的可能。

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Clinical significant of the combined detection of the serum markersAFP CEAGGT in the diagnosis of primary liver cancer

Deng Le1,Wen Zhi-li2,Li Lin-tao1,Zhong Hui-hai1,Xie Ying-hong1
(1.Infectious Disease Department,Xinyu People’s Hospital,Jiangxi province,Xinyu,Jiangxi,338004,China;2.Liver Department, Ninth Hospital of Nanchang,Jiangxi province,Nanchang,Jiangxi,330000,China)

Primary liver cancer;Afetoprotein(AFP);Carcinoembryonic antigen(CEA);Glutamate amino transpeptidase(GGT)

10.3969/j.issn.1009-4393.2017.23.024

Abstrac:Objective To study the clinical significances of the combined detection of the serum markers AFP(AFP),carcinoembryonic antigen (CEA)and glutamate amino transpeptidase(GGT)in the primary liver cancer diagnosis.Methods Randomly selected 200 cases of person as the research object,the first group is the pimary liver cancer,the second group is hepatitis B liver cirrhosis,the third group is chronic hepatitis B and the fourth guoup is health examination,50 cases in each group.The levels of AFP,CEA were measured by electricity chemiluminescence immunoassay. GGT were measurede by performance rate method,and calculated the positive rate,the sensitivity and the specificity.Results The levels of serum AFP CEA GGT in hepatitis B live cirrhosis,chronic hepatitis B were more positive in low concentration,which were not more than 200ng/mL,10ng/ mL,100U/L respectively,AFP CEA GGT of Hepatitis B cirrhosis group were(4.440±2.850)ng/mL,(3.761 60±2.142 95)ng/mL,(33.420±36.169)U/L respectively;The levels of AFP CEA GGT of chronic hepatitis B group were(15.010±30.346)ng/mL,(2.222 60±1.439 15)ng/mL,(55.880±37.365)U/ L respectively,and those in health examination group were more normal.The levels of AFP CEA GGT of primary liver cancer group were increased significantly,which were markedly higher than those of Hepatitis B cirrhosis group,chronic hepatitis B group,and health examination group.And significantly difference were found(P＜0.05).The positive rates of the three combined detection of the serum markers was significantly higher than those of single or any two combined serum marrkers,and significantly difference were found(P＜0.05),though there were differences between any two combined detection positive rates and the positive rate of the single,no significantly difference were found.Conclusion The combined detection of the serum markers AFP CEA GGT could improve the diagnostic rate of primary cancer in the diagnosis of primary liver cancer and has certain clinical application value.